克羅恩病合并低蛋白血癥患者對英夫利昔單抗失應答的用藥分析與監(jiān)護

藺婷婷，曾婷婷，田 涇 （. 海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院, 上海2004；2. 濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院, 山東 濱州25660；. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊天津康復療養(yǎng)中心, 天津 008）

克羅恩?。–rohn's disease, CD）是一種病因未明的炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD）。臨床以腹痛、腹瀉、腸梗阻等為特點，常伴有腸外表現(xiàn)，并發(fā)癥多，致殘率高，發(fā)作與緩解交替出現(xiàn)，治療難度較大。英夫利昔單抗（infliximab,IFX）是IBD治療中最早使用的生物制劑，但是隨著目前國內廣泛應用，有部分IBD患者對IFX表現(xiàn)為失應答。臨床藥師通過血藥濃度監(jiān)測對1例CD合并低蛋白血癥患者出現(xiàn)失應答的原因進行分析，考慮該患者血清白蛋白水平影響藥物藥動學過程，協(xié)助醫(yī)生共同解決用藥問題，以期提高IFX的應答，并對患者進行藥學監(jiān)護。

1 病例報告

患者，女，53歲，身高165 cm，體重48 kg，體重指數(shù)(BMI)為17.63，于2017年7月無明顯誘因出現(xiàn)黏液血便，每日4～5次，伴臍周痛，于當?shù)蒯t(yī)院對癥治療，癥狀好轉，之后癥狀間斷出現(xiàn)。曾就診于外院提示潰瘍性結腸炎，予口服美沙拉嗪1 g tid，聯(lián)合美沙拉嗪灌腸液4 g qn，灌腸治療，癥狀有所緩解，但無法達到完全緩解。2019-01-21就診于長海醫(yī)院，經(jīng)肛小腸鏡檢查：回腸多發(fā)潰瘍，病理：（回腸下段）見固有層較多淋巴結，漿、中性粒細胞浸潤，局灶見肉芽腫，符合克羅恩病改變。依據(jù)《世界衛(wèi)生組織克羅恩病診斷標準》，符合節(jié)段性病變及全壁性炎性反應，內鏡回腸至肛周多發(fā)節(jié)段性縱行潰瘍伴狹窄，確診克羅恩病，予IFX 300 mg靜脈滴注治療，出院后在進少渣軟食的同時口服腸內營養(yǎng)制劑增加營養(yǎng)素的攝入。至2020-03-26期間規(guī)律行IFX 300 mg維持治療，2020-04-23日因患者出現(xiàn)腹痛癥狀反復，故將IFX劑量調整至400 mg。

患者于2020-06-17再次就診我院，仍有腹痛腹脹癥狀，結腸鏡：克羅恩病，回腸末端病理示：固有層較多淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞浸潤，未見肉芽腫。查炎癥因子水平：（白介素）IL-6 23.9 pg/ml，TNFα 133 pg/ml，糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）＞1 800 μg/g，IFX血藥濃度＜0.4 μg/ml，抗體血清濃度＜4 ng/ml，由于IFX血藥濃度低于下限，臨床藥師與醫(yī)師分析后，考慮藥物劑量不足引起繼發(fā)性失應答，縮短注射間隔，本次輸注IFX后間隔4周返院行IFX治療?；颊甙椎鞍?5 g/L，住院期間輸注20%人血白蛋白50 ml，臨床藥師建議醫(yī)師對該患者進行全腸內營養(yǎng)支持，每日口服腸內營養(yǎng)粉劑（TP）（荷蘭Abbott.Lab.B.V.，批準文號：H20130320)1罐，短肽型腸內營養(yǎng)劑（德國MilupaGmbH，批準文號：H20170170）1盒?；颊叱鲈?周后（2020-07-18）返院行IFX 400 mg治療，查炎癥因子水平：IL-6 14.9 pg/ml，CRP 21.4 mg/L，紅細胞沉降率 41 mm/H，TNFα 56.3 pg/ml，查炎癥因子與炎癥指標較前下降，癥狀有所緩解，疾病活動度下降。

2 討論

2.1 治療藥物濃度以及抗體濃度結果解讀

患者為中年女性，IFX用藥期間臨床癥狀反復，處于疾病活動期，且IFX血清谷濃度＜0.4 μg/ml，低于有效的谷濃度范圍（3～7 μg/ml），抗體濃度測定＜4 ng/ml，未產生抗藥抗體。有研究表明，IFX谷濃度水平可預測其治療CD的療效[1]。Hibi等認為達到臨床反應的谷濃度閾值約1.0 μg/ml[2]，在韓國人群中的研究顯示基于疾病活動度的谷濃度截斷值為0.68 μg/ml[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在對IFX治療最初有應答的IBD患者中，最終也有高達40%的患者由于藥物暴露不佳、副作用或其他原因不明的機制而失去反應[4]。結合該患者臨床癥狀及實驗室指標，考慮該患者為IFX劑量不足從而引起繼發(fā)性失應答。

對繼發(fā)性失應答的患者進行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）可指導治療方案的調整[5]。針對TDM結果，臨床藥師利用藥動學、藥效學、臨床藥物治療學等知識，綜合分析產生該結果的原因，評估該結果對藥物治療效果、安全性及用藥依從性等方面的影響，為臨床醫(yī)師確定藥物治療方案、藥師實施藥物治療管理及患者自我管理提供參考[6]。針對該患者的TDM結果，臨床藥師提出以下建議：該患者谷濃度低，抗體陰性，現(xiàn)用劑量400 mg，患者體重48 kg，已經(jīng)達到8 mg/kg，IFX最高劑量為10 mg/kg，同時考慮免疫抑制劑如硫唑嘌呤可導致嚴重的骨髓抑制、肝功能異常等劑量依賴性不良反應，建議采取縮短注射間隔，由8周縮短為間隔4周，后期若患者應答情況差，加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療或更換同類別或跨類別轉換治療。醫(yī)師采納，囑患者出院后4周返院行IFX治療，后期隨訪炎癥因子與炎癥指標較前下降，活動度下降。

2.2 結合藥動學分析IFX失應答的可能機制

雖然關于失應答的確切原因還不明確，但是目前研究觀點認為導致IFX藥物失效可能是由于以下兩個關鍵機制：①藥物免疫原性。由于IFX是人鼠嵌合型抗體，存在鼠源成分，因此有可能引發(fā)人體免疫系統(tǒng)產生抗藥抗體，識別并中和體內藥物，增加藥物清除率，導致藥物濃度的降低。②藥動學變化。受疾病嚴重程度、血清蛋白水平和體重指數(shù)等多個因素的影響，體內藥物代謝和清除速率發(fā)生變化，導致藥物濃度偏低。

與傳統(tǒng)化學藥物不同，IFX是大分子藥物，由于其分子質量較大，使其呈現(xiàn)出不同于小分子藥物的獨特藥代特征，幾乎不存在經(jīng)腎清除，一般包括：①通過抗體與Fcγ受體結合，被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的吞噬細胞進行蛋白分解代謝，然后被細胞內的溶酶體降解成肽段和氨基酸；②通過FcRn介導的循環(huán)[7]。所以影響這些機制的參數(shù)就會導致更多的清除和較低的藥物濃度。

患者此次入院，血清白蛋白25 g/L，查既往病史資料，自2020-03-26起血清白蛋白水平一直＜30 g/L，處于低蛋白血癥的狀態(tài)，是否血清白蛋白水平影響藥物清除及應答？臨床藥師查閱文獻后認為，血清白蛋白水平低會導致外源的IgG即IFX分解代謝增加，清除率增加，從而降低了IFX藥物暴露，產生失應答。一項真實世界探索影響IBD患者IFX藥動學因素的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，高滴度ATIs、高體重和低血清白蛋白水平是影響IFX清除的獨立因素[8]。有研究利用ACCENT I和REACH試驗數(shù)據(jù)建立非線性混合效應模型，發(fā)現(xiàn)當CD患者白蛋白降低時清除率是增加的[9]。Dotan等也發(fā)現(xiàn)IFX清除率與白蛋白、體重和ATI等患者因素顯著相關，建議對低蛋白血癥者縮短給藥間隔，體重較低者應給予較高的初始劑量[10]。有研究提出FcRn共同挽救IgG和白蛋白的機制在解釋血清白蛋白水平與IFX藥動學之間的關系中起重要作用，雖然可能需要進一步的研究來闡明FcRn的作用[11]。該患者住院期間及時靜脈輸注人血白蛋白糾正低白蛋白水平是合理的。

2.3 該患者的營養(yǎng)支持方案分析

臨床藥師對該患者進行營養(yǎng)篩查，NRS2002總評分≥3分，同時對當前營養(yǎng)狀況進行評估：血生化評價營養(yǎng)指標血清白蛋白25 g/L，前白蛋白115 mg/L，明顯偏低，提示患者屬于營養(yǎng)狀況不良，需加強營養(yǎng)支持。有研究表明，腸內營養(yǎng)不僅可以改善營養(yǎng)狀態(tài)，還能誘導和維持CD緩解，可能機制主要是：下調促炎因子，發(fā)揮抗炎作用，促進腸道黏膜上皮愈合，降低腸道滲透性，且使機體脂肪和蛋白質等大分子致病抗原的含量大大降低, 進而起到減少腸道黏膜抗原暴露的目的，使腸道休息，還可調整腸道菌群[12]。并且不同的配方成分在誘導克羅恩病患者緩解時的療效無顯著差異，蛋白質類型均不影響腸內營養(yǎng)效果[13]。該患者前期一直服用整蛋白型腸內營養(yǎng)制劑，藥師認為營養(yǎng)成分完整、接近正常飲食組成、價廉、口感好的整蛋白型腸內營養(yǎng)制劑是適宜的。短肽腸內營養(yǎng)制劑可直接吸收，不依賴于消化酶可快速糾正低蛋白狀態(tài)，且低脂配方不增加腸道負擔。聯(lián)合使用可以及時補充患者蛋白質，有助于腸道黏膜對蛋白質的吸收，提高血漿前蛋白、白蛋白水平，臨床藥師建議患者聯(lián)合使用。2006年歐洲腸外腸內營養(yǎng)學會（ESPEN）推薦緩解期克羅恩病患者：25～30 kcal/(kg·d)，活動期CD患者：約高出緩解期8%～10%，該患者進行全腸內營養(yǎng)，聯(lián)合使用短肽型和整蛋白型制劑，腸內營養(yǎng)粉劑（TP）400 g(1 800 kcal)每日一罐，腸內營養(yǎng)粉劑（短肽型）125 g(500 kcal)每日一袋，一日總熱量為2 300 kcal，是合理的。

3 藥學監(jiān)護

該患者接受IFX治療過程中，容易誘發(fā)機會性感染，如真菌感染、病毒感染等，這些感染會導致各種感染性疾病，本次治療前檢查無機會感染發(fā)生，繼續(xù)加強監(jiān)護。針對該患者腸內營養(yǎng)支持的監(jiān)護，首先要加強營養(yǎng)狀況監(jiān)測，定期篩查營養(yǎng)風險，定期檢查微量營養(yǎng)素缺乏情況，如維生素D、B12、葉酸等；其次，進行用藥教育增加患者用藥依從性和意識，全腸內營養(yǎng)不僅是營養(yǎng)支持，更是一種治療，能夠誘導CD緩解，并可能有助于維持緩解，延緩復發(fā)，促進腸黏膜潰瘍愈合；最后，密切監(jiān)測相關并發(fā)癥，如腸道并發(fā)癥（腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐等）、代謝并發(fā)癥（水電解質平衡異常、血糖波動等）。

4 總結

克羅恩病是一種慢性炎癥性病變，屬于需要長期治療的疾病。臨床藥師對患者進行全程藥學監(jiān)護，特別是結合患者合并低蛋白血癥的病情，查閱相關文獻，分析IFX血藥濃度較低的原因，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案，較好地發(fā)揮了臨床藥師進行藥學服務實踐的作用。該病例提示我們，臨床患者使用IFX是具有個體差異的，特別是對于復雜病情的患者，我們應該提高警惕，尤其是要關注血清白蛋白水平對IFX消除以及療效的影響。