抑郁癥患者血清細(xì)胞因子水平與癥狀和代謝指標(biāo)的相關(guān)性

賈 敏，馬亞偉，張 歡，范雅娟，馬青艷，高成閣，王 崴，馬現(xiàn)倉(cāng)(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科，西安 7006；榆林市第五醫(yī)院精神科；通訊作者，E-mail:maxiancang@63.com)

抑郁癥是一種包含情緒、認(rèn)知和軀體三維度癥狀的常見(jiàn)精神疾病，年患病率約為6%[1]，由于其反復(fù)發(fā)作的特性，常給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[2]。既往研究證實(shí)外周細(xì)胞因子可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，引發(fā)中樞炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)抑郁的發(fā)生[3]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)主要表現(xiàn)為肥胖、糖脂異常和高血壓，薈萃分析表明抑郁癥和MetS之間存在雙向關(guān)聯(lián)[4，5]，隊(duì)列研究顯示抑郁癥患者發(fā)生MetS風(fēng)險(xiǎn)是健康人的1.5倍[6]。抑郁癥和MetS都可以被認(rèn)為是“低度炎性狀態(tài)”，細(xì)胞因子在其中發(fā)揮重要作用[7，8]。研究抑郁癥免疫異常與代謝紊亂的關(guān)系有助于闡明抑郁癥的免疫機(jī)制。本研究通過(guò)檢測(cè)抑郁癥患者血清中細(xì)胞因子，分析其與代謝相關(guān)指標(biāo)及抑郁癥狀的相關(guān)性，探討抑郁癥患者免疫紊亂與代謝異常的關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

于2021年5月至2022年8月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科住院患者中篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥住院患者作為病例組，入組標(biāo)準(zhǔn)：①滿(mǎn)足《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第五版)》(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5，DSM-5)抑郁障礙的診斷，并且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale， HAMD)總分>17分；②年齡在18～60周歲之間；③首發(fā)或病程≤5年的急性復(fù)發(fā)病例；④近1月內(nèi)未服用抗抑郁藥物，或服藥時(shí)間不超過(guò)1周；⑤近3月無(wú)感染、抗生素或免疫抑制劑的應(yīng)用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并DSM-5中除抑郁障礙以外其他精神障礙；②既往患有嚴(yán)重自身免疫性疾病、慢性軀體疾病或合并精神活性物質(zhì)濫用者；③目前存在活動(dòng)性感染者。

通過(guò)線上平臺(tái)招募與病例組來(lái)自同一地區(qū)的健康志愿者作為對(duì)照，入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60周歲之間；②無(wú)家族遺傳性精神病史，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱腦外傷史，無(wú)自身免疫性疾病史；③近3月無(wú)感染史、抗生素或免疫抑制劑使用史。

本研究通過(guò)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集及量表評(píng)定 所有受試者簽署知情同意后，采集一般資料，包括性別、年齡、吸煙狀況、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。癥狀嚴(yán)重程度由兩名高年資主治醫(yī)師使用HAMD量表和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)進(jìn)行評(píng)定。

1.2.2 生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 血液標(biāo)本在入組第2天清晨的同一時(shí)間段進(jìn)行采集，采集后靜置離心，分離血清后置于-80 ℃冰箱保存。使用Luminex液相芯片法，檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-6、IL-10、干擾素-γ(IFN-γ)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度。血清的代謝指標(biāo)全部在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)，檢測(cè)的代謝指標(biāo)有總膽汁酸(total bile acid，TBC)、肌酐(creatinine，CRE)、尿素(blood urea，BUN)、尿酸(uric Acid，UA)、甘油三酯(triglyceride，TG)、膽固醇(cholesterol，CHOL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、葡萄糖(glucose，GLU)及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。本研究由于經(jīng)費(fèi)限制未對(duì)健康對(duì)照進(jìn)行血清代謝指標(biāo)檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)性檢驗(yàn)使用K-S檢驗(yàn)?？ǚ綑z驗(yàn)用于計(jì)數(shù)資料的分析。應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)符合方差齊性和正態(tài)分布的變量進(jìn)行分析，非正態(tài)分布的變量應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)。相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

共收集受試者155例，其中病例組108例，對(duì)照組47例。病例組和對(duì)照組的年齡、性別、吸煙狀況、BMI的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。病例組臨床量表及代謝指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of demographic information between the two groups

表2 病例組臨床量表及代謝指標(biāo) (n=108)Table 2 Clinical scale and metabolic indexes in case group (n=108)

2.2 兩組細(xì)胞因子水平比較

病例組血清中IL-4、IFN-γ及TNF-α水平低于對(duì)照組，IL-6和IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。

表3 兩組細(xì)胞因子水平比較Table 3 Comparison of cytokines between the two groups

2.3 病例組血清細(xì)胞因子與代謝指標(biāo)的相關(guān)性

相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，在病例組中，HAMA總分與IFN-γ和TNF-α水平呈正相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)HAMD總分與細(xì)胞因子水平相關(guān)；IL-6水平與TG、CHOL及LDL呈正相關(guān)；IL-10水平與CHOL水平呈正相關(guān)；病例組TNF-α水平與CRE水平呈負(fù)相關(guān)；未發(fā)現(xiàn)其他細(xì)胞因子與代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性(見(jiàn)表4)。

表4 病例組血清中細(xì)胞因子與代謝指標(biāo)的相關(guān)性Table 4 Correlations between serum cytokines and metabolic indexes in case group

3 討論

免疫異常在抑郁癥的發(fā)病中起重要作用[9-11]。本研究檢測(cè)了抑郁癥和健康受試者外周血中細(xì)胞因子濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清中IL-4、IFN-γ及TNF-α水平降低，IL-6和IL-10水平升高。為進(jìn)一步探索抑郁癥患者免疫炎癥與代謝紊亂和臨床癥狀的關(guān)系，我們還分析了抑郁癥患者臨床癥狀和代謝指標(biāo)與血清細(xì)胞因子的相關(guān)性，結(jié)果顯示IFN-γ和TNF-α水平與抑郁癥患者臨床表現(xiàn)中的焦慮癥狀相關(guān)，IL-6、IL-10及TNF-α與血清代謝指標(biāo)相關(guān)。

既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者外周促炎標(biāo)志物水平升高，薈萃分析收集了大量證據(jù)，特別是C反應(yīng)蛋白水平(C reactive protein，CRP)和IL-6水平升高[12，13]，抑郁和炎癥的這種關(guān)聯(lián)似乎是雙相的，因?yàn)榇傺讟?biāo)志物的增加也與隨后的抑郁癥發(fā)展有關(guān)[14，15]。早期的研究已經(jīng)證實(shí)重型抑郁障礙患者(major depressive disorder，MDD)IL-6水平明顯升高[16]，隨后的動(dòng)物研究顯示使用IL-6抗體可以恢復(fù)動(dòng)物受損的神經(jīng)元發(fā)生，減少抑郁樣行為[17]。一項(xiàng)關(guān)于青少年的薈萃分析結(jié)果顯示，兒童期較高水平的IL-6預(yù)測(cè)18歲后發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]，成人的研究結(jié)果也有相似的表現(xiàn)[18]。一項(xiàng)大型的薈萃分析顯示，與非抑郁組相比，抑郁組IL-6水平明顯升高，而IL-10水平未發(fā)生明顯變化，表明抑郁癥患者的細(xì)胞因子并非整體性升高[19]。本研究的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清中IL-6水平升高，進(jìn)一步驗(yàn)證了既往的研究結(jié)果。雖然關(guān)于抑郁癥患者IL-6水平變化的機(jī)制還不明確，但既往的研究推測(cè)，抑郁癥的發(fā)生是由于壓力誘導(dǎo)的下丘腦IL-6信號(hào)升高對(duì)HPA軸的激活所致[20]。關(guān)于IL-4、TNF-α、IFN-γ和IL-10的水平，卻有些不一致的報(bào)道。薈萃分析的結(jié)果顯示IL-4和IL-10在抑郁組和非抑郁組之間沒(méi)有顯著差異[21]，也有研究顯示TNF-α和IL-10較健康人群高，而IL-4和IFN-γ較健康人群顯著降低[18]。另外按照抑郁發(fā)作的時(shí)間進(jìn)行亞型分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)起病較快的抑郁癥患者血清IL-4、IL-10、IFN-γ及TNF-α水平顯著降低[22]。盡管關(guān)于上述結(jié)果異質(zhì)性的原因仍不清楚，但以上結(jié)果提示我們抑郁癥患者存在免疫功能紊亂，異質(zhì)性的產(chǎn)生可能與納入樣本的人種來(lái)源、BMI、起病緩急、病程和抑郁癥狀亞型有關(guān)，我們也計(jì)劃在后續(xù)的研究中細(xì)化亞組分型，進(jìn)一步闡明抑郁癥患者免疫紊亂的特征。

相關(guān)性分析的結(jié)果表明，抑郁癥患者血清IL-6和IL-10水平與血脂相關(guān)的代謝指標(biāo)呈正相關(guān)，如TG、CHOL和LDL。IFN-γ和TNF-α水平與患者的焦慮癥狀呈正相關(guān)，提示抑郁癥患者的免疫紊亂與代謝異常相關(guān)，免疫功能的變化與癥狀也存在一定關(guān)聯(lián)。伴有慢性代謝性疾病的人群更容易罹患重度抑郁癥，例如心血管疾病或2型糖尿病[23]。另外肥胖和重度抑郁密切相關(guān)，雖然這種關(guān)系可能是復(fù)雜的多因素的，但炎癥似乎在這兩種情況下都發(fā)揮重要作用[24]。既往研究認(rèn)為肥胖與全身低度炎癥有關(guān)，而炎癥會(huì)誘發(fā)抑郁癥狀和體重增加，抑郁情緒和壓力有利于炎癥表型，因此炎癥既可能是抑郁癥和肥胖或超重的原因，也可能是結(jié)果[25]。國(guó)外研究報(bào)道，抑郁癥患者發(fā)生MetS的風(fēng)險(xiǎn)較健康人高2.5倍，其中TG升高最明顯[26]。另外一項(xiàng)研究表明MetS，特別是肥胖、高TG，高LDL和高CHOL可以預(yù)測(cè)抑郁癥狀[27]。雖然MetS與抑郁癥有關(guān)的具體機(jī)制仍不清楚，但既往研究的假設(shè)認(rèn)為，一方面MetS可能是抑郁癥患者不健康生活習(xí)慣所致，如嗜睡、活動(dòng)減少、飲食不規(guī)律和抗抑郁藥物使用，另一方面MetS和抑郁可能共享壓力系統(tǒng)的共同變化，這兩種情況都會(huì)誘發(fā)低度慢性炎癥狀態(tài)[28]。我們的研究結(jié)果也證實(shí)了抑郁癥患者的免疫紊亂與血脂異常存在關(guān)聯(lián)，提示抑郁癥和血脂異常可能存在共同的炎癥激活途徑，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能或使用抗炎治療有望改善抑郁癥狀和抑郁癥患者的代謝紊亂。肌酐是肌酸的分解產(chǎn)物，既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示肌酐能下調(diào)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞系中的TNF-α[29]，大量人群研究也發(fā)現(xiàn)TNF-α是介導(dǎo)各種原因?qū)е履I臟損傷的重要因子[30]。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的肌酐水平與TNF-α水平呈負(fù)相關(guān)，與上述結(jié)果一致。一項(xiàng)關(guān)于廣泛性焦慮障礙的研究顯示外周血IFN-γ與焦慮癥狀存在顯著的正相關(guān)[31]。另外有研究顯示焦慮癥患者的TNF-α和IFN-γ顯著高于對(duì)照組[32]，我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的焦慮癥狀與TNF-α和IFN-γ水平呈正相關(guān)，提示這種變化在抑郁癥患者中同樣存在。目前關(guān)于上述變化的具體機(jī)制仍不明確，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示腸-腦-軸在其中發(fā)揮了重要作用，通過(guò)改變腸道菌群或輔助益生菌治療可改善小鼠的焦慮樣行為[33]。

綜上所述，抑郁癥患者存在免疫功能異常，這種免疫功能的紊亂與抑郁癥患者伴隨出現(xiàn)的代謝異常有一定關(guān)聯(lián)。本研究的不足之處是未檢測(cè)健康對(duì)照的血清代謝指標(biāo)，未對(duì)治療前后抑郁癥患者血清代謝指標(biāo)和免疫指標(biāo)進(jìn)行縱向觀察，計(jì)劃在未來(lái)的研究中進(jìn)一步探索，進(jìn)一步闡明免疫紊亂在抑郁癥發(fā)病及其代謝異常中的作用。