ECMO在兒童心臟移植中的應(yīng)用

蔡子文 張?zhí)┞?王寅 董念國

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種體外生命支持技術(shù)，通過將人體內(nèi)靜脈血液引流至體外，在人工環(huán)境下完成紅細(xì)胞氧合后再重新輸入人體，在患者心肺功能嚴(yán)重不全時，代替心肺臟器完成氣體交換及全身血液灌注以維持生命[1]。心臟移植作為目前重癥心力衰竭和終末期心臟病的最有效治療手段，面臨著供者短缺、術(shù)前等待時間過長、術(shù)后移植物衰竭等多方面問題，在兒童心臟移植中，上述問題尤為嚴(yán)重。而ECMO作為一種循環(huán)支持裝置，在心臟移植術(shù)前橋接治療和術(shù)后輔助支持等方面都具有特殊的應(yīng)用價值。本文將就ECMO在兒童心臟移植中的發(fā)展歷史，應(yīng)用現(xiàn)狀及相關(guān)研究做簡要綜述。

1 ECMO在兒童心臟移植中應(yīng)用的發(fā)展歷史

1957年，Dorson等將膜式氧合器首次應(yīng)用于小兒體外循環(huán)機中[2]。1972年，美國加利福尼亞州太平洋醫(yī)療中心的Donald Hill醫(yī)師首次報道了1例使用ECMO救治車禍傷后發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的案例，該患者在ECMO輔助75 h后呼吸功能恢復(fù)[3]。次年，美國加州大學(xué)爾灣分校Bartlett醫(yī)師首次報道利用ECMO救治心力衰竭的2歲兒童[4]。隨后，Bartlett醫(yī)師及其團隊使用ECMO技術(shù)救治了多例患者并于1975年將該技術(shù)首次應(yīng)用于新生兒的支持治療且取得了成功[5]。自此以后的數(shù)十年間，ECMO技術(shù)逐漸為人所熟知，其應(yīng)用量大幅增加，且執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)范也相繼出臺[6]。研究報道顯示，當(dāng)時兒童及新生兒心臟術(shù)后使用ECMO支持的生存率達(dá)30%～70%[7]。1989年，體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）成立[8]，ECMO 技術(shù)在不同國家及地區(qū)間都獲得了廣泛的發(fā)展。

ECMO的應(yīng)用范圍廣泛，主要包括呼吸衰竭、心力衰竭、術(shù)前橋接治療以及部分疾病的支持治療等[9]。ECMO主要可以分為靜脈-靜脈ECMO（veno-venous ECMO，V-V ECMO）和靜脈-動脈ECMO（veno-arterial ECMO，V-A ECMO）兩種。在兒童心臟移植中，由于患者普遍存在心力衰竭，因此可以提供循環(huán)支持的V-A ECMO使用更多。V-A ECMO可用于術(shù)前血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心力衰竭患兒橋接心臟移植手術(shù)、心臟移植術(shù)后體外循環(huán)無法撤機以及術(shù)后移植物衰竭等情況。在兒童患者中，ECMO的插管位置需要視患者體型、既往插管位置而定。對于體型較小的新生兒、嬰幼兒，由于血管較細(xì)，可行中央置管，即通過正中開胸術(shù)將ECMO管道直接置入右房以及升主動脈，術(shù)后延遲關(guān)胸。對于體型較大、血管粗細(xì)滿意的患兒，常用的插管位置為頸靜脈和頸動脈。而對于年齡稍大的兒童患者，則亦可行股靜脈、股動脈置管。

2 兒童心臟移植術(shù)前ECMO的使用

由于兒童供心匱乏，兒童心臟移植受者與成人相比往往面臨著更長的供心等待時間。美國胸心外科協(xié)會2020年發(fā)布的兒童心臟移植年度報告顯示，不同中心兒童患者在術(shù)前等待期間的病死率差異較大，為17%～30%[10]。因此，對于部分重度心力衰竭的移植前等待患兒，需要使用ECMO輔助循環(huán)橋接心臟移植治療，以延長等待時間[11]。術(shù)前ECMO橋接治療的指征需要根據(jù)患兒的個體情況來決定，主要包括伴有收縮壓降低的心源性休克、高乳酸血癥、中心靜脈氧飽和度下降、進(jìn)行其他治療后仍然出現(xiàn)精神狀態(tài)改變、少尿等[12]。

不同國家和地區(qū)將ECMO作為心臟移植術(shù)前循環(huán)支持的橋接治療策略的使用情況存在較大差別。我國因兒童心臟移植與ECMO技術(shù)的開展都相對較晚，因此應(yīng)用較少，在國際上則有較多的報道。1994年，del Nido等[13]報道了14例使用ECMO作為心臟移植前輔助橋接治療的兒童患者，平均輔助時間為109 h，4例患兒在ECMO支持期間死于敗血癥，9例患兒成功橋接心臟移植，其術(shù)后早期生存率為50%，中遠(yuǎn)期生存率為43%。Fiser等[14]在2004年發(fā)表的一項單中心回顧性研究中，共納入47例使用ECMO作為移植前輔助橋接治療的兒童病例，平均輔助時間為242 h，16例（34%）存活至心臟移植，術(shù)后9例成功存活至出院，早期生存率為56%，其中心肌病患兒與先天性心臟病患兒的總體生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（59%比20%）。Almond等[15]則通過整理ELSO與器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）兩個數(shù)據(jù)庫在1994年至2009年期間兒童心臟移植的數(shù)據(jù)，報道了773例在心臟移植術(shù)前使用ECMO作為橋接治療的病例。在344例最終進(jìn)行心臟移植的患兒中，總體術(shù)后早期生存率為47%，不同原發(fā)病的亞組間術(shù)后病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，心肌炎、心肌病、先天性心臟病患兒圍手術(shù)期生存率分別為61%、55%、39%，心肌病患兒心臟移植術(shù)后生存率高于先天性心臟病患兒。近十年來，兒童心臟移植術(shù)前使用ECMO橋接治療的患兒術(shù)后生存率有所改善。一項回顧性研究分析了2005年至2017年的兒童心臟移植病例，其中240例使用ECMO進(jìn)行術(shù)前橋接治療，術(shù)后早期、1年、5年病死率分別為25.43%、32.57%、45.51%[16]。與成人相比，兒童使用ECMO進(jìn)行術(shù)前橋接治療術(shù)后病死率偏高，這可能與兒童原發(fā)病病因復(fù)雜、年齡跨度較大以及早期的技術(shù)原因有關(guān)。

近十年來，隨著心室輔助裝置（ventricle assist device，VAD）臨床應(yīng)用取得了較好效果，ECMO單純作為移植術(shù)前橋接治療方式的使用率不斷下降，其治療群體也在向低齡、重癥患兒轉(zhuǎn)變[17]，但術(shù)后生存率已較前有了顯著提升[16]。國內(nèi)由于暫無針對兒童的小型VAD，ECMO仍是兒童心臟移植術(shù)前嚴(yán)重心力衰竭的唯一機械循環(huán)輔助手段。筆者所在單位曾報道4例終末期心力衰竭患兒心臟移植術(shù)前進(jìn)行ECMO橋接治療的案例，4例患兒均存活至心臟移植并在術(shù)后成功撤機[18]。提示在沒有替代手段以前，ECMO是行之有效的兒童心臟移植術(shù)前機械輔助橋接治療方式。

3 兒童心臟移植術(shù)后ECMO的使用

目前，ECMO已被廣泛應(yīng)用于心臟手術(shù)后的循環(huán)支持治療，適應(yīng)證主要包括術(shù)中心肌缺血、缺血-再灌注損傷、心肌病及心肌水腫導(dǎo)致的術(shù)后撤機困難、心肌炎、難治性術(shù)后心律失常、肺動脈高壓等。盡管血管活性藥物的應(yīng)用是更常規(guī)的術(shù)后心臟功能支持手段，但嚴(yán)重且藥物療效不顯著的心力衰竭則需要使用ECMO進(jìn)行機械循環(huán)支持治療。移植術(shù)后短期的心力衰竭常見原因主要包括急性排斥反應(yīng)及原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）[19]。PGD是指在心臟移植術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)的心室收縮功能障礙，臨床表現(xiàn)為不明原因的血流動力學(xué)不穩(wěn)、心輸出量降低。國際心肺移植學(xué)會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）將 PGD 發(fā)生時間定義在心臟移植術(shù)后24 h內(nèi)，并對其嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分，將需要機械循環(huán)支持的定義為重度PGD[20]。心臟移植術(shù)后PGD是十分嚴(yán)重的并發(fā)癥，預(yù)后較差，是術(shù)后早期主要的致死原因之一，需要使用ECMO輔助以維持患者血流動力學(xué)的穩(wěn)定，為心功能恢復(fù)或進(jìn)行免疫干預(yù)治療爭取時間。Nair等[21]發(fā)表的一項兒童心臟移植術(shù)后使用ECMO支持治療的臨床研究中，回顧1995年至2015年246例兒童心臟移植受者，其中50例術(shù)后使用ECMO支持，26例（52%）存活至出院，24例（48%）存活至術(shù)后1年。Profita等[22]也發(fā)表了類似的回顧性研究，發(fā)生重度PGD使用機械循環(huán)支持的患兒術(shù)后1年生存率為45%。兒童心臟移植術(shù)后重度PGD的發(fā)生率為4.7%～18.0%，其發(fā)生率在年齡<1歲的嬰幼兒以及移植術(shù)前使用機械循環(huán)支持的群體中顯著升高[22-25]。心臟移植術(shù)后發(fā)生重度PGD的主要危險因素包括低齡（年齡<1歲）、供心缺血時間≥4 h、術(shù)前使用ECMO以及原發(fā)病為先天性心臟病[22,26]，而ECMO的使用則可以在一定程度上改善PGD的預(yù)后[27-28]。

筆者所在單位報道的47例兒童心臟移植受者中，4例（9%）因出現(xiàn)PGD而使用ECMO進(jìn)行輔助支持治療，最終均成功撤機并出院[29]。ECMO使用率高于國際研究水平，這可能與供心冷缺血時間較長以及病例數(shù)仍偏少有關(guān)。對于心臟移植術(shù)后血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，ECMO使用的關(guān)鍵在于患者的選擇和應(yīng)用時機，恰當(dāng)?shù)厥褂肊CMO可以有效干預(yù)心功能不全，為心臟移植術(shù)后心功能恢復(fù)提供寶貴的時間。但國內(nèi)兒童心臟移植目前仍然處于發(fā)展早期，各中心的樣本量還較少，ECMO對兒童心臟移植受者生存率及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的影響仍需要國內(nèi)各大中心的進(jìn)一步研究。

總體而言，需要在術(shù)后使用ECMO支持治療的患兒往往病情更重，而ECMO本身并不具備改善心功能的作用，其在圍手術(shù)期應(yīng)用是為了防止組織缺氧以及多器官衰竭，為術(shù)后心肌功能恢復(fù)爭取時間[30]。但使用ECMO本身也會面臨一系列的并發(fā)癥問題，尤其是當(dāng)ECMO輔助時間超過10～15 d。因此，ECMO的使用時機以及患者的選擇顯得尤為重要。目前，針對兒童心臟移植術(shù)后的ECMO使用并無絕對的指征，臨床工作中需要根據(jù)患者病情進(jìn)展反復(fù)評估各項指標(biāo)以指導(dǎo)臨床決策。Chaturvedi等[31]報道了一項關(guān)于兒童心臟術(shù)后使用ECMO支持治療的研究，表明兒童心臟術(shù)后ECMO支持治療的成功與否取決于心室功能損傷的可復(fù)性，其中在手術(shù)期間即開始ECMO支持治療組較返回重癥監(jiān)護室后再開始ECMO支持治療組早期生存率更高。雖然該研究針對的是先天性心臟病兒童，但對于心臟移植術(shù)后ECMO的使用時機仍具有一定的啟示作用。

4 兒童使用ECMO相關(guān)并發(fā)癥

在兒童患者中，ECMO相關(guān)并發(fā)癥與成人類似，包括出血、血栓形成、感染及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[32-33]。出血是最常見的ECMO相關(guān)并發(fā)癥，其發(fā)生率為59.0%～70.2%[32,34-35]。最常見的出血部位是手術(shù)創(chuàng)面和ECMO插管部位，其次為顱內(nèi)，一旦發(fā)生則預(yù)后較差。血栓形成的發(fā)生率約為30%[36-37]。有文獻(xiàn)報道，患兒術(shù)中體外循環(huán)直接過渡為ECMO支持治療是術(shù)后出血與血栓形成的危險因素之一，而患兒年齡與術(shù)后出血和血栓事件的發(fā)生并無顯著相關(guān)性[32]。而在出生4周以內(nèi)的新生兒中，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥則是最常見ECMO相關(guān)并發(fā)癥，發(fā)生率為22%～31%[38-39]。因此，對于新生兒，ECMO期間需進(jìn)行持續(xù)的腦電圖監(jiān)測，必要時行頭顱超聲或CT掃描是及時發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的關(guān)鍵。

5 VAD在兒童心臟移植中的應(yīng)用

VAD是一類植入式的泵式循環(huán)輔助裝置，通過將心室內(nèi)的血液泵入動脈完成對于心臟輸出功能的輔助作用，降低心臟前負(fù)荷。根據(jù)泵輸出的方式，可以分為連續(xù)血流型與搏動血流型；根據(jù)使用時間，可以分為短期型與長期型；根據(jù)植入位置，可以分為左心室輔助、右心室輔助以及雙腔輔助。與ECMO類似，VAD同樣可用于終末期心臟病或心臟移植前的橋接治療。自從“柏林心（Berlin Heart Excor）”應(yīng)用以來，目前有越來越多的VAD被用于兒童心臟移植前的橋接治療[40]。隨著近年來技術(shù)的不斷發(fā)展，新一代VAD用于兒童移植術(shù)前橋接治療已經(jīng)表現(xiàn)出不錯的遠(yuǎn)期術(shù)后生存率[16,41]。Moonsamy等[42]對英國器官移植數(shù)據(jù)庫中2005年至2017年的心臟移植病例進(jìn)行了一項回顧性分析，共納入了24 905例患者，其中包括兒童患者在內(nèi)32%的患者在移植術(shù)前使用VAD進(jìn)行橋接治療，而僅有0.8%的患者使用ECMO進(jìn)行移植術(shù)前橋接治療，結(jié)果顯示使用VAD橋接治療的患者移植術(shù)后5年生存率優(yōu)于ECMO。Jeewa等[43]報道了一項“柏林心”患兒的長期隨訪結(jié)果研究，研究使用移植數(shù)據(jù)庫對109例患者進(jìn)行了1∶2匹配對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植術(shù)前使用VAD橋接治療的“柏林心”患兒與未進(jìn)行VAD橋接治療的對照組相比，5年生存率相似（81%比88%，P=0.09），術(shù)后排斥反應(yīng)與感染的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Edelson等[16]回顧性分析ISHLT數(shù)據(jù)庫2005年至2017年5 095例兒童心臟移植受者，其中1 030例（20.2%）術(shù)前使用VAD橋接治療，240例（4.7%）術(shù)前使用ECMO橋接治療。與術(shù)前未使用機械循環(huán)支持的隊列相比，VAD組患兒圍手術(shù)期病死率、術(shù)后1年及10年生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而與無機械循環(huán)支持組相比，ECMO組、VAD+ECMO組圍手術(shù)期病死率較高、術(shù)后1年和5年生存率較低。值得注意的是，1歲以下嬰幼兒在ECMO組中占比較高，為51.6%。

近十年以來，VAD在兒童心臟移植中的應(yīng)用不斷增加，植入物相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率顯著下降，術(shù)后生存率不斷升高，已與無需機械輔助患兒的術(shù)后生存率水平接近，顯著提高了嚴(yán)重心力衰竭患兒的預(yù)后。ECMO用于兒童心臟移植前輔助橋接治療的地位正在被逐漸取代，但由于ECMO安裝相對簡便，且能輔助進(jìn)行氣體交換，其在急救、心源性休克的復(fù)蘇以及術(shù)后支持等方面仍然具有無法替代的作用。另外，也有研究認(rèn)為，V-A ECMO雖然被廣泛應(yīng)用于心力衰竭的支持治療，但可能會因為提高左心室后負(fù)荷從而加劇心臟擴張，通過ECMO聯(lián)合VAD等輔助手段則可以改善V-A ECMO導(dǎo)致的心室負(fù)荷升高，但其療效目前仍存在爭議[44-46]。在我國，由于VAD的發(fā)展仍處于起步階段，尚無能應(yīng)用于兒童及嬰幼兒的小型化VAD，ECMO仍然是兒童心臟移植圍手術(shù)期機械循環(huán)輔助的唯一選擇[47-48]。不過，可以預(yù)見，在不遠(yuǎn)的將來VAD將在兒童心臟移植領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

6 小 結(jié)

綜上所述，ECMO與VAD統(tǒng)稱為機械循環(huán)支持，在兒童心臟移植領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。ECMO在兒童心臟移植中的應(yīng)用主要包括了移植術(shù)前橋接治療和術(shù)后支持治療。隨著近年來技術(shù)的不斷成熟以及心臟移植數(shù)量的不斷增加，使用ECMO進(jìn)行機械循環(huán)支持的兒童心臟移植受者預(yù)后有了顯著提升。由于我國兒童心臟移植起步較晚，目前仍然充滿挑戰(zhàn)。如何進(jìn)一步降低ECMO相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，提高兒童ECMO支持的應(yīng)用率，改善重癥患者的預(yù)后仍是目前亟待解決的關(guān)鍵問題。