兒童口腔顱頜面罕見畸形Williams-Beuren綜合征的研究進展

李婷 楊學財 王俊偉

青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院口腔頜面外科唇腭裂中心 青島 266000

WBS常見的臨床表現(xiàn)有：典型的顱頜面部異常（100%）、心血管疾病（80%）、智力障礙（75%）、認知受限（90%）、嬰兒期特發(fā)性高鈣血癥（15%~45%），而心血管疾病是WBS的主要致死性并發(fā)癥[3-5]。由于該綜合征臨床少見、易于漏診和誤診且國內(nèi)文獻報道較少。因此，本文就兒童WBS的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療等進行綜述，以期提高對該綜合征的認識水平。

1 病因

WBS 是 由 Williams 等[3]（1961 年） 和 Beuren等[4]（1962年）報道，因此該綜合征命名為WBS。該病是由7q11.23區(qū)域包括彈性蛋白基因（elastin gene，ELN；OMIM 130160）在內(nèi)的相鄰基因雜合性缺失所致。典型的WBS 缺失片段長度約為1.55~1.84 Mb，包含26~28個基因，其中90%的患者有1.55 Mb的微缺失，8%的患者為1.84 Mb的缺失[2,5]。5%的患者中會出現(xiàn)非典型WBS，其缺失片段長度小于1.55 Mb和大于1.84 Mb，常表現(xiàn)為嚴重的認知智力減退和抽搐，其復雜表型與WBS關鍵區(qū)的基因雜合性缺失有關[2,6]。

彈性蛋白是ELN的表達產(chǎn)物，它是細胞外基質(zhì)的重要成分，其一旦缺失可引起彈力蛋白質(zhì)或量的缺陷，進而引發(fā)人體結締組織異常表現(xiàn)（如聲音嘶啞、皮膚柔軟、韌帶松弛等）和彈性蛋白動脈?。ㄈ缰鲃用}瓣上狹窄、腸道或膀胱憩室、關 節(jié) 畸 形 等）[6-7]。 其 他 基 因 如 RFC2、 GTF2I、BAZ1B、MAGI2等的功能仍在研究中，目前尚無一致性結論[2,6,8]。

2 臨床表現(xiàn)

由于WBS的臨床表現(xiàn)涉及多個系統(tǒng)，因此僅依據(jù)臨床表現(xiàn)不能最終確診。WBS的常見臨床表現(xiàn)有口腔顱頜面部異常如“小精靈樣”面容、過小牙畸形等，心血管系統(tǒng)異常如主動脈和肺動脈狹窄，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙如身材矮小、認知和智力發(fā)育遲緩等，內(nèi)分泌紊亂如特發(fā)性高鈣血癥和甲狀腺功能異常等[1,5,7,9]。

2.1 典型的口腔顱頜面部異常

幾乎所有的患兒均有不同程度的口腔顱頜面畸形，但是其表現(xiàn)不一。兒童顱頜面部常表現(xiàn)為“精靈樣”面容，即前額寬大，雙顳扁平但臉頰豐滿，眼眶寬、雙眼皮、虹膜呈星形或花邊形，鼻梁扁平、鼻尖肥大呈球形，嘴巴寬大、下唇大而松弛，耳垂肥大，上頜前突和下頜后縮（輕微小下頜）[1-2,7]。約30%的患兒表現(xiàn)為小頭畸形[5]。兒童

口腔方面的表現(xiàn)為牙齒出現(xiàn)前后徑側或左右徑側的過小恒牙畸形（95%），上下頜切牙呈錐形或螺絲刀狀，先天性缺牙，牙釉質(zhì)缺損或發(fā)育不全，牙間隙較寬，牙冠偏小且形態(tài)異常，牙齒咬合不良（85%）如Ⅱ類和Ⅲ類咬合、開和深覆以及前牙區(qū)反[7,10-14]。此外，腭裂不是WBS的一個重要表現(xiàn)，但目前已有相關文獻[15-16]報道腭裂的發(fā)生，且腭裂手術時間與非WBS患兒手術時間基本一致[17]。

2.2 心血管系統(tǒng)異常

約80%的WBS患兒會出現(xiàn)不同程度的心血管畸形，且心血管異常是引起WBS患兒死亡的主要原因[5]。動脈狹窄畸形是WBS的特征性表現(xiàn)，其中最常見的是主動脈上狹窄（supravalvar aortic stenosis，SVAS）和外周肺動脈狹窄（peripheral pulmonic stenosis，PPS）。1歲以內(nèi)SVAS約占55%，PPS約占60%[18]。

SVAS常表現(xiàn)為升主動脈發(fā)育不良（廣泛管樣狹窄），約30%的患兒需要手術治療，手術死亡風險約為6%[7,19]。PPS常見于嬰兒期，偶發(fā)時病情隨時間逐漸加重。其他結構性心臟異常有室間隔缺損（8%~21%），二尖瓣脫垂（15%） 和主動脈瓣關閉不全（10%）[18]；非結構性心血管問題常見于高血壓（40%~50%） 和腎動脈狹窄（7%~58%）[18]。除動脈畸形外，靜脈血管擴張也有文獻報道[20]。

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2.3 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常

神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常包括神經(jīng)系統(tǒng)問題、生長發(fā)育不足、智力問題、認知行為問題。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，常表現(xiàn)為深度肌腱反射亢進（75%）、Chiari Ⅰ型畸形（10%） 和肌張力減退（80%）等[7]。WBS幼兒期表現(xiàn)為肌張力降低和關節(jié)松弛，兒童期則表現(xiàn)為肌張力增高和深肌腱反射過度亢進[1,5]。此外，約有65%的兒童有睡眠問題，如入睡時間延長和睡眠效率降低[7]。在體格生長發(fā)育方面，約有70%的WBS兒童生長發(fā)育不足，具體為嬰兒期及幼兒期生長遲緩、體重不增、特殊生長曲線、青春期極短的增長期、肥胖（30%）和中樞性早熟（50%）等[1,5,7,9,21]。

WBS兒童的智力問題輕重不等，大約90%有智力缺陷問題，但最終75%診斷為智力障礙[7]。在認知行為表現(xiàn)方面，約95%的WBS兒童存在認知缺陷，表現(xiàn)在視覺立體空間認知極弱（如拼圖）[22-23]。在行為表現(xiàn)上，WBS兒童表現(xiàn)出過度友好、廣泛性焦慮癥（80%）、特定恐懼癥（50%~90%）、注意缺陷多動障礙（70%）等[7,22,24]。幾乎所有WBS都有明顯的預期焦慮（如對即將到來的事件感到焦慮），但沒有社交焦慮（如遇見陌生人）[7]。

2.4 其他系統(tǒng)問題

常見的有內(nèi)分泌功能紊亂，表現(xiàn)為特發(fā)性高鈣血癥（15%~45%）、高鈣尿（30%）、血糖異常（60%~70%）、甲狀腺功能減退（5%~10%）和亞臨床甲狀腺功能減退（30%）等[5,7,25-28]；結締組織異常表現(xiàn)為聲音嘶啞、腹股溝疝（40%）、臍疝（50%）、膀胱和腸憩室病（30%）、關節(jié)受限或松弛、皮膚松弛（90%）等[7,28-29]；胃腸道表現(xiàn)為嬰兒期喂養(yǎng)困難（70%）、便秘（40%）、直腸脫垂（15%）等[7,19]。

3 診斷

3.1 臨床診斷

目前，WBS的臨床診斷有2個評分系統(tǒng)，分別為Lowery等[30]提出的評分法和美國兒科學會[31]制定的評分法，二者評分內(nèi)容大體一致，主要包含5個方面，分別是口腔顱頜面、心血管問題、神經(jīng)生長發(fā)育和認知行為、結締組織異常、是否存在高鈣血和（或）高鈣尿。Lowery評分法由于沒有親自檢查患者，量表采用加權法，因此相對簡單，總分為10分；0~3分為“不確定類”，4~10分為“典型類”。美國兒科學會評分法較Lowery評分法更為詳細，每個方面又細化為2~17條，總分為15分；＜3分，排除WBS的臨床診斷；≥3分，應考慮基因檢查。此外，如果患兒存在SVAS情況，則建議轉診遺傳科考慮基因檢查[30-31]。

3.2 基因診斷

由于臨床診斷標準對WBS確診僅中度適用，因此WBS確診需要通過臨床診斷結合基因診斷共同完成[7,32]?；蛟\斷主要檢測WBS患者常染色體的微缺失區(qū)域（Williams-Beuren syndrome chromosome region，WBSCR），最常用的是熒光原位雜交技術 （fluorescentin situhybridization，F(xiàn)ISH），使用ELN特異性探針可以通過顯示1個ELN等位基因而不是2個等位基因的存在來確定WBS的診斷[1,5]。其他的基因檢測手段有多重連接探針擴增技術（multiplex ligation dependent probe amplification，MLDPA）、微衛(wèi)星標記分析（microsatellite marker analysis）、聚合酶鏈反應（quantitative polymerase-chain-reaction assay，qPCR）、微陣列比較基因組雜交技術（array comparative genomic hybridization）等[1,5]。如果發(fā)現(xiàn)WBS的臨床表現(xiàn)不典型或者患兒存在“不典型性”缺失，則需要微陣列比較基因組雜交技術來進行更加精確地描述缺失基因[7]。目前，沒有任何一項基因檢測可以預測WBS的嚴重程度。

4 預防和治療

WBS是一種多系統(tǒng)綜合性障礙疾病，因此需要多學科協(xié)作治療?，F(xiàn)有的預防和治療方法主要是醫(yī)學監(jiān)測、藥物、外科手術、語音語言和行為干預的綜合性治療。

4.1 產(chǎn)前檢查與遺傳咨詢

由于WBS是以常染色體顯性遺傳方式進行傳播且大多數(shù)病例是新發(fā)的，偶有父母向子女傳播，因此可在正常人群的產(chǎn)前檢查中進行，但由于發(fā)病率極低目前很少使用[5]。

由于WBS患者存在心律失常、心力衰竭和高血壓的風險，因此所有確診WBS患者的妊娠都被認為是高風險的[33]。此外，除了常規(guī)胎兒超聲檢查外，因尿路感染風險的存在，尿液分析檢查也是必要的[33]。所有確診WBS患者在懷孕期間可以進行遺傳咨詢，也可以進行產(chǎn)前檢測[33]。

4.2 口腔顱頜面部疾病的預防和治療

由于顱頜面畸形是WBS臨床診斷標準的一個主要方面，因此目前已有學者采用電子面部識別技術幫助臨床醫(yī)生進行精確診斷[34]。WBS患兒進行口腔早期評估和檢查可預防齲齒的發(fā)生和牙髓的感染[7]。口腔內(nèi)牙齦結締纖維彈性蛋白成分的嚴重改變增加了牙周組織的易感性，患兒精細動作能力的下降，使其不能保持較好的口腔衛(wèi)生，這些均可致使牙齦炎和齲齒發(fā)生概率增加，因此專家建議青少年進行每4個月1次的牙齒潔治[1,14]。此外，對牙釉質(zhì)發(fā)育不全的患兒應進行早期干預，否則會導致牙冠損壞，甚至牙齒脫落缺失[14]。由于85%的WBS患者存在牙齒咬合問題，因此正畸醫(yī)生的評估和治療也是必不可少的。針對WBS患者存在的顱頜面畸形和口腔問題，可以進行單獨的正畸治療，也可正畸-正頜聯(lián)合治療，最終目的是改善患者的外形和功能[16,35]。如需進行口腔相關麻醉，則需遵循WBS 具體的鎮(zhèn)靜和麻醉指南[18,36]。

4.3 心血管疾病的預防和治療

WBS患兒出生后存在心臟問題，需與心臟科專家討論患兒的病情。如果存在SVAS、PPS、二尖瓣缺失、腎動脈狹窄，則需要考慮是否進行外科手術治療[37-38]。出生后的5年內(nèi)，至少每年進行1次彈性蛋白病的心臟病學評估，此后每2~3年進行1次評估[5,7]。

高血壓通常選用藥物治療，鈣通道阻滯劑有較好的治療效果；但是抗高血壓治療也會促進血管硬化增加，因此，建議由熟悉的心臟方面的專家對WBS患者進行終身的心血管系統(tǒng)方面的監(jiān)管[39-40]。

4.4 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的預防和治療

神經(jīng)發(fā)育異常需要進行早期干預、特殊教育干預以及職業(yè)訓練，包括語言治療、物理治療、職業(yè)治療以及感統(tǒng)訓練治療，尤其推薦使用海馬療法[5,41]。

WBS患者的語言優(yōu)勢有利于空間任務的學習；發(fā)音方法可以幫助更好的閱讀；應用行為分析的行為干預可幫助大齡兒童接受社會技能訓練，進而掌握日常的生活技能；心理行為咨詢和精神藥物治療通常用于行為問題的管理；約50%的注意缺陷/多動障礙（attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD）和/或焦慮需要藥物治療；自我安靜療法可以幫助緩解焦慮[5,7,21]。WBS患者可以進行半獨立到獨立生活，且一般可以進行工作。雖然每個患兒的治療需求不同，但建議在13~14歲前完成個人的生活轉變以適應社會[5,7]。

4.5 其他系統(tǒng)疾病的預防和治療

高鈣血癥的治療包括飲食結構的調(diào)整、口服皮質(zhì)類固醇和靜脈注射帕米膦酸鈉[5,42]。每年監(jiān)測尿鈣/肌酐比值和進行尿液分析。2歲前兒童應每4~6個月進行1次血清鈣檢查，此后每2年測量血清鈣濃度。此外，兒童應避免服用復合維生素，因其含有維生素D會促進WBS患兒腸道吸收，從而增加高血鈣發(fā)生的風險。如果懷疑維生素D缺乏，在治療前檢查維生素D的水平非常重要，同時在治療期間必須監(jiān)測鈣的水平。青春期性早熟可用促性腺激素釋放激素激動劑治療。甲狀腺功能減退癥可口服甲狀腺素治療；亞臨床甲狀腺功能減退癥通常只需監(jiān)測，無需治療[5,43]。3歲前應每年檢查甲狀腺功能，此后每2年檢查1次。另外還需要進行關節(jié)鍛煉，以改善關節(jié)活動受限并預防關節(jié)攣縮。

5 總結

由于WBS是一種多系統(tǒng)累及的罕見病，因此需要兒童保健科、心臟科、顱頜面外科、康復科、心理衛(wèi)生科、內(nèi)分泌科等多學科交流合作治療以緩解患兒病情的進展。由于WBS在我國2018年已公布的《第一批罕見病目錄》中，且其有獨特的顱頜面及口腔方面的異常表現(xiàn)，因此更應加大對口腔顱頜面相關醫(yī)生進行宣教，以便于WBS的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。