具核梭桿菌促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究進(jìn)展

羅婉逸 韓居熺 周學(xué)東,2 彭顯,2 鄭欣,2

1.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院 成都 610041；2.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科 成都 610041

具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn).nucleatum）是革蘭陰性厭氧菌，廣泛定植于人體口腔和腸道等器官，與牙周病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系[1-2]。作為一種機(jī)會致病菌，F(xiàn).nucleatum還被發(fā)現(xiàn)與全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)，如心血管疾病[3]、骨關(guān)節(jié)炎[4]、妊娠不良事件[5]及各系統(tǒng)腫瘤[6-9]等。近年來，F(xiàn).nucleatum被發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌（colorectal cancer）的生物學(xué)行為改變有直接的密切關(guān)系，二者的關(guān)系得到了廣泛的研究。本文就F.nucleatum黏附、定植、遷移以及對結(jié)直腸癌的影響與作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究F. nucleatum與結(jié)直腸癌之間的相互作用提供依據(jù)。

1 牙周炎與結(jié)直腸癌相關(guān)性的研究

目前流行病學(xué)的研究結(jié)果并不支持牙周炎與結(jié)直腸癌之間有明確的關(guān)聯(lián)性[10]。Michaud等[11]通過隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)：在排除已知風(fēng)險因素（包括吸煙史和飲食因素）的影響后，患結(jié)直腸癌風(fēng)險與自我報(bào)告的牙周炎（風(fēng)險比為1.05，95%置信區(qū)間為0.90~1.23）或牙齒缺失（風(fēng)險比為1.10，95%置信區(qū)間為0.87~1.37）并沒有顯著聯(lián)系。在一項(xiàng)針對日本成年人的病例對照研究[12]中，研究者采用牙齒脫落數(shù)量作為牙周炎的代替指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與余留牙齒在21顆以上的群體相比，不同程度的牙齒缺失（剩余0、1~8和9~20 顆牙齒）和患結(jié)直腸癌風(fēng)險之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。Ren等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)嵌套病例對照研究，該研究基于3個隊(duì)列，在分析結(jié)果時將其中2個中國隊(duì)列合并，為上海男性和上海女性（病例組n=825，對照組n=3 298），第3個是美國南方社區(qū)隊(duì)列（病例組n=238，對照組n=2 258）。在上海男性/上海女性或美國南方社區(qū)隊(duì)列研究中，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)不同的牙齒脫落數(shù)量與結(jié)直腸癌風(fēng)險之間沒有關(guān)聯(lián)。還有研究[14-15]將患者自我報(bào)告作為牙周炎的代替指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)期婦女[14]和從不吸煙[15]的婦女中，牙周炎和患結(jié)直腸癌的風(fēng)險沒有相關(guān)性。

結(jié)直腸癌患者病灶處的F.nucleatum與口腔中的具有同源性。Komiya等[16]通過隨機(jī)引物聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（arbitrarily primed-polymerase chain reaction，AP-PCR）技術(shù)比對了結(jié)直腸癌患者腫瘤病灶處與唾液中的F. nucleatum，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：超過40%的患者結(jié)直腸癌腫瘤處與口腔中具有相同的F.nucleatum菌株，提示腸道F.nucleatum主要起源于口腔。F.nucleatum在何種情況下可以從口腔位移到結(jié)直腸并對結(jié)直腸癌的進(jìn)展產(chǎn)生影響？Kitamoto等[17]的研究發(fā)現(xiàn)：口腔病原菌只有在同時滿足腸道炎癥及牙周炎癥兩個狀態(tài)時，才能在腸道異位定植，并進(jìn)一步通過炎癥因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β及致病性T細(xì)胞加劇腸道炎癥，腸道炎癥的加劇會導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險的增加，促進(jìn)炎癥向結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)變[18-20]。腸道炎癥狀態(tài)下的腸道菌群缺乏定植抗性，同時牙周炎增加了口腔病原體的豐度并增加了口腔病原體成功通過胃中酸性環(huán)境的可能性，使得攝入的病原體達(dá)到一定的閾值，得以在腸道成功定植。由此可見，單純患有牙周炎的患者，腸道菌群存在定植抗性，口腔來源的病原菌難以異位定植；而對于本身存在腸道炎癥這一狀態(tài)的患者而言，牙周炎或許會成為一個促進(jìn)炎癥向癌癥轉(zhuǎn)變的風(fēng)險因素。

2 具核梭桿菌的遷移機(jī)制

基于以上研究結(jié)果，F(xiàn).nucleatum需要從口腔遷移到腸道才能進(jìn)一步發(fā)揮作用，而F.nucleatum的遷移機(jī)制尚未完全明晰。目前學(xué)者們[21-23]提出了具有較高可能性的兩條途徑：一是自口腔通過消化道到達(dá)腸道[22]；二是從口腔進(jìn)入血液，通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)腸道[23]。目前已有大量相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究用于佐證以上兩個觀點(diǎn)。

2.1 通過消化道遷移

臨床研究[24-26]發(fā)現(xiàn)：在結(jié)直腸癌患者中，F(xiàn).nucleatum在腫瘤病灶中的檢出率從直腸（2%）向盲腸（11%）逐漸富集，所有子位點(diǎn)之間呈線性上升（P<0.000 1），腫瘤位置靠近上端的結(jié)直腸癌患者中F. nucleatum豐度較高，盲腸癌的F. nucleatum檢出率最高?；谶@些研究結(jié)果，Nakajima等[22]提出了F.nucleatum可自口腔吞入，經(jīng)過消化道（食管、胃、小腸）到達(dá)結(jié)直腸，并通過特定的黏附機(jī)制定植于腫瘤病灶處的觀點(diǎn)。在Apc-Min/+小鼠模型中，經(jīng)口飼喂F.nucleatum可以促進(jìn)小鼠結(jié)直腸腫瘤的發(fā)展，提示F.nucleatum是從口腔進(jìn)入胃腸道[27]。

F.nucleatum作為口腔常見的條件致病菌，是長期存在于正常人體的革蘭陰性桿菌，可伴隨攝食飲水等日常活動進(jìn)入胃腸道。除此以外，F(xiàn).nucleatum還可隨分泌的唾液進(jìn)入消化道下段。健康成人1 d分泌的唾液量為0.5~1.5 L[28]，通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）對健康成人唾液中的F.nucleatum進(jìn)行定量，數(shù)量可達(dá)（6.35±0.78） log10copies·mL-1，在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)更是高達(dá) （6.89±1.07） log10copies·mL-1[29]，每天均有大量的F. nucleatum持續(xù)地被吞入胃中。F.nucleatum進(jìn)入胃內(nèi)后，胃酸會對不能抵抗酸性環(huán)境的細(xì)菌起到殺滅作用[30]。雖然F. nucleatum的抗酸機(jī)制還未得到具體闡明，但在動物實(shí)驗(yàn)[31-32]中，無菌小鼠體內(nèi)F.nucleatum具有克服小鼠胃內(nèi)物理屏障，定植到腸道內(nèi)的能力。研究[32]表明：F.nucleatum可在無菌小鼠的腸道內(nèi)定植并占據(jù)優(yōu)勢，但在接種腸道菌群后，F(xiàn).nucleatum豐度顯著下降；健康個體的腸道菌群對F.nucleatum有顯著的抵抗作用，F(xiàn).nucleatum難以突破微生物屏障。但在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)，腸道菌群發(fā)生改變[33]，有助于維持腸道生態(tài)穩(wěn)定的有益菌數(shù)量減少[34]，可引起炎癥或代謝性疾病的條件致病菌增多，微生物屏障的抵抗作用減弱，F(xiàn).nucleatum得以成功定植。

2.2 通過血液循環(huán)系統(tǒng)遷移

除了消化道遷移外，血液循環(huán)是另一種口腔細(xì)菌定植腸道的途徑[35]。研究[35]發(fā)現(xiàn)，采取尾靜脈注射的方式向小鼠給予F. nucleatum，發(fā)現(xiàn)F. nucleatum大量定植于小鼠結(jié)直腸腫瘤組織處，且腫瘤組織中F. nucleatum的豐度明顯高于鄰近正常組織。

所有的日?；顒樱ㄋ⒀?、咀嚼、吞咽等都有可能導(dǎo)致F.nucleatum從齦溝或口腔內(nèi)的細(xì)小傷口進(jìn)入血液[36-37]。牙周炎發(fā)生時，F(xiàn).nucleatum數(shù)量顯著增加，牙周炎患者刷牙后15 min，血液中的細(xì)菌密度可達(dá)每毫升104個，同時牙齦內(nèi)血管因炎癥擴(kuò)張，大量F.nucleatum得以進(jìn)入人體血液循環(huán)[35,38]。除此之外，F(xiàn). nucleatum可通過黏附素FadA與血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏連蛋白（VE-cadherin）結(jié)合，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的細(xì)胞結(jié)合，使得血管通透性增加，F(xiàn).nucleatum得以通過疏松的細(xì)胞間連接進(jìn)入血管內(nèi)，進(jìn)而通過血液循環(huán)到達(dá)全身各處組織中[39]。

進(jìn)入血液循環(huán)后，F(xiàn).nucleatum面臨著宿主免疫系統(tǒng)的威脅，為逃避宿主體內(nèi)免疫系統(tǒng)的吞噬作用，細(xì)菌會入侵并寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)[40]。F.nucleatum是一種兼性胞內(nèi)寄生菌，可入侵宿主的巨噬細(xì)胞，并通過表達(dá)吲哚胺2,3-二氧化酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）抑制外周淋巴細(xì)胞活性，使得被感染的巨噬細(xì)胞免于被清除[41]。

3 F. nucleatum 在結(jié)直腸癌組織中黏附定植的機(jī)制

F.nucleatum到達(dá)腸道后，在腫瘤病灶處富集，正常腸黏膜處F. nucleatum的豐度明顯低于病灶處[42]。F. nucleatum在腫瘤病灶處高度聚集的可能原因有兩個：一是F.nucleatum與結(jié)直腸癌細(xì)胞之間存在特異性結(jié)合，二是F.nucleatum對腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境有較強(qiáng)的適應(yīng)能力。

3.1 F.nucleatum與結(jié)直腸癌細(xì)胞的特異性結(jié)合

Rubinstein等[43]通過共免疫沉淀檢測方法檢測到，結(jié)直腸癌病灶處，F(xiàn).nucleatum表面的黏附素FadA可以與結(jié)直腸癌表面的上皮細(xì)胞鈣黏蛋白E-cadherin特異性結(jié)合，介導(dǎo)F. nucleatum黏附侵襲。黏附素FadA是F.nucleatum的一種毒力因子，起到黏附侵襲上皮細(xì)胞的作用。E-cadherin是一類鈣依賴的細(xì)胞黏附糖蛋白，每個蛋白由5個胞外重復(fù)結(jié)構(gòu)域（EC1—EC5）、一個跨膜結(jié)構(gòu)域及一個結(jié)合p120連環(huán)素和β-連環(huán)素的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。FadA與E-cadherin的結(jié)構(gòu)域EC3結(jié)合，進(jìn)一步通過激活E-cadherin介導(dǎo)的信號通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。糖類腫瘤標(biāo)記物gal-GalNac作為結(jié)直腸癌的生物標(biāo)記物，在結(jié)直腸癌細(xì)胞表面大量表達(dá)，可被F.nucleatum表面的黏附素Fap2識別，并在特異性結(jié)合后完成定植。在小鼠結(jié)直腸癌模型中，相比于野生型的F.nucleatum，天然缺乏Fap2的菌株或滅活Fap2的突變株與表達(dá)gal-GalNAc的結(jié)直腸癌細(xì)胞結(jié)合率明顯下降，再次證明Fap2可介導(dǎo)F. nucleatum與 gal-GalNAc結(jié)合[23]。

3.2 F.nucleatum對腫瘤內(nèi)部微環(huán)境的適應(yīng)能力

為了滿足腫瘤快速發(fā)展的需求，腫瘤采用了與人體普通細(xì)胞不同的代謝機(jī)制。這種特殊的代謝方式導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部微環(huán)境呈酸性，乏氧，和/或缺乏免疫細(xì)胞所需關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)的狀態(tài)[32]。無氧環(huán)境中，F(xiàn).nucleatum具有相對較高的活性與繁殖力，同時缺乏免疫細(xì)胞的環(huán)境使得F.nucleatum的數(shù)量得以迅速增加，使F.nucleatum定植并快速繁殖[44-45]。結(jié)直腸癌細(xì)胞攝入葡萄糖能力較強(qiáng)，腫瘤微環(huán)境中乏糖，F(xiàn).nucleatum可利用葡萄糖以外的碳源作為營養(yǎng)來源，F(xiàn).nucleatum可以通過氨基酸的發(fā)酵獲得能量，對腫瘤微環(huán)境有較強(qiáng)的適應(yīng)能力[46-47]。F.nucleatum通過作用于調(diào)控糖酵解的關(guān)鍵酶alpha-Enolase的長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA enolase1-intronic transcript 1， lncRNA ENO1-IT1）促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)行糖酵解，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生長[48]。F.nucleatum通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SP1（specific protein 1）與lncRNA ENO1-IT1啟動子區(qū)域的結(jié)合率來激活lncRNA ENO1-IT1的轉(zhuǎn)錄。升高的ENO1-IT1作為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的編碼基因 （lysine acetyltransferase 7，KAT7） 的導(dǎo)向模塊，指定其靶基因（包括ENO1）上的組蛋白修飾模式，改變結(jié)直腸癌的生物學(xué)功能。本課題組[49]研究發(fā)現(xiàn)：F.nucleatum通過促進(jìn)組蛋白乙?；揎梺砩险{(diào)人血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like 4，ANGPTL4）表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞攝入葡萄糖及增強(qiáng)糖酵解水平。F.nucleatum在腫瘤組織內(nèi)的定植與生存依賴于腫瘤細(xì)胞高水平的糖酵解活性，提示兩者可在腫瘤微環(huán)境中形成互利共生關(guān)系。

4 F.nucleatum影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

4.1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長

研究[40,43,50]表明：F. nucleatum表達(dá)的黏附素FadA與結(jié)直腸癌細(xì)胞的E-cadherin特異性結(jié)合后可通過多種機(jī)制激活并上調(diào)Wnt/β-catenin信號調(diào)節(jié)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。Rubinstein等[50]發(fā)現(xiàn)：通過FadA與結(jié)直腸癌細(xì)胞的E-cadherin特異性結(jié)合，F(xiàn).nucleatum能促進(jìn)表達(dá)E-cadherin的結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，但對不表達(dá)E-cadherin的結(jié)直腸癌細(xì)胞無明顯促進(jìn)作用。E-cadherin是一種通過β-鏈蛋白（β-catenin）發(fā)揮作用的腫瘤抑制因子[51-52]，正常情況下可抑制F.nucleatum導(dǎo)致的腫瘤生長與炎癥反應(yīng)，但FadA與E-cadherin結(jié)合后，激活了Wnt/β-catenin信號通路，導(dǎo)致原癌基因過表達(dá)，上調(diào)相應(yīng)蛋白G1/S-特異性周期蛋白-D1的編碼Cyclin D1的過表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長。除此之外，F(xiàn)adA與E-cadherin結(jié)合后，還可以上調(diào)信號蛋白ANXA1（Annexin A1） 的表達(dá)。在Rubinstein等[50]的研究中發(fā)現(xiàn)：Annexin A1 是一種Wnt/βcatenin信號調(diào)節(jié)器，在腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)，是Wnt/β-catenin信號通路激活所必需的。同時，F(xiàn)adA與Annexin A1陽性的癌細(xì)胞之間存在正反饋循環(huán)，可以促進(jìn)癌細(xì)胞迅速增殖。

F.nucleatum可通過RAS蛋白/絲裂原活化蛋白激酶通路（Ras-Raf-MEK-ERK mitogen activated protein kinase，RAS/MAPK）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。F.nucleatum表 面 的 脂 多 糖 （lipopolysaccharide，LPS）與結(jié)直腸癌細(xì)胞表面的Toll樣受體4（Tolllike receptor 4，TLR4）受體結(jié)合，激活TLR4與髓樣分化因子 （myeloid differentiation factor 88，MyD88）結(jié)合，使信號向下游轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而激活核因子-κB （nuclear factor kappa B，NF-κB），上調(diào)非編碼單鏈RNA的表達(dá)。非編碼單鏈RNA可以通過影響腫瘤組織中T細(xì)胞與髓樣細(xì)胞的浸潤，上調(diào)腫 瘤 壞 死 因 子 -α （tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、IL-6、IL-17A、IL-21等因子在組織中的表達(dá)，影響上皮細(xì)胞增殖[53]。同時在過度表達(dá)miR21的細(xì)胞中，RASA1持續(xù)下調(diào)。RASA1作為RAS功能的抑制因子，增強(qiáng)RAS蛋白內(nèi)在微弱的G蛋白活性，使得RAS 進(jìn)入失活的二磷酸鳥苷（guanosine diphosphate，GDP）結(jié)合態(tài)，從而抑制細(xì)胞增殖和分化。隨著RASA1表達(dá)的下調(diào)，結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖逐漸失去控制[54]。

4.2 抗化學(xué)治療作用

臨床研究[55]發(fā)現(xiàn)：病灶處F.nucleatum豐度高的結(jié)直腸癌患者往往預(yù)后不佳，且化學(xué)治療（簡稱化療）后腫瘤復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者腫瘤樣本中豐度明顯高于未復(fù)發(fā)者，由此可見F.nucleatum可增強(qiáng)結(jié)直腸癌的化療耐藥性。Yu等[56]發(fā)現(xiàn)：F.nucleatum通過表面LPS與TLR4結(jié)合，激活TLR4，使之與髓樣分化因子MyD88結(jié)合并激活信號通路NF-κB，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)miRNA-18a*（*示表達(dá)水平較低）和miRNA-4802的表達(dá)，使得自噬相關(guān)元件ULK1 蛋白 （unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1） 和ATG7蛋白 （autophagy related 7，ATG7）的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而啟動自噬，而自噬作為一種保護(hù)機(jī)制可以起到對化療藥物（5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑）的抵抗作用。此外，通過信號通路NF-κB，還可以通過上調(diào)自噬相關(guān)基因BIRC3（baculoviral IAP repeat containing 3）的表達(dá)來降低結(jié)直腸癌細(xì)胞對5-氟尿嘧啶的敏感性[57-59]。

4.3 促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

據(jù)統(tǒng)計(jì)，伴有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者5年生存率不足10%[60]，但結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未完全明晰。Li等[61]通過對101個結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織與癌旁正常組織進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的患者F.nucleatum豐度明顯高于未轉(zhuǎn)移組，提示F.nucleatum的感染與腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

F.nucleatum感染結(jié)直腸癌細(xì)胞通過激活NF-κB通路上調(diào)蛋白KRT7-as （keratin7-antisense）/角蛋白KRT7（keratin7）的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞體外轉(zhuǎn)移和體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移。在清除KRT7-as后，F(xiàn).nucleatum導(dǎo)致的結(jié)直腸癌體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移受到抑制[62]。KRT7-as上調(diào)KRT7的表達(dá)，KRT7屬于Ⅱ型細(xì)胞角蛋白，是細(xì)胞骨架和上皮中間絲的組成部分，還可以促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動[63-65]。臨床研究發(fā)現(xiàn)：KRT7在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者體內(nèi)表達(dá)更活躍，且高豐度的F.nucleatum與更高的腫瘤出芽分級程度明顯相關(guān)[66-67]。通過NF-κB通路，F(xiàn).nucleatum還可以上調(diào)CARD3（caspase activation and recruitment domain 3）蛋白的表達(dá)，促進(jìn)自噬，增加體內(nèi)外的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，促進(jìn)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移[68]。

F.nucleatum通過影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的外泌體來促進(jìn)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。腫瘤細(xì)胞釋放的外泌體由特定的RNA和蛋白質(zhì)載體組成，在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用[69]。被F.nucleatum感染后的結(jié)直腸癌細(xì)胞會釋放富含miR-1246/92b-3p/27a-3p和CXCL16/RhoA/IL-8的外泌體，外泌體miR-1246/92b-3p/27a-3p通過與糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）β靶向結(jié)合和激活Wnt/β-catenin通路促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移[70]。

F.nucleatum在腫瘤細(xì)胞中的定植，在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移處依舊維持，即在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了F.nucleatum的感染，證明了原發(fā)性腫瘤和與之配對的轉(zhuǎn)移灶的微生物組具有穩(wěn)定性。隨結(jié)直腸癌到達(dá)轉(zhuǎn)移灶的F.nucleatum還可以進(jìn)一步促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的增殖與分化[62,68,71]。

4.4 調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境

Kostic等[27]發(fā)現(xiàn)：F.nucleatum感染在ApcMin/+小鼠模型（一種小鼠自發(fā)性結(jié)直腸癌癌前病變模型）中，通過選擇性地招募浸潤腫瘤的髓系細(xì)胞，產(chǎn)生了有利于結(jié)直腸癌進(jìn)展的促炎微環(huán)境。骨髓來源抑制性細(xì)胞是一類免疫抑制細(xì)胞，已被證實(shí)能抑制T細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤的生長[72-73]。Gur等[74]發(fā)現(xiàn)：在F.nucleatum存在的條件下，自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）對各種腫瘤的殺傷作用可以被抑制。免疫抑制性受體TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain） 是一種存在于所有人類NK細(xì)胞和各種T細(xì)胞上的抑制受體，F(xiàn).nucleatum表面的Fap2蛋白可直接與TIGIT相互作用，從而抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞殺傷能力。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞同樣表達(dá)TIGIT，同樣F.nucleatum可通過Fap2抑制T細(xì)胞活性。F.nucleatum通過TLR4依賴性機(jī)制促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的M2極化[75]。癌癥微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞可分化為M1 表型（阻礙腫瘤進(jìn)展）或M2 表型，M2極化的巨噬細(xì)胞可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、血管生成和轉(zhuǎn)移的能力[76-77]。F.nucleatum感染可能以TLR4依賴性方式激活巨噬細(xì)胞中的IL-6/p-STAT3/c-MYC 信號通路，從而控制巨噬細(xì)胞向M2型分化[78]。

5 展望

結(jié)直腸癌作為全球發(fā)病率第二的消化道腫瘤，F(xiàn).nucleatum在其中起到的作用一直受到廣泛的關(guān)注。隨著人們對F.nucleatum在結(jié)直腸癌中可能機(jī)制的研究，F(xiàn).nucleatum逐漸成為診治結(jié)直腸癌及預(yù)后評估的研究重點(diǎn)。F.nucleatum可激活多個信號通路來調(diào)節(jié)機(jī)體腫瘤基因表達(dá)、蛋白分泌水平、免疫功能，在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的各個階段起到促進(jìn)作用。高豐度的F.nucleatum不僅可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長分裂，還可以降低腫瘤細(xì)胞的敏感性，促進(jìn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移以及調(diào)控免疫環(huán)境，因此F.nucleatum不僅可以作為靶點(diǎn)治療結(jié)直腸癌，還可以用于腫瘤的預(yù)后評估。F.nucleatum與結(jié)直腸癌之間的相互作用有深入研究的價值，值得更進(jìn)一步的探索。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。