肝靜脈壓力梯度對(duì)肝移植受者術(shù)前評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值

張鵬飛 陳雅潔 曹經(jīng)琳 趙彩彥 王洋 竇劍

終末期肝病指各種慢性肝病的晚期階段，包括慢性肝衰竭、慢加急性肝衰竭等。終末期肝病患者的肝功能極度減退，并發(fā)癥發(fā)生率高，且預(yù)后差。對(duì)于此類患者，肝移植是挽救其生命最有效的治療手段[1]。目前肝移植治療終末期肝病效果良好，患者術(shù)后1年生存率達(dá)90%，5年生存率可達(dá)77%，患者生存質(zhì)量也明顯提高[2]。自2002年以來(lái)，我國(guó)的肝移植分配網(wǎng)絡(luò)以終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分為基礎(chǔ)進(jìn)行肝源的分配，但MELD評(píng)分系統(tǒng)會(huì)嚴(yán)重低估肝硬化門(mén)靜脈高壓（portal hypertension，PHT）及相關(guān)并發(fā)癥所帶來(lái)的影響[3]。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）作為評(píng)估PHT的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]，將PHT相關(guān)并發(fā)癥的影響考慮其中，可以補(bǔ)充MELD評(píng)分系統(tǒng)的不足之處，從而完善肝源的分配標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，有研究表明，HVPG對(duì)于丙型病毒性肝炎（丙肝）肝移植受者術(shù)后的丙肝復(fù)發(fā)及活體肝移植受者移植物血流動(dòng)力學(xué)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[5-6]。因此，本文將結(jié)合近年國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究，對(duì)HVPG在肝移植受者術(shù)前評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值進(jìn)行概述，以期避免延誤肝移植的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，并為肝移植術(shù)后潛在并發(fā)癥的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)提供依據(jù)。

1 HVPG的概述

HVPG是肝靜脈楔壓（wedged hepatic venous pressure，WHVP）和游離肝靜脈壓（free hepatic venous pressure，F(xiàn)HVP）的差值[7]，正常值為1～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），超過(guò)這個(gè)范圍即可診斷為PHT。WHVP測(cè)得的是肝竇的壓力，通常略低于門(mén)靜脈壓力（portal vein pressure，PVP），因?yàn)檎Ｈ说母胃]之間相互交通，門(mén)靜脈血流至此壓力較前略有降低。但是肝硬化患者肝竇之間的交通被阻斷，使WHVP值反而能準(zhǔn)確反映PVP。腹內(nèi)壓會(huì)影響WHVP值，為了消除其影響，通過(guò)測(cè)量FHVP，得到兩者的差值即為HVPG，能更準(zhǔn)確地反映肝硬化患者的PVP，且較直接測(cè)量PVP更安全。HVPG的測(cè)量入路一般有經(jīng)頸靜脈或經(jīng)股靜脈2種，測(cè)壓導(dǎo)管也分為普通測(cè)壓導(dǎo)管和球囊測(cè)壓導(dǎo)管。HVPG測(cè)量方法：將測(cè)壓導(dǎo)管經(jīng)腔靜脈置入右肝靜脈，分別測(cè)量FHVP和WHVP，待壓力值穩(wěn)定后記錄，測(cè)量3次后取平均值，再計(jì)算HVPG值。HVPG>5 mmHg即被定義為PHT。6 mmHg≤HVPG≤10 mmHg 為亞臨床型 PHT，此類患者食管-胃底靜脈曲張的發(fā)生率及肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)很小[8]；HVPG>10 mmHg為臨床型PHT，會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)；HVPG>12 mmHg是出現(xiàn)食管-胃底靜脈曲張的高危因素；HVPG>16 mmHg提示曲張靜脈破裂出血的發(fā)生率及患者病死率較高；HVPG>20 mmHg強(qiáng)烈預(yù)測(cè)出血控制失敗、早期再出血和出血相關(guān)死亡[9-10]。

由于HVPG測(cè)量是一種有創(chuàng)操作且價(jià)格昂貴，并非所有的醫(yī)療中心都可以進(jìn)行，所以目前將HVPG的測(cè)量作為肝移植術(shù)前常規(guī)檢查的醫(yī)療中心比較少，而且大多是在歐洲及美國(guó)等。隨著HVPG測(cè)量技術(shù)的革新及并發(fā)癥的減少，國(guó)內(nèi)外各醫(yī)療中心對(duì)其應(yīng)用和研究逐漸增多。HVPG能夠準(zhǔn)確反映PVP，為診斷PHT和肝移植術(shù)前評(píng)估提供依據(jù)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 HVPG對(duì)肝移植受者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估的意義

2.1 HVPG可作為MELD評(píng)分系統(tǒng)的補(bǔ)充

當(dāng)前我國(guó)的肝移植分配網(wǎng)絡(luò)是以MELD評(píng)分為基礎(chǔ)進(jìn)行肝源的分配，但正如上述，MELD評(píng)分系統(tǒng)尚存在不足，有時(shí)不能反映患者疾病的嚴(yán)重程度。筆者所在臨床團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，部分反復(fù)發(fā)生消化道出血、頑固型腹腔積液、甚至肝性腦病昏迷的患者，MELD評(píng)分卻很低。有研究表明，合并中度腹腔積液可識(shí)別等待肝移植、病死率高且MELD評(píng)分低的患者[11]，而Lucidi等[12]的研究表明，MELD評(píng)分會(huì)低估既往有肝性腦病發(fā)作患者的早期病死率。由此可見(jiàn)，MELD評(píng)分與肝性腦病或腹腔積液之間的相關(guān)性較差。如果僅使用MELD評(píng)分來(lái)優(yōu)先考慮器官分配，許多中重度肝性腦病或中重度腹腔積液患者可能會(huì)錯(cuò)失肝移植的最佳時(shí)機(jī)，除非出現(xiàn)腎功能不全。因此只有對(duì)PHT并發(fā)癥的評(píng)估予以重視，才能在MELD評(píng)分較低的情況下區(qū)分預(yù)后較差的患者，識(shí)別需要優(yōu)先行肝移植的患者。但每種單獨(dú)的PHT相關(guān)并發(fā)癥只能反映門(mén)靜脈高壓綜合征的一個(gè)方面，而不是整個(gè)PHT的獨(dú)特血流動(dòng)力學(xué)，在這種情況下，HVPG相當(dāng)于直接測(cè)量PVP，可以客觀、定量地反映PHT的嚴(yán)重情況。

Chang等[13]為表示肝硬化的動(dòng)態(tài)狀態(tài)，推導(dǎo)出了一個(gè)新風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型——H6C評(píng)分=HVPG+6×Child-Turcotte-Pugh（CTP評(píng)分），作為MELD評(píng)分的補(bǔ)充。H6C評(píng)分由CTP評(píng)分和HVPG組成，它代表了肝硬化在臨床表現(xiàn)和血流動(dòng)力學(xué)背景下的狀態(tài)，可以通過(guò)該評(píng)分系統(tǒng)來(lái)預(yù)測(cè)患者的總生存期（overall survival，OS）[14]。作者也對(duì)該模型進(jìn)行了內(nèi)部和外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，H6C評(píng)分對(duì)OS有較好的預(yù)測(cè)能力，曲線下面積（area under cure，AUC）為0.733，優(yōu)于MELD評(píng)分的0.602。在病毒性肝炎相關(guān)的終末期肝病或者肝硬化的患者中，H6C評(píng)分對(duì)OS的預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確，AUC為0.850，優(yōu)于MELD評(píng)分的0.748。同時(shí)，H6C評(píng)分<45分的患者表現(xiàn)出良好的總生存率，5年生存率為91.5%。而H6C評(píng)分>64分的患者預(yù)后較差，5年生存率僅為51.1%。H6C評(píng)分的表現(xiàn)在驗(yàn)證隊(duì)列中被進(jìn)一步驗(yàn)證為優(yōu)秀。HVPG在肝硬化患者，尤其是病毒性肝炎導(dǎo)致的肝硬化患者中具有良好的預(yù)測(cè)能力。對(duì)于H6C>64分的患者，即使MELD評(píng)分很低，考慮早期肝移植對(duì)受者的長(zhǎng)期生存也會(huì)有積極的影響[12]。在Ripoll等[15]的一項(xiàng)研究中，為了評(píng)估HVPG聯(lián)合MELD評(píng)分的預(yù)測(cè)能力，采用了不同的建模策略，創(chuàng)建了一個(gè)包括個(gè)體MELD評(píng)分、HVPG和年齡的生存預(yù)測(cè)模型，并對(duì)該生存預(yù)測(cè)模型的校正能力和辨別能力進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果提示，在新的生存預(yù)測(cè)模型中加入HVPG和年齡可以提高模型的校準(zhǔn)能力，即預(yù)測(cè)個(gè)體患者生存的能力，表明了HVPG是肝硬化患者行肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)的重要參考，以及移植術(shù)后存活率的重要預(yù)測(cè)因子。因此，對(duì)PHT相關(guān)并發(fā)癥以及HVPG對(duì)晚期肝病患者生存的影響進(jìn)行評(píng)估是有必要的。

因此，無(wú)論是應(yīng)用HVPG聯(lián)合MELD評(píng)分系統(tǒng)，還是單獨(dú)創(chuàng)建一個(gè)新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型來(lái)對(duì)MELD評(píng)分較低的患者進(jìn)行再次評(píng)估，對(duì)于合并PHT相關(guān)并發(fā)癥的等待者來(lái)說(shuō)，都會(huì)比單一應(yīng)用MELD評(píng)分系統(tǒng)的分配原則更加客觀、公平。

2.2 HVPG可指導(dǎo)患者肝移植術(shù)前的橋接治療

在患者等待肝移植期間，PHT各種相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生可能會(huì)使患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)。食管-胃底靜脈曲張破裂所導(dǎo)致的上消化道出血是PHT最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，發(fā)生后6周內(nèi)患者的病死率可達(dá)15%～30%?；颊叨嘁驀?yán)重的消化道大出血、早期的再出血、急性腎衰竭和難以控制的感染等而死亡[16]。因此，在等待肝移植期間，針對(duì)食管-胃底靜脈曲張及其所致的上消化道出血的橋接治療，可以避免更多患者因上消化道出血而失去肝移植的機(jī)會(huì)。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，HVPG可以為上述治療提供指導(dǎo)。對(duì)于6 mmHg≤HVPG<12 mmHg 的患者，食管 -胃底靜脈曲張的發(fā)生率及肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)[8]。當(dāng) 10 mm Hg≤HVPG<12 mmHg 且伴有食管 -胃底靜脈曲張，若患者無(wú)出血史，建議在病因治療基礎(chǔ)上輔以藥物或內(nèi)鏡治療，內(nèi)鏡下食管-胃底靜脈曲張?zhí)自g(shù)及內(nèi)鏡下靜脈內(nèi)硬化劑注射術(shù)均可顯著降低患者消化道出血和再出血的發(fā)生率；若患者有出血史，采用內(nèi)鏡或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療[17]。當(dāng)12 mmHg≤HVPG<20 mmHg，且無(wú)上消化道出血病史和出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議首選藥物治療。非選擇性β受體阻滯劑能有效降低PVP[18]，當(dāng)出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答，即HVPG<12 mmHg和（或）較基線水平降低至少10%時(shí)，不僅可顯著降低靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)[19]，還降低了腹腔積液發(fā)生率及患者病死率[20]。如果治療效果差，建議采用內(nèi)鏡治療。如果消化道出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加大，則應(yīng)采用TIPS治療。有上消化道出血病史者，建議首選內(nèi)鏡或TIPS治療。當(dāng)HVPG≥20 mmHg，則應(yīng)首選 TIPS[21]，因?yàn)?HVPG≥20 mmHg 的患者應(yīng)用TIPS治療后出血率、再出血率及病死率均低于內(nèi)鏡及藥物治療[22]。而且TIPS不僅能降低PVP，又能經(jīng)門(mén)體分流通道栓塞曲張的食管-胃底靜脈。對(duì)于經(jīng)上述治療效果不理想或不宜行上述治療的患者[23]，應(yīng)考慮外科治療，主要包括斷流術(shù)、分流術(shù)及二者聯(lián)合治療。

通過(guò)對(duì)PHT患者行HVPG測(cè)量，能夠?qū)ζ渲委熖峁┲笇?dǎo)，選擇使患者獲益的最佳治療方式，減少患者的等待退出率，避免出現(xiàn)因未給予患者及時(shí)的預(yù)防措施，進(jìn)而導(dǎo)致患者失去肝移植的機(jī)會(huì)。

3 HVPG對(duì)肝移植受者預(yù)后預(yù)測(cè)的意義

3.1 HVPG可預(yù)測(cè)丙肝患者肝移植術(shù)后肝硬化的臨床結(jié)局

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，丙肝患者肝移植術(shù)后丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的復(fù)發(fā)比較常見(jiàn)，尤其是在術(shù)前未經(jīng)系統(tǒng)治療的丙肝患者，HCV復(fù)發(fā)的肝硬化可能會(huì)迅速進(jìn)展至肝硬化失代償期，造成移植物丟失，從而需要再次移植[24]。據(jù)以往研究報(bào)道，若丙肝肝移植受者在肝移植術(shù)后1年HVPG≥6 mmHg，其發(fā)生臨床失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)則較高[5]。在該研究中，對(duì)丙肝肝移植受者中位隨訪38個(gè)月后，80例受者中有15例（19%）出現(xiàn)臨床失代償。雖然在移植術(shù)后1年存在顯著的肝纖維化已經(jīng)可以很好地預(yù)測(cè)臨床失代償（AUC＝0.80），但是 HVPG≥6 mmHg在預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)時(shí)更加準(zhǔn)確（AUC＝0.96）。這表明HVPG可用于預(yù)測(cè)丙肝肝移植術(shù)后受者再次發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。Ripoll等[25]的研究也印證了這一觀點(diǎn)。在Kalambokis等[26]的回顧性研究中，肝移植術(shù)后受者再次診斷為肝硬化后，沒(méi)有臨床顯著的門(mén)靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH） 的患者中只有5%發(fā)生臨床失代償，而有CSPH患者中45%發(fā)生臨床失代償；當(dāng)HVPG≥10 mmHg時(shí)，隨著時(shí)間的推移，發(fā)生臨床失代償?shù)目赡苄愿撸蠧SPH患者的生存率較無(wú)CSPH患者也明顯降低。移植肝肝硬化代償期患者的5年生存率為77%，但肝硬化失代償期后患者的生存率迅速下降（1年生存率為12%）。HVPG≥10 mmHg除了提示肝功能異常外，還可在肝硬化失代償前提供獨(dú)立的預(yù)后信息，從而在患者發(fā)展至預(yù)后極差之前進(jìn)行再次肝移植。

但是關(guān)于其他原因?qū)е碌囊浦埠蟾斡不欠窨捎肏VPG進(jìn)行預(yù)測(cè)鮮有研究。筆者認(rèn)為原因有以下幾點(diǎn)：酒精性肝炎肝移植受者在去除危險(xiǎn)因素飲酒后，較少?gòu)?fù)發(fā)；自身免疫性肝炎肝移植受者1年復(fù)發(fā)率為8%～12%，5年復(fù)發(fā)率為36%～68%，但在肝移植受者中，僅有約4%的受者病因?yàn)樽陨砻庖咝愿窝譡27]，導(dǎo)致相關(guān)研究較少。而乙型病毒性肝炎肝移植受者，術(shù)后基本上采用核苷類似物聯(lián)合人乙型肝炎免疫球蛋白的預(yù)防方案，所以肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率較低。

3.2 HVPG對(duì)移植肝血流動(dòng)力學(xué)的預(yù)測(cè)價(jià)值

Matsushima等[6]的研究分析了術(shù)前測(cè)量HVPG在活體肝移植受者中的臨床價(jià)值，該研究首次表明，術(shù)前直接測(cè)量門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可以預(yù)測(cè)術(shù)后移植肝血流動(dòng)力學(xué)的情況。正如Trois等[28]的結(jié)果表明，HVPG與肝動(dòng)脈血流和門(mén)靜脈血流顯著相關(guān)，術(shù)前HVPG與移植肝肝動(dòng)脈血流呈負(fù)相關(guān)，而與門(mén)靜脈血流呈正相關(guān)。移植肝接受過(guò)多或過(guò)少門(mén)靜脈血流灌注都會(huì)對(duì)移植肝的存活產(chǎn)生不利影響。當(dāng)門(mén)靜脈血流過(guò)多時(shí)，可能增加肝動(dòng)脈血栓形成和膽道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[29]；當(dāng)門(mén)靜脈血流過(guò)少時(shí)，由于入肝血流不足，可能導(dǎo)致肝功能異常甚至移植肝失功等并發(fā)癥。根據(jù)以往的研究，術(shù)中門(mén)靜脈血流調(diào)節(jié)可以調(diào)節(jié)移植肝接受門(mén)靜脈血流灌注的情況，最常在移植肝植入和測(cè)量移植肝血流動(dòng)力學(xué)后進(jìn)行，但術(shù)中進(jìn)行移植肝血流動(dòng)力學(xué)的測(cè)量可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的移植肝損傷。因此，可根據(jù)術(shù)前HVPG于術(shù)中行門(mén)靜脈血流調(diào)節(jié)，如脾切除術(shù)、結(jié)扎脾動(dòng)脈或門(mén)體分流術(shù)等方式調(diào)節(jié)至最佳門(mén)靜脈血流[30-31]，預(yù)防移植肝的過(guò)度灌注，從而提高移植肝存活率及減少肝移植并發(fā)癥。雖然HVPG尚未正式成為肝移植術(shù)前患者的常規(guī)測(cè)量指標(biāo)，但目前的數(shù)據(jù)可以清晰地表明，HVPG可以作為一個(gè)可靠且客觀的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)移植肝血流動(dòng)力學(xué)。在美國(guó)克利夫蘭診所，術(shù)前HVPG測(cè)量已被作為所有成人間活體肝移植候選者的常規(guī)檢查[6]。

因此，進(jìn)行全面的術(shù)前評(píng)估對(duì)于肝移植，尤其是活體肝移植很有必要，HVPG測(cè)量作為常規(guī)的術(shù)前檢查在預(yù)測(cè)活體肝移植術(shù)后移植物血流動(dòng)力學(xué)方面有重要的臨床意義，有助于制定更加合理的手術(shù)計(jì)劃，通過(guò)預(yù)防移植肝功能受損及血管并發(fā)癥等來(lái)獲得更好的預(yù)后。

4 小 結(jié)

雖然從20世紀(jì)50年代開(kāi)始HVPG就被應(yīng)用于臨床，但受限于其較高的技術(shù)要求、較大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及昂貴的手術(shù)費(fèi)用，至今HVPG在臨床中的應(yīng)用仍不常見(jiàn)。對(duì)于肝病治療中心尤其是肝移植中心來(lái)說(shuō)，HVPG測(cè)量是一種動(dòng)態(tài)評(píng)估患者肝功能、預(yù)測(cè)肝移植預(yù)后及為患者治療提供指導(dǎo)的重要、全面的方法。相對(duì)于其他傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)方法，HVPG更具前瞻性，它可以“一站式”貫穿于患者肝移植前的術(shù)前評(píng)估、等待移植中的橋接治療及肝移植后的預(yù)后預(yù)測(cè)中，起到至關(guān)重要的作用，且隨著新型測(cè)壓導(dǎo)管等設(shè)備和技術(shù)的應(yīng)用，HVPG檢測(cè)的準(zhǔn)確性和安全性將提高，并可進(jìn)一步降低相關(guān)費(fèi)用，促進(jìn)其更為廣泛地應(yīng)用于臨床。目前關(guān)于HVPG在肝移植中的應(yīng)用研究尚不充分，需要醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行更多的相關(guān)研究，以期得到更為客觀、準(zhǔn)確的結(jié)論，為肝移植受者保駕護(hù)航，最終提高受者的生存率以及生活水平。