心臟移植的發(fā)展現(xiàn)狀和新挑戰(zhàn)

陳良萬 李虔楨 戴小福 方冠華 丘智煌

自1967年南非醫(yī)師Barnard完成了人類首例同種異體心臟移植手術(shù)后，心臟移植逐漸成為終末期心力衰竭（心衰）患者的首選治療方式[1]。根據(jù)2019年國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）的數(shù)據(jù)，歐美的心臟移植受者的總中位生存期為12.5年，首年存活受者的中位生存期為14.8年[2]。心臟移植可以顯著提高終末期心衰患者的生活質(zhì)量，延長生存時間。目前，全世界每年進行的心臟移植手術(shù)超過5 000例。盡管數(shù)字令人鼓舞，但挑戰(zhàn)仍然存在，主要表現(xiàn)在供者數(shù)量不足，受者年齡更大、病情更復(fù)雜，排斥反應(yīng)和晚期同種異體心臟移植物血管病變（cardiac allograft vasculopathy，CAV）等。本文將對心臟移植領(lǐng)域面臨的這些挑戰(zhàn)和其新進展進行集中討論。

1 心臟移植供者

條件允許的情況下，人們往往更愿意選擇年齡<45歲、沒有合并癥（高血壓、糖尿?。o左心室功能障礙、缺血時間<4 h的供者心臟進行移植。然而，供者不足一直以來都是限制心臟移植數(shù)量增長的主要問題。雖然器官捐獻者的數(shù)量在增加，但仍然遠遠無法滿足心臟移植的需求。隨著新技術(shù)的不斷更新和引入，供者池被不斷擴大，比如使用年齡較大的供者、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的供者、毒品過量致死的供者或心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）供者的心臟等。供者保存技術(shù)的改進也有利于提高供心的利用率，恒溫儲藏和離體心臟灌注技術(shù)也被用于遠距離供者的運送。

1.1 供者的年齡和合并癥

2020年ISHLT的數(shù)據(jù)顯示，全世界捐獻者的中位年齡仍然呈增加趨勢，在歐洲更加明顯[3]。這一增長很可能是總?cè)丝诶淆g化、捐獻器官短缺以及隨著時間推移捐獻者死亡原因變化的結(jié)果。供者年齡的增加與受者死亡風險較高（尤其是30 d內(nèi)的病死率）相關(guān)[4]。供者年齡<35歲的受者，其1年生存率較供者年齡>50歲的受者增加約10%[3]。Jawitz等[5]在對2008年至2015年美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）數(shù)據(jù)庫的分析中發(fā)現(xiàn)，當供者年齡>40歲時，死亡風險隨著供者年齡的增長而增加，但未發(fā)現(xiàn)供受者間年齡差異的相互關(guān)系。雖然心臟移植的指南指出對高齡供者心臟的應(yīng)用要謹慎，但指南上并沒有提出詳細的指導(dǎo)意見。原則上，左心室功能正常、合并癥較少的供者來源的心臟可能與較低的圍手術(shù)期風險相關(guān)，縮短供心缺血時間可以降低供者年齡增長所帶來的風險[4-5]。

隨著人口老齡化和供者疾病譜的改變，合并高血壓或糖尿病供者的比例也在增多?；继悄虿〉墓┱弑壤龔?995年的1.1%增加至2018年的4.5%，同一時期患高血壓的供者比例從9.3%增加至17.4%[3]。Stehlik等[6]分析了ISHLT的7 322例心臟移植病例后發(fā)現(xiàn)，糖尿病和高血壓會增加受者的遠期病死率（僅限于男性供者，女性供者樣本量太?。?。Goland等[7]也發(fā)現(xiàn)當供者合并左心室肥厚和高血壓時，受者的遠期生存率會更低。當然，也有些研究者發(fā)現(xiàn)[3]，當供者合并糖尿病或高血壓時，受者的1年生存率較低，但是差異較小。當供者合并糖尿病時，受者的1年生存率為87.7%，而供者無糖尿病時受者的1年生存率為88.5%。筆者認為，高血壓或糖尿病是否作為排除供者的主要標準存在爭議，需要充分權(quán)衡供者的危險因素和受者在等待過程中所要面臨的病情惡化甚至死亡風險之間的矛盾。

1.2 HCV感染供者

受者在接受HCV陽性供者心臟后往往會更早出現(xiàn)CAV且生存率相對更低。隨著直接抗病毒藥物的出現(xiàn)，通過耐受良好的口服治療，HCV治愈率高達95%。抗HCV治療的進展使得以前因HCV感染而常被棄用的供者得以重新被利用。通常有兩種主要的治療策略：一種是泛基因型藥物方案，即從圍手術(shù)期開始應(yīng)用索非布韋和維帕他韋4周或格列卡韋和吡溴那韋8周進行治療[8]；另一種是受者在確定有HCV感染后開始治療，應(yīng)用索非布韋和維帕他韋12周或格列卡韋和吡溴那韋8～12周[9]。相關(guān)的文獻表明，HCV陽性供者心臟與HCV陰性供者心臟在植入受者后的1年隨訪結(jié)果相似[10]，但HCV與免疫激活、排斥反應(yīng)和CAV長期結(jié)果的關(guān)系目前仍不確定[11]。從2016年至2019年，HCV陽性供者比例從0.6%上升到11.5%[12]，這一差異顯示了目前擴大供者庫的一個潛在領(lǐng)域。另外，在評估供者HCV感染時，必須區(qū)分抗體狀態(tài)和核酸檢測狀態(tài)。例如，HCV抗體陽性但核酸檢測陰性、以前可能接觸過病毒但沒有活動性感染的供者風險較低，而核酸檢測陽性供者有活動性病毒血癥，傳播給受者的風險最高[13]。

1.3 毒品過量致死的供者

1999年至2017年美國器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）數(shù)據(jù)的分析顯示，因毒品過量導(dǎo)致死亡的供者比例從1.5%上升到17.6%[14]。由于擔心吸毒者之間有HCV、乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒感染的傳播，術(shù)者經(jīng)常不愿意使用這類供者的器官進行移植。然而從另一個角度來看，這些供者通常比較年輕，而且很少或沒有合并癥，對現(xiàn)有的有限供者池來說是一個潛在的重要補充[15]。ISHLT數(shù)據(jù)顯示，因可卡因死亡的供者心臟植入后受者的1年生存率與未吸毒供者心臟植入后受者相當；同時，因非靜脈注射毒品（如大麻或處方藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或興奮劑）的供者心臟植入后受者的1年生存率稍高于未吸毒供者心臟植入后受者（90.1%比87.8%）[3]，這可能是因為吸毒致死的供者往往年齡更小，合并癥更少。Vieira等[15]分析ISHLT數(shù)據(jù)時也發(fā)現(xiàn)，受者接受有吸毒史供者心臟后，10年死亡風險并沒有增加。

1.4 循環(huán)死亡的供者

首例人體同種異體心臟移植的心臟即是來自與受者相鄰手術(shù)間的DCD供者。事實上早期幾乎所有心臟移植的器官都是來自DCD供者[16-17]。1968年后，美國通過統(tǒng)一死亡判定法，允許不可逆的、完全的和永久性腦損傷患者進行器官捐獻，他們被指定為腦死亡器官捐獻 （donation after brain death，DBD）供者。之后人們更傾向于選擇DBD供者的心臟進行移植，因為搏動的心臟最大程度地減少了組織缺氧，同時獲取前可以對供者心臟進行評估。近年來，由于創(chuàng)傷性腦損傷和顱內(nèi)出血治療的進展，符合腦干死亡標準的患者數(shù)量有所下降。為了維持和擴大心臟移植的數(shù)量，一些術(shù)者開始考慮重新利用DCD供心。DCD器官是在循環(huán)停止之后進行獲取的，其必然會經(jīng)歷一段熱缺血時間，因此，DCD器官有可能由于缺血代謝物的積累而產(chǎn)生不可逆性損傷，而且這種損傷的程度往往難以準確評估。這種心肌損傷后存留活性的不確定性使得術(shù)者對DCD供心的臨床后果充滿擔憂。因此，使用DCD供心進行移植的關(guān)鍵是最大限度地減少供心的缺血損傷。

目前針對DCD心臟獲取和轉(zhuǎn)運主要有3種模式。第1種是來自澳大利亞的Dhital等[17]提出的直接獲?。╠irect procurement，DP）-常溫機械灌注（normothermic machine perfusion，NMP）的方法，即當循環(huán)停止后立即進行獲取，而后將心臟連接至體外灌注裝置，應(yīng)用供者血液和專門灌注液混合后灌注心臟，使心臟復(fù)跳，再進行轉(zhuǎn)運，復(fù)跳后的心臟可以進行實時的功能監(jiān)測和評估。這種方法的優(yōu)點是最大限度地減少供心的缺血損傷，使供心可以進行遠距離運送，更為重要的是在供心植入前對其功能進行監(jiān)測和評估。該方案的缺點是NMP裝置昂貴、成本高，同時缺乏適合的機器運輸嬰幼兒心臟。第2種方案是常溫局部灌注（normothermic regional perfusion，NRP）- NMP的方法，即在循環(huán)死亡前即行體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）插管，在宣布循環(huán)死亡后開始轉(zhuǎn)機，同時阻斷頭頸血管以阻止大腦的血供，當心臟復(fù)蘇并脫離ECMO后，原位評估心功能，確定心臟可用后灌注心肌保護液，取下供心并放置在NMP裝置上進行運輸。這種方法同樣減少了循環(huán)停止后的熱缺血損傷，但除了高成本問題外，這種方法不能廣泛適用的原因是有一些國家禁止對供者進行死前操作（包括使用肝素和ECMO插管）。第3種方法是NRP-靜態(tài)冷保存（static cold storage，SCS）的方法，供者和受者位于相鄰的手術(shù)室，在宣布供者循環(huán)死亡后進行經(jīng)胸腹的ECMO插管和隨后的心功能原位評估，由于預(yù)計的缺血時間很短，使用SCS的方法保存器官，這種方法的優(yōu)點是可以進行心臟獲取前的評估。

歐洲和美國最近的許多項目尚未公布DCD供心植入后的臨床結(jié)果。然而，澳大利亞和英國的兩大中心都發(fā)表了使用DCD供心的4年和5年結(jié)果，DCD心臟移植目前占其心臟移植總數(shù)的1/3，雖然接受DCD心臟（特別是DP-NMP方法獲取的心臟）的受者因原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）需要機械支持的比例增加，但院內(nèi)生存率和1年生存率與接受DBD供心的受者相當[18]。從多個DCD心臟移植項目積累的臨床經(jīng)驗來看，選擇DCD供者進行心臟移植似乎是可行和安全的[19]。

1.5 供者的保存和轉(zhuǎn)運

傳統(tǒng)的心臟保存方法是SCS，即使用冷的心臟保存液灌停心臟并將其保存在恒溫冰箱中。SCS方法簡單、廉價、可重復(fù)，能夠?qū)藴实墓┱咝呐K保存長達4～6 h，且移植后有較好的結(jié)果。因此，這種器官保存方法在很長時間內(nèi)都沒有改變。盡管如此，由于心肌在靜息狀態(tài)下仍維持著一些基本的代謝活動，SCS保存下的心臟（無論是DBD來源或是DCD來源），在植入前都不可避免存在心肌缺血損傷。較長時間的缺血對于供心（尤其是邊緣供心或DCD供心）植入后的預(yù)后無疑是不利的。這種缺血時間的限制導(dǎo)致許多供者的心臟因地域或交通的原因而被迫被棄用。全球超過70%的潛在供者心臟被棄用，其中有很大一部分原因是保存技術(shù)的局限性[11]。因此，人們也在不斷研究新的方法提高供心保存效果。近年來，供心保存的技術(shù)進展主要集中在低溫氧合機械灌注（hypothermic oxygenated machine perfusion，HOPE）和NMP。

HOPE是通過持續(xù)灌注低溫、含氧的心臟保存液來保持供心的低代謝和減少心肌細胞的無氧呼吸活動[20]。臨床前研究表明，HOPE方法保存的心臟通過有氧代謝產(chǎn)生足夠的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），因此供心避免了能量應(yīng)激、組織酸中毒或過度攣縮，再灌注時產(chǎn)生的活性氧也有所減少[21]。因此，HOPE方法保存的心臟收縮功能顯著優(yōu)于SCS方法保存的心臟。盡管這些研究未使用腦干死亡或熱缺血損傷的心臟，但它們證明了經(jīng)過優(yōu)化灌注方案的HOPE能夠維持心臟質(zhì)量長達48 h。Wicomb等[22]報道了第1個臨床HOPE研究，使用便攜式HOPE設(shè)備保存心臟6～15 h，4例受者中有3例存活3個月以上。Nilsson等[23]進行了另一項比較HOPE與SCS方法的非隨機臨床試驗，所有6例接受HOPE保存的標準DBD供心的受者存活了6個月以上，沒有出現(xiàn)嚴重的PGD、急性排斥反應(yīng)或心臟相關(guān)不良事件，結(jié)果明顯優(yōu)于接受SCS保存的心臟的受者。盡管該研究的病例數(shù)較少，但該研究表明使用HOPE保存供心是安全、有益的。保存和灌注供心過程中引起的水腫是HOPE方法的主要挑戰(zhàn)，可能會阻礙冠狀動脈灌注并導(dǎo)致舒張功能較差[23]。使用滲透壓相對較高（380 mOsm/L）的灌注液或者高濃度的膠體（例如白蛋白75 g/L），可以預(yù)防水腫的形成。

NMP是將獲取后的心臟連接至專有的機器，供者的血液和預(yù)充液混合后持續(xù)灌注心臟，保持心臟處于跳動狀態(tài)。臨床前實驗表明，NMP能夠安全儲存心臟長達12 h，DCD心臟在30 min的熱缺血時間后可保存4 h[24]。美國Trans-Medics公司開發(fā)的體外器官護理系統(tǒng)（Organ Care System，OCS）是第1個商業(yè)化的臨床NMP裝置。它用混合后的含血灌注液在34 ?C的恒溫條件下持續(xù)灌注心臟，并允許心臟在無負荷的狀態(tài)下持續(xù)跳動。搏動的心臟有機會部分逆轉(zhuǎn)熱缺血損傷；同時，在保存期間的灌注壓、冠狀動脈血流流速和血氣分析結(jié)果會被實時監(jiān)控，以用來調(diào)整灌注條件和評估心臟功能。由于OCS提供了一個可部分逆轉(zhuǎn)熱缺血損傷的平臺，并可對心室收縮力進行檢測，這使得遠距離運輸供心（尤其是DCD心臟）成為可能。PROCEED-Ⅱ試驗（OCS保存心臟的隨機臨床研究）表明，與標準SCS相比，OCS保存的供心移植后近期療效不劣于標準SCS的心臟[25]。其他研究進一步證實，在不利的供受者組合中，使用OCS保存供心具有良好的臨床結(jié)果[17,26]。雖然OCS是否適合遠距離（>6 h）運送尚無足夠的臨床研究，但其未來仍然值得期待。當然，我們也要注意到使用OCS的經(jīng)濟成本并不低。

1.6 異種心臟移植

人類首例異種心臟移植是1964年由James Hardy用黑猩猩的心臟進行的，但受者在2 h內(nèi)死亡。James Hardy還陸續(xù)將不同動物的心臟移植到人體內(nèi)，均未獲得成功。物種間的排斥反應(yīng)可能是異種心臟移植失敗的主要原因。以基因技術(shù)為主的一系列科學的新發(fā)展，使異種心臟移植不再是天方夜譚。2000年，ISHLT組織了一個關(guān)于異種心臟移植的咨詢委員會，該委員會建議，如果豬器官在非人靈長類動物中存活約60%且至少3個月，同時無危及生命的并發(fā)癥發(fā)生時，可以考慮進行臨床試驗。2018年，科學家們使用轉(zhuǎn)基因的豬心移植到狒狒身上并且存活達195 d。2022年1月7日，1例57歲男性非缺血性心肌病患者接受移植了異種心臟移植[27]。供心來源于1只基因編輯豬，科學家對其進行了10次基因操作，其中包括刪除3種已知豬異種抗原（人類對其有天然的抗體）的基因，并引入6種人類基因，以提供額外的保護免受人類免疫反應(yīng)；此外，由于豬器官移植到非人靈長類動物后生長迅速，其編碼生長激素受體的基因也被刪除。

在抗排斥反應(yīng)方面，術(shù)前分別使用利妥昔單抗和抗胸腺細胞球蛋白以清除B細胞和T細胞，補體C1酯酶抑制劑用于抑制補體。由于傳統(tǒng)的免疫抑制療法（如他克莫司為基礎(chǔ)的療法）在異種移植中已被證實不成功，該患者接受了人源化單克隆抗體（KPL-404）用于阻斷CD40-CD154共刺激通路，該藥物已被證明可有效防止狒狒的抗豬體液反應(yīng)。維持免疫抑制藥還包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）和快速減量（從每日125 mg減至每日30 mg）的甲潑尼龍。術(shù)后早期供心在受者體內(nèi)工作良好，受者脫離了ECMO，異種移植物功能正常，無明顯排斥反應(yīng)，也無明確的豬病毒感染證據(jù)。移植術(shù)后49 d，異種移植物突然出現(xiàn)心肌增厚和舒張期功能衰竭。

經(jīng)過一系列包括ECMO等的積極治療，受者病情仍然無法恢復(fù)，最終于術(shù)后60 d死亡。尸檢時發(fā)現(xiàn)異種移植物明顯水腫，重量幾乎增加了一倍；組織學檢查顯示散在的肌細胞壞死、間質(zhì)水腫和紅細胞外滲，無微血管血栓形成的證據(jù)，這些發(fā)現(xiàn)與典型的排斥反應(yīng)不符。盡管這例供心在受者體內(nèi)僅工作60 d，但仍有很多創(chuàng)新值得借鑒，比如以基因編輯技術(shù)克服物種間的進化距離、人畜共患病的傳播、免疫障礙導(dǎo)致的超急性排斥反應(yīng)和血栓性微血管病導(dǎo)致的異體移植物失功等問題，通過血壓控制減緩心臟過度生長，糖皮質(zhì)激素快速減量治療等。雖然使用動物器官進行移植將給醫(yī)學界帶來了更多的宗教、倫理和社會問題，但在未來異種心臟移植仍然值得期待。

2 心臟移植受者

隨著終末期心衰患者數(shù)量的增長，心臟移植等待名單上的患者數(shù)量也在不斷增長，病情也更復(fù)雜。高齡、多器官功能不全、機械循環(huán)支持及人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗體致敏受者的比例近幾年明顯增加。受者的復(fù)雜性為心臟移植帶來了更多的挑戰(zhàn)。

2.1 受者的年齡與術(shù)前狀態(tài)

在美國心臟移植等待名單上，70歲以上患者的比例從2000年的2.5%上升到2017年的11%；2000年至2018年接受的心臟移植受者中，70歲以上的占2.2%[28]。高齡患者往往虛弱指數(shù)更高且合并癥更多，似乎預(yù)示著病死率更高。然而，最近一項研究分析顯示年齡較大的受者5年生存率和年齡較小的受者之間差異無統(tǒng)計學意義，這或許因為這組高齡受者及供者經(jīng)過了高度選擇[28]。

心衰的內(nèi)科治療在近期取得了很多突破性的進展，比如血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、心臟再同步化治療及心肌收縮力調(diào)節(jié)等。然而我們?nèi)匀灰獙@些內(nèi)科治療手段的廣泛應(yīng)用所帶來的另外一些問題進行深層次的思考。對于一些難以逆轉(zhuǎn)的心肌病（如嚴重的心肌纖維化），或者因心衰反復(fù)發(fā)作需要多次住院的患者來說，“勉強的”指南指導(dǎo)下的醫(yī)學治療（guideline-directed medical therapy，GDMT ）可能無法獲益，甚至會延長其它器官低灌注損傷的時間，導(dǎo)致腎或肝出現(xiàn)器官功能不全，或僅維持微弱的平衡[29]。這類情況下，患者心臟移植后往往還要面對年齡和其它器官功能不全的考驗，可能會增加術(shù)后的治療費用和風險。另一個需要考慮的問題是患者的經(jīng)濟承受能力，由于部分治療并不在醫(yī)療保險覆蓋范圍且價格不菲，患者經(jīng)過一系列治療后可能難以負擔心臟移植及之后免疫治療的昂貴費用。在這里，筆者并不是提倡所有的心衰患者都積極地進行心臟移植，而是建議對每例心衰患者病程的各個階段做好全面、個體化的病因診斷和病情評估。對于有逆轉(zhuǎn)可能的心衰患者應(yīng)該積極考慮GDMT，而對于心肌高度纖維化、幾乎沒有逆轉(zhuǎn)可能的心衰患者，應(yīng)該盡早主動和患者及其家屬溝通其有潛在的心臟移植或人工心臟植入的必要性，或者建議其去更有經(jīng)驗的中心進行進一步的診療。

2.2 多器官聯(lián)合移植與再次心臟移植

近幾年來，多器官聯(lián)合移植（multiple organ transplantation，MOT）的數(shù)量逐漸增加到占所有心臟移植的2%～4%[29]。肝、腎功能障礙常見于晚期心衰患者，MOT可能是其中一些患者的選擇；一些晚期先天性心臟病的患者需要心肺移植；還有某些淀粉樣變性的患者可能需要心肝移植。MOT在再次移植中的比例明顯多于首次移植（12.8%比2.4%）[29]。許多心臟移植受者由于長期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）治療而發(fā)展為慢性腎臟疾病，當需要再次心臟移植，就必須考慮到心腎聯(lián)合移植的可能性。腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）可以作為評估是否同時進行心腎聯(lián)合移植還是序貫性治療的重要標準[30]。當GFR<30 mL/min且需要透析時，MOT似乎是更好的選擇；而當GFR為30～45 mL/min時，兩種策略結(jié)果相同。MOT顯然會增加早期死亡的風險，但有些文獻認為，MOT對供心有免疫保護作用[31]。在高度HLA抗體致敏且有心肝聯(lián)合移植指征的患者中，心肝聯(lián)合移植術(shù)后幾乎未見供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA），且極少出現(xiàn)不良免疫反應(yīng)[32]。心肺移植受者的1年和5年生存率為分別為70%和30%，低于單獨心臟移植的受者，其他MOT受者的生存率與單獨心臟移植受者相似[29]。

對于PGD、急性排斥反應(yīng)或CAV的患者，再次心臟移植是較好的選擇。由于再次移植的復(fù)雜性，其臨床結(jié)果顯然比首次移植更差。一項meta分析發(fā)現(xiàn)，再次心臟移植術(shù)后1年和10年生存率均低于首次心臟移植[33]。然而，文獻也指出，如果再次移植的原因是CAV的發(fā)生，且距離首次移植至少5年時，再次移植與首次移植的結(jié)果相當。我中心首例心臟移植是在1995年完成，術(shù)后第8年因右冠狀動脈嚴重狹窄而接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，術(shù)后第16年因為彌漫性CAV，受者反復(fù)出現(xiàn)惡性心律失常，再次接受心臟移植治療[34]。目前這例受者仍然健康存活，距再次心臟移植11年，距首次心臟移植已有27年。

2.3 機械循環(huán)輔助裝置

晚期心衰患者一旦出現(xiàn)急性心源性休克，即使處于高度緊急狀態(tài)，也很可能最終無法等到供者。還有一些患者可能有暫時的心臟移植禁忌證，如較高的肺血管阻力或可治愈的惡性腫瘤。這些患者往往需要機械循環(huán)輔助（mechanical circulatory support，MCS）以維持生命，并在移植術(shù)前恢復(fù)器官功能和營養(yǎng)狀態(tài)，或使有暫時心臟移植禁忌證的患者通過治療達到移植條件。2010年至2018年，在ISHLT登記的心臟移植受者有45%接受過MCS，其中最多的是左心室輔助裝 置（left ventricular assist device，LVAD）[2]。MCS可以是臨時輔助，也可以是長期輔助。

臨時MCS包括主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP），心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）[如Impella（德國）、Centrimag（美國）或TandemHeart（美國）]和靜脈-動脈ECMO（veno-arterial ECMO，V-A ECMO）。在我國，IABP和V-A ECMO是橋接心臟移植的主要機械輔助手段[35]。而在歐美國家，LVAD是主要的橋接治療手段[2]。2018年美國供者心臟分配規(guī)則修訂后，接受持久LVAD（durable LVAD，dLVAD）的候選者優(yōu)先級別有所下降，這使得dLVAD植入的比例相對減少，相反臨時MCS的使用顯著增加。然而臨時MCS橋接的患者預(yù)后可能較差。在一項西班牙的研究中，V-A ECMO、臨時LVAD和臨時雙心室輔助裝置（biventricular assist device，BiVAD）橋接患者心臟移植術(shù)后住院病死率分別為33.3%、11.9%和26.2%，從進入等待名單到出院的總生存率分別為54.4%、78.6%和55.8%，在進入等待名單的1年內(nèi)，臨時LVAD與較低的死亡風險獨立相關(guān)[36]。來自ISHLT注冊中心的一項研究顯示，V-A ECMO支持和經(jīng)皮的臨時VAD支持的患者移植術(shù)后病死率增加[37]。這也從另一方面提醒醫(yī)師應(yīng)盡力避免使患者處于被動的緊急狀態(tài)。

dLVAD作為心臟移植的橋接治療，使晚期心衰患者在等待合適的供者時避免了漸進性的臨床惡化，同時也使得一些原來被列為移植禁忌的患者有機會進入等待名單，這其中包括已經(jīng)循環(huán)休克的患者、過度肥胖難以匹配到大供心的患者、肺血管阻力較高的患者和有治愈機會的惡性腫瘤患者。dLVAD作為心臟移植術(shù)前的橋接治療已經(jīng)被國外大多數(shù)醫(yī)師和患者所接受[38]。以dLVAD橋接治療的患者比單純藥物治療的患者生存率和生存質(zhì)量明顯更高。接受HeartMateⅢ的患者1年和2年生存率分別為86.6%和79.0%，與心臟移植的結(jié)果相當[39]。dLVAD為那些因肺血管阻力高而無法進行心臟移植的患者提供了一個極好的選擇，可以通過對左心室的充分卸載使肺血管阻力下降，以適合心臟移植。dLVAD也為過度肥胖患者提供了減重的機會，還為可治愈性的腫瘤患者提供治療腫瘤的時間。然而，我們必須認識到LVAD不足的另一面。首先，LVAD植入后存在卒中、出血和感染等的風險。一份HeartMateⅡ報告顯示，2年隨訪期內(nèi)，患者發(fā)生設(shè)備相關(guān)不良事件的概率很高，包括感染（19.0%）、敗血癥（19.0%）、卒中（11.7%）、血栓形成（3.6%）、出血（54.0%）、需要更換的機械故障（4.0%）和右心衰竭（18.0%）[40]。接受HeartMateⅢ的患者結(jié)果有所改善，但這些不良事件仍然存在[41]。其次，在部分國家，LVAD尚未進入醫(yī)保，患者需要承受較高的經(jīng)濟負擔。再者，LVAD的植入增加了心臟移植時開胸分離粘連的難度和出血的風險，還可能增加受者同種異體致敏的發(fā)生率。

在我國，自主研發(fā)的dLVAD技術(shù)近幾年才剛剛起步，但是發(fā)展迅速。國內(nèi)已經(jīng)有3家VAD公司產(chǎn)品上市，包括重慶EvaHeart、蘇州CH-VAD、天津Heartcon，還有1家深圳公司的產(chǎn)品Corheart 6也完成了臨床試驗，相信很快也會面市。目前這幾款VAD產(chǎn)品均是LVAD，右心室輔助裝置還處在研究階段。同時，國內(nèi)能夠獨立開展LVAD植入的中心也越來越多。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院是國內(nèi)較先開展dLVAD且完成臨床植入例數(shù)最多的中心，天津泰達醫(yī)院、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院、復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院等中心也是國內(nèi)開展LVAD植入較多的中心。我中心自2019年開展了第1例LVAD植入，現(xiàn)在已經(jīng)陸續(xù)完成了32例LVAD植入手術(shù)。

2.4 同種異體致敏

越來越多的受者（如分娩多次的婦女、既往有先天性心臟病手術(shù)或MCS植入史或有輸血史的患者）在移植術(shù)前檢測出抗HLA抗體，這是由于受者暴露于致敏源后的結(jié)果。致敏的受者會產(chǎn)生DSA而誘發(fā)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR）。為了避免AMR的發(fā)生，需要檢測受者體內(nèi)是否存在DSA，這在過去是通過在移植術(shù)前進行直接交叉配型來實現(xiàn)。直接交叉配型需要將供者的淋巴結(jié)或血清運送到移植中心后與受者的血清混合，以評估互補依賴性的細胞毒性。這必然會受供受者的區(qū)域地理位置所限制，導(dǎo)致供者的利用率降低。最近，虛擬交叉配型已經(jīng)取代直接交叉配型。由于已經(jīng)知道了受者HLA的特異性，那么只要通過比較供、受者的HLA分型就可以評估其相容性。通過虛擬交叉配型就可以篩除有AMR風險的供者，這種方法已被證明是安全和有效的。另一種方法是在移植術(shù)前進行脫敏治療，或在移植術(shù)后去除、減少和（或）中和DSA。脫敏治療的靶向目標是抗體、B細胞、漿細胞和補體系統(tǒng)，脫敏策略包括聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、利妥昔單抗和硼替佐米治療。脫敏治療的目標是使細胞毒性交叉實驗為陰性。移植術(shù)前未致敏的患者在移植術(shù)后仍可產(chǎn)生抗HLA抗體，幾乎一半的患者會在移植術(shù)后15年內(nèi)產(chǎn)生抗HLA抗體。中斷抗體介導(dǎo)的移植心臟損傷的措施包括大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素和抗胸腺細胞球蛋白治療，消除血液循環(huán)中抗HLA抗體或降低其活性的措施包括靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附和利妥昔單抗治療。

3 免疫抑制治療的精準化

當首例同種異體心臟移植手術(shù)完成后，心臟移植數(shù)量曾經(jīng)一度增長非常迅速，但是由于極高的1年內(nèi)病死率，心臟移植很快進入寒冬，其中排斥反應(yīng)是最大的“殺手”。直到環(huán)孢素的問世才極大地克服了排斥反應(yīng)這一難題，使心臟移植真正得到飛速發(fā)展。但是排斥反應(yīng)仍然是影響心臟移植術(shù)后近、遠期生存率的主要因素之一。宿主對同種異體移植物的免疫反應(yīng)需要終生免疫抑制，如何使免疫抑制與免疫缺陷（感染、惡性腫瘤）和藥物毒性（腎毒性、高血壓、高血糖、高脂血癥）的不良影響之間達到平衡是極大的挑戰(zhàn)。

3.1 排斥反應(yīng)的診斷和評估

精準監(jiān)測移植物是否發(fā)生排斥反應(yīng)是免疫治療中重要的環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的檢測手段是有創(chuàng)的心內(nèi)膜心肌活組織檢查（endomyocardial biopsy，EMB）。國外心臟移植術(shù)后第1年一般實施EMB約12次，其頻率為心臟移植術(shù)后第1個月每周1次，第2個月每2周1次，以后每個月1次至術(shù)后6個月，然后每3個月1次至術(shù)后1年。雖然EMB是診斷排斥反應(yīng)的金標準，但仍然存在許多不足：有創(chuàng)檢查給患者帶來更多的不便及經(jīng)濟負擔，許多患者難以接受；多次反復(fù)的EMB可能帶來其他相應(yīng)并發(fā)癥，如靜脈血腫、誤穿頸動脈、氣胸、心律失常、右心室穿孔和三尖瓣損傷；部分EMB未取到淋巴浸潤的心肌組織，存在漏診可能。所以尋找可靠、有效的無創(chuàng)、非侵入性檢查手段一直是研究的熱點。

血清生物學標志物（高敏肌鈣蛋白、B型鈉尿肽或N端腦鈉肽前體）和成像技術(shù)（超聲心動圖、心臟MRI）在診斷排斥反應(yīng)方面有一定的意義，但受限于其特異度或靈敏度較低。近十年來，分子診斷技術(shù)在急性排斥反應(yīng)的無創(chuàng)監(jiān)測方面取得了較大進展，其中包括基因表達譜檢測（gene expression profiling，GEP）和供者來源性細胞游離DNA（donor-derived cell-free DNA，dd-cfDNA）。

GEP（AlloMap，CareDx，Inc.）是一種基于外周血單個核細胞中11個基因表達水平定量評估的檢測手段。GEP用于監(jiān)測排斥反應(yīng)的方法已被納入了ISHLT指南推薦。使用AlloMap進行無創(chuàng)排斥反應(yīng)監(jiān)測的臨床結(jié)果（排斥反應(yīng)、PGD、死亡和再次移植）并不低于傳統(tǒng)的EMB方法。在一項研究中，GEP顯示出中度或重度急性細胞性排斥反應(yīng)（acute cellular rejection，ACR）診斷的較好辨別能力，盡管陽性預(yù)測值較低，但陰性預(yù)測值>98%，因此GEP被證明是排除ACR的有效方法[42]。一項觀察性、前瞻性和多中心研究納入1 500多例接受GEP檢測的心臟移植受者，發(fā)現(xiàn)GEP不僅是ACR的篩查工具，而且可以預(yù)測移植后的長期臨床結(jié)果[43]。然而，但GEP尚未在AMR中得到驗證，其次，GEP評分可能會因為如巨細胞病毒感染或服用高劑量糖皮質(zhì)激素而改變。

移植后dd-cfDNA在總細胞游離DNA（cell-free DNA，cfDNA）中比例>5%，在1周內(nèi)迅速下降至<0.5%。發(fā)生排斥反應(yīng)時，dd-cfDNA進入血液，達到5倍以上的表達，并與EMB確定的排斥反應(yīng)嚴重程度和PGD的存在相關(guān)[44]。在排斥反應(yīng)病理學確診的前5個月甚至可以發(fā)現(xiàn)dd-cfDNA的升高。由于dd-cfDNA的釋放比其他臨床排斥反應(yīng)生物學標志物發(fā)生得更早，可以用于定期監(jiān)測移植受者，以便早期診斷和治療急性排斥反應(yīng)。與GEP不同，dd-cfDNA可以區(qū)分ACR和AMR，因為dd-cfDNA在AMR中的升高程度比在ACR中高5倍，發(fā)生得更早，而且dd-cfDNA的基因組組成和片段長度在兩種排斥反應(yīng)類型之間都不同。同時，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，dd-cfDNA中位數(shù)水平與移植3年后的不良結(jié)果（死亡、再次移植、血流動力學受損或PGD）顯著相關(guān)[45]。

3.2 免疫抑制方案

心臟移植術(shù)后大多數(shù)患者接受了3種藥物聯(lián)合應(yīng)用的方案維持免疫抑制，包括CNI、抗代謝物和漸減劑量的糖皮質(zhì)激素。CNI是一種鈣依賴性的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，可激活活化T細胞的核因子，核因子是一種轉(zhuǎn)錄因子，可上調(diào)白細胞介素（interleukin，IL）-2的表達。其經(jīng)典代表藥物環(huán)孢素的應(yīng)用使心臟移植在20世紀80年代重返臨床主流。他克莫司因其更低的排斥反應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生率而成為CNI的首選?？勾x藥物硫唑嘌呤和MMF或霉酚酸通過干擾細胞生長和分裂參與免疫抑制。一項比較MMF和硫唑嘌呤在心臟移植中的大型臨床試驗表明，接受MMF治療的患者生存率提高，排斥反應(yīng)發(fā)生率降低[46]。因此，MMF幾乎完全取代了硫唑嘌呤作為首選的抗代謝藥物。糖皮質(zhì)激素是移植中最早使用的免疫抑制藥之一，由于其強大而多樣的抗炎和免疫抑制作用，其仍然是維持方案的重要組成部分。長期使用糖皮質(zhì)激素與許多不良反應(yīng)有關(guān)，包括Cushing綜合征、葡萄糖耐受不良、感染和骨質(zhì)疏松。排斥反應(yīng)風險低的患者通常在移植術(shù)后12個月將糖皮質(zhì)激素劑量減少到低劑量或完全停用。

增殖信號抑制劑西羅莫司和依維莫司抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），從而抑制T細胞、B細胞和血管平滑肌細胞的增殖。西羅莫司或依維莫司替代硫唑嘌呤并與環(huán)孢素合用可降低排斥反應(yīng)和CAV的發(fā)生率。西羅莫司與他克莫司合用可降低排斥反應(yīng)、巨細胞病毒感染和惡性腫瘤的發(fā)生率。然而，西羅莫司會加重CNI的腎毒性，延緩胸骨傷口愈合，因此不應(yīng)在移植術(shù)后立即開始使用。移植術(shù)后晚期用西羅莫司替代CNI可改善腎損傷患者的腎功能。

貝拉西普（belatacept）是一種高親和力的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4免疫球蛋白，與MMF和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以預(yù)防成人腎移植受者排斥反應(yīng)。一項針對40例心臟移植受者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)貝拉西普（尤其在移植術(shù)后的前3個月內(nèi)應(yīng)用）可改善GFR，然而當在移植術(shù)后晚期才開始應(yīng)用時，排斥反應(yīng)發(fā)生率會上升[47]。IL-6是一種促炎因子，可促進急性期反應(yīng)、誘導(dǎo)B細胞的成熟或抗體生成、引導(dǎo)細胞毒性T細胞的分化，并抑制調(diào)節(jié)性T細胞的發(fā)育。動物模型中阻斷IL-6/IL-6受體的信號通路可改善移植物排斥反應(yīng)[48]。在人體CAV研究模型中，IL-6信號通路抑制劑可以減輕血管病變[49]。心臟移植術(shù)后早期使用抗IL-6單抗（克拉扎珠單抗）和IL-6信號阻斷劑（托珠單抗）的臨床研究還正在進行中。

4 同種異體移植物血管病

免疫介導(dǎo)的炎癥和內(nèi)皮損傷最終會導(dǎo)致移植物血管內(nèi)膜增生和微血管病變，也被稱作CAV。心臟移植術(shù)后5和10年CAV的發(fā)生率分別約為30%和50%[2]。CAV導(dǎo)致的PGD是再次心臟移植的最主要原因[2]，也是心臟移植術(shù)后晚期死亡的主要原因，占移植術(shù)后5～10年死亡原因的32%[2]。由于移植心臟的去神經(jīng)化，患者不會出現(xiàn)典型的心絞痛，因此發(fā)病早期往往難以被發(fā)現(xiàn)。因心肌持續(xù)缺血，到晚期患者可能出現(xiàn)左心射血分數(shù)下降、心衰，甚至猝死。因此，對于CAV的定期監(jiān)測和早期診斷十分關(guān)鍵。

CAV診斷的傳統(tǒng)檢測方法是每年進行1次冠狀動脈造影檢查。血管內(nèi)超聲是目前唯一能提供與組織學切片相當?shù)墓跔顒用}管壁橫斷面圖像的技術(shù)，甚至可以檢測出早期的斑塊負荷。在檢測CAV方面，血管內(nèi)超聲比血管造影更敏感，并可以用于評估預(yù)后，移植術(shù)后1年內(nèi)冠狀動脈內(nèi)膜增厚>0.5 mm與5年病死率及CAV的發(fā)生率增加相關(guān)[50]。冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲均是有創(chuàng)性的檢查，無創(chuàng)成像技術(shù)也被應(yīng)用于CAV的診斷，但準確性相對較低。目前可用的無創(chuàng)性檢查包括多巴酚丁胺負荷超聲心動圖檢查，單光子發(fā)射CT成像和冠狀動脈CT血管造影。正常的多巴酚丁胺負荷超聲心動圖對隨后的心血管事件有中等的陰性預(yù)測值（80%～100%）；單光子發(fā)射CT成像具有中等的診斷準確性（靈敏度0.63～0.84，特異度0.70～0.78）來檢測輕微到嚴重的狹窄。最近，通過正電子發(fā)射計算機體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT） 評估心肌血流儲備已被證明可以預(yù)測心臟移植術(shù)后的臨床結(jié)果，但缺乏長期隨訪的多中心數(shù)據(jù)。在治療方面，霉酚酸、mTOR抑制劑（西羅莫司和依維莫司）、他汀類藥物可以減緩CAV的進展。但迄今為止，仍未發(fā)現(xiàn)完全預(yù)防或逆轉(zhuǎn)CAV的治療方法。

5 小 結(jié)

心臟移植是治療終末期心衰最后的堡壘。供者庫的擴大和供心保存技術(shù)的提高是為了最大限度地提高供者的利用率，改善供者嚴重不足的現(xiàn)狀。心臟移植等待名單上的受者的情況也較以前發(fā)生了改變，人口老齡化使得受者呈現(xiàn)出高齡、復(fù)雜化的趨勢。機械循環(huán)輔助技術(shù)的提高為受者提供了更安全的等待期，然而也為后期的心臟移植增加了新的難題。致敏患者的管理、免疫抑制方案的選擇、排斥反應(yīng)及CAV的診斷和治療仍然是心臟移植受者管理的重要環(huán)節(jié)。本文概述了心臟移植領(lǐng)域現(xiàn)今面對的主要挑戰(zhàn)，希望有助于改善等待或已經(jīng)接受心臟移植的終末期心衰患者的生存時間和生活質(zhì)量。