磁共振新興技術(shù)在肝纖維化的研究進展

徐蕊 何明鈺 劉新峰 王榮品 周麗明 鄧飛虎 丁國恒

1貴州省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科（貴陽 55002）；2貴陽市云巖區(qū)人民醫(yī)院放射科（貴陽 550001）；3貴航貴陽醫(yī)院放射科（貴陽 550009）

肝纖維化是各種病因如病毒性肝炎、膽汁淤積、脂肪肝等引起肝損傷后瘢痕修復(fù)反應(yīng)的早期病理改變，已有研究［1］表明，部分病因?qū)е碌脑缙诟卫w維化是可以治愈的，但若不加臨床干預(yù)，可進展為肝硬化甚至肝癌，不可逆轉(zhuǎn)。目前，國際上常用的分期是METAVIR 評分系統(tǒng)，即F0～F4 期：F0為無纖維化；Fl 期僅匯管區(qū)纖維化；無纖維間隔；F2 期匯管區(qū)纖維化并出現(xiàn)少量纖維間隔形成；F3期間隔纖維化增多而且肝小葉受損；F4 期肝實質(zhì)彌漫性增生即早期肝硬化。肝纖維化一直是專家學(xué)者研究熱點，磁共振作為一種無創(chuàng)的檢查手段，如彌散加權(quán)成像、T1mapping 技術(shù)、彈性成像等［2-3］，在診斷肝纖維化及其分期的過程中發(fā)揮了較大的價值。隨著科技進步及計算機技術(shù)不斷更新，磁共振新興技術(shù)正逐步應(yīng)用在肝纖維診斷及分期診斷中，因此，本文將磁共振新興技術(shù)在肝纖維化研究進展進行綜述。

1 彌散加權(quán)成像與體素內(nèi)不相干運動

彌散加權(quán)成像（diffusion Weighted Imaging，DWI）是通過設(shè)置不同的b 值（彌散敏感度）獲取DWI 圖像，再根據(jù)圖像所測出的信號值計算出表觀彌散系數(shù)值（apparent diffusion coefficient，ADC），從而反映水分子擴散受限程度。b值大小與DWI信號強度及ADC 值密切相關(guān)，b 值越大，各種偽影越嚴重，圖像易變形，信噪比下降，圖像質(zhì)量越差。因此，恰當(dāng)?shù)腷 值設(shè)置不僅能獲得高質(zhì)量的圖像，更能使DWI 圖像清晰反映水分子彌散情況。王剛等［4］通過人體試驗得出b 值等于600 s/mm2時，DWI在肝臟纖維化進程及肝硬化分期中診斷效能最高，進一步研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化程度與該區(qū)域ADC值呈負相關(guān)性，這在張濤等［5］通過76 例肝纖維化患者及23 名健康志愿者對比研究中也得到證實，水分子擴散的速度越慢，ADC 值越低，肝纖維化程度越重。這是由于肝纖維化時細胞外膠原纖維增生、沉積限制了水分子的自由彌散運動引起ADC值下降，除此之外，ADC 值還可以用于鑒別肝纖維化與非肝纖維化鑒別［6］。

肝臟發(fā)生纖維化時，除病變區(qū)水分子的擴散受影響外，肝臟血量灌注也會發(fā)生變化［7］。體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）是在彌散加權(quán)成像的基礎(chǔ)上采用雙指數(shù)模型、選擇多b 值掃描，用于定量評估MRI 圖像上體素內(nèi)的微觀運動，較DWI 更能全面反映組織特點的成像技術(shù)，其參數(shù)指標增加了單純擴散系數(shù)（D）、假性擴散系數(shù)（D*）、灌注分數(shù)（f），分別反映單純體素內(nèi)水分子擴散，微循環(huán)灌注引起的擴散效應(yīng)，微循環(huán)引起的灌注效應(yīng)占總擴散效應(yīng)的比率。肝臟發(fā)生纖維化改變時，膠原蛋白沉積阻礙了水分子的自由擴散，同時肝竇內(nèi)毛細血管內(nèi)皮增厚，肝內(nèi)血流阻力加大，再加上肝細胞腫脹、變性，引起血管變形狹窄，肝內(nèi)供血減少引起灌注減少，參數(shù)f和D*就會降低。

MUTLU 等［8］設(shè)置12 個b 值（0 ～ 1 000 s/mm2）對慢性乙型肝炎進行IVIM 掃描，發(fā)現(xiàn)D*診斷肝纖維化早期改變具有較高的臨床價值，其敏感性為90.5%，ADC 在診斷纖維化晚期改變價值較高，敏感性為83.3%。這在ZHANG 等［9］研究中也得到證實，ADC 值在肝纖維化早期改變時變化不大，但肝纖維化晚期時下降明顯，ZHANG 分析其原因是肝硬化晚期血流灌注明顯減少造成的。在診斷肝纖維化具體分期方面，苗瑩瑩等［10］研究發(fā)現(xiàn)D 值和f 值在肝纖維化不同期項中存在顯著差異（P<0.05），YE 等［11］采用薈萃分析研究顯示，IVIM 的參數(shù)對診斷肝纖維F1-F4 期的AUC（ROC 曲線下面積）分別為0.862、0.883、0.886 和0.899，其敏感性除F1 外為78%，其余均在80%以上，而REN 等［12］進一步研究發(fā)現(xiàn)D*、f 及D 等參數(shù)與肝纖維化程度呈負相關(guān)，而且D*和D 值對評估慢性乙型肝纖維化程度具有較高的診斷價值。但IVIM 掃描對于呼吸運動偽影敏感，同時成像參數(shù)、b 值設(shè)定也對實驗結(jié)果有一定影響，下一步需要更多學(xué)者進行多中心大樣本數(shù)據(jù)進行驗證。

2 釓塞酸二鈉增強T1 mapping

T1 mapping 作為新型定量組織特征的技術(shù)，可以基于體素水平定量肌組織的T1 的差異，既往主要用在心肌纖維化程度定量分析［13］，尤其在急性心肌梗死、肥厚型心肌病、擴張型心肌病方面應(yīng)用較為成熟［14-15］，現(xiàn)在已將其推廣應(yīng)用到肝纖維化中［16］研究，釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）作為一種順磁性特異性造影劑，正常情況下約50%被肝組織攝取，注入造影劑約20 min 后肝臟攝取可達峰值（肝膽特異期），其攝取是由肝組織的有機陰離子轉(zhuǎn)運肽（OATP1 B1/B3）完成，后被多藥耐藥相關(guān)蛋白-2（MRP2）運輸?shù)侥懙老到y(tǒng)排出。當(dāng)肝臟發(fā)生纖維化時，正常肝細胞減少，有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽攝取減少，多耐藥相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)運下降，導(dǎo)致T1弛豫時間延長。

盛若凡等［17］在研究大鼠肝纖維化模型研究發(fā)現(xiàn)，肝膽期弛豫時間T1（增強后20 min T1 值）與肝纖維化分期呈強正相關(guān)（r=0.927，P<0.001），ADC值也與肝纖維化分期呈負相關(guān)（r=-0.778，P ＜0.001），但增強T1 mapping 技術(shù)在診斷肝纖維化嚴重程度比ADC 具有更大的曲線下面積（0.949vs.0.842），診斷效能大于DWI。肝纖維化時異常肝細胞及纖維基質(zhì)增多，攝取釓塞酸二鈉的正常肝細胞減少，再加上肝細胞水腫、發(fā)生炎性反應(yīng)，肝臟含水量增加，均是引起T1 弛豫時間變化重要因素。ZHOU 等［18］進一步分段測量肝膽期T1 弛豫時間來評估肝臟功能分級，對于Child-Pugh B 級，肝S6、S7 段的T1 弛豫時間具有較高的診斷診斷價值，其診斷敏感性分別為100%、90.5%，對于Child-Pugh C 級評估，肝臟的各段T1 弛豫時間均表現(xiàn)為較高診斷效能，除肝S1 段診斷敏感性為81.8%外，其余均在90%以上。另外，通過測量增強前后T1值還可以得到肝細胞分數(shù)（HeF），也可以用于定量分析肝纖維化程度。

3 T1ρ 弛豫成像

T1ρ 弛豫時間又稱自旋晶格弛豫時間，是用來定量分析大分子物質(zhì)變化的新興技術(shù)，由于組織中的大分子物質(zhì)與水分子的結(jié)合，兩者之間會發(fā)生碰撞引起能量或質(zhì)子相互作用，這種能量或質(zhì)子相互作用會引起T1ρ 弛豫。肝臟發(fā)生纖維化改變時，細胞外基質(zhì)中就會聚集大量的大分子物質(zhì)如膠原蛋白、蛋白多糖等，阻礙了水分子運動，導(dǎo)致T1ρ 弛豫時間的延長。

T1ρ 弛豫成像技術(shù)目前已在全身多個系統(tǒng)開展應(yīng)用，尤其是心血管疾病及骨關(guān)節(jié)方面等應(yīng)用已較為成熟。目前，在肝臟纖維化應(yīng)用研究方面，T1ρ 弛豫成像技術(shù)主要用在監(jiān)測肝纖維化動態(tài)變化過程，WANG 等［19］通過采用膽管結(jié)扎術(shù)（BDL）誘導(dǎo)大鼠肝硬化制作肝纖維化模型，術(shù)后第8、15、24 天，大鼠模型肝臟T1ρ 值逐步上升并大于正常組，第24 天，BDL 大鼠的肝臟T1ρ 值為（55.7 ±3.6）ms 比對照組高23.5%，表明T1ρ 弛豫成像技術(shù)可用于肝纖維化程度評估。祁漢雄等［20］采用Sprague-Dawley 大鼠利用四氯化碳（CCl4）建模探討T1ρ 技術(shù)在大鼠肝纖維化進展并進一步探討轉(zhuǎn)歸過程中的變化，肝纖維組T1ρ 值隨著注入CCl4周期延長而增加，在8 周末達到最大值，為（55.7 ±4.4）ms；恢復(fù)組大鼠肝臟T1ρ 值起始隨著注藥周期增多而增加，在第6 周停止CCl4注射后，T1ρ 值隨之下降，在停藥4 周后為（37.7 ± 1.8）ms 與正常組值差異不大。表明T1ρ 技術(shù)完全可以用來監(jiān)測肝纖維化動態(tài)變化，提示肝纖維化在進展過程中，若加以臨床干預(yù)，可以逆轉(zhuǎn)。在診斷效能及與肝纖維化嚴重程度的相關(guān)性方面，該研究還發(fā)現(xiàn)T1ρ弛豫成像技術(shù)診斷肝纖維化AUC = 0.825，而且T1ρ 值與肝硬化嚴重程度呈正相關(guān)，張豪［21］等采用兔子制作肝纖維模型的研究也表明T1ρ 值與肝纖維化的嚴重程度呈正相關(guān)，與磁敏感加權(quán)成像等聯(lián)合診斷肝纖維化各期的能力可達87%以上。但目前大多數(shù)實驗還停留在動物實驗層面，相信隨著研究深入，T1ρ 弛豫成像技術(shù)在臨床患者中應(yīng)用評估，具有廣闊的空間。

4 MR 彈性成像

MR 彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是基于磁共振技術(shù)測量組織器官彈性硬度的技術(shù)，可重復(fù)性好，被稱之為“影像觸診”。彈性硬度是組織器官的固有屬性，其原理是MRE 通過外置機械波發(fā)生器置于肝臟腹壁施加剪切力，器官在外力的作用下發(fā)生應(yīng)變（表現(xiàn)為質(zhì)點的移動），運用MR 技術(shù)來定量應(yīng)變能力的變化即彈性值，而且磁共振成像彈性值基本不受年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、肝臟脂肪含量影響，穩(wěn)定性高。

沈萍等［22］收集了24 例慢性乙肝患者MRE、DWI 影像，來探討MRE 在診斷慢性纖維化的價值，輕度（F0-1 期）、顯著纖維化（F2-3 期）、肝硬化組（F4 期）彈性值差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，分別 為（2.32 ± 0.31）kPa、（3.43 ± 1.05）kPa、（4.77 ±0.68）kPa，而且診斷≥F2 期和F4 期纖維化ROC 下面積均在0.95 以上，遠大于ADC 的0.67、0.62。任浩等［23］將磁共振彈性成像技術(shù)用來評估非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）肝纖維化程度，結(jié)果表明肝纖維F0～F4 組別間彈力值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，F(xiàn)4 期最高為（6.84 ± 2.49）kPa，其診斷肝纖維組、顯著肝纖維化組、進展期肝纖維化組的ROC 下面積均在0.9 以上，分別為0.903、0.914、0.937，除此之外，彈力值還與病理纖維化分期呈正相關(guān)，可見MRE 對于肝纖維化分期具有重要的臨床意義。這在國外學(xué)者報道的MRE 評估非酒精性脂肪肝病纖維程度中也得到證實，其診斷F0～F4 期的敏感度、特異度均在75%以上。另外，王天寶等［24］進一步通過MRE 測量慢性乙型肝炎患者脾臟彈性值探討肝纖維化分期，病例組脾臟的彈性值大于對照組分別為（5.1 ± 1.2）kPa、（4.4 ± 0.9）kPa，F(xiàn)3、F4期的彈性值明顯大于F1、F2 期，這提示我們通過定量分析脾臟的彈性值改變，也可以對肝纖維分期具有積極意義。雖然MRE 在肝纖維分期方面展現(xiàn)了較大的診斷效能，但MRE 也存在一些不足之處，MRE 技術(shù)的完成需要額外的硬件與軟件配套，價格昂貴，MRE 圖像易受鐵沉積的影響，造成信號的丟失。

5 人工智能技術(shù)

5.1 影像組學(xué)在肝纖維化研究 人工智能技術(shù)是通過計算機輔助深入挖掘影像資料中的特征信息，為臨床診療提供更多影像支持，最具有代表性的是影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)。荷蘭Philippe Lambin教授在2012年提出的影像組學(xué)，通過影像數(shù)據(jù)的全面分析，提取海量病變的影像特征，構(gòu)建病變細微特征模型，以期對于臨床病變的診斷、鑒別診斷、分期及預(yù)后提供影像資料支持。例如黃忠江等［25］基于增強CT 影像組學(xué)特征聯(lián)合機器學(xué)習(xí)對腎透明細胞癌與腎血管平滑肌脂肪瘤鑒別內(nèi)部驗證模型AUC 值為0.836，王楠等［26］基于影像組學(xué)對直腸癌分期的預(yù)測平均準確性為88.6%，ZHENG等［27］基于影像組學(xué)預(yù)測前列腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移AUC 可達0.915，均具有較高預(yù)測價值。

在診斷肝纖維化方面，張斯佳等［28］首先基于增強門靜脈期CT 提取影像組學(xué)845 個特征來診斷肝纖維化，構(gòu)建影像組學(xué)標簽，在訓(xùn)練集和測試集診斷肝纖維化或早期肝硬化的AUC 均在0.88以上，具有較高的診斷能力。而MR 影像組學(xué)診斷肝纖維表現(xiàn)出了更高的診斷效能，QIU 等［29］納入108例肝纖維化、116例肝硬化及正常肝臟145例的DWI 圖像（0、400 和800 s/mm2），采用單變量分析和特征提取構(gòu)建兩種影像組學(xué)模型，模型1 診斷肝纖維化效能極高，在訓(xùn)練集和驗證集AUC 分別為0.973、0.948，模型2 對肝纖維化和肝硬化鑒別診斷能力在訓(xùn)練集和驗證集AUC 也達到了0.95 左右。這在其他學(xué)者研究中也得到印證，ZHENG 等［30］開發(fā)了一種基于Gd-BOPTA 增強MRI 的聯(lián)合模型來診斷晚期肝纖維化，采用臨床-放射學(xué)因素構(gòu)建臨床模型1，基于模型1 的特征構(gòu)建影像組學(xué)模型2，結(jié)果表明影像組學(xué)模型較模型1 診斷晚期纖維化更加精準，其AUC 為0.940，也高于CT 影像組學(xué)診斷效能。在肝纖維化分期診斷方面，張寶騰等［31］基于MR 常規(guī)表觀擴散系數(shù)圖建立影像組學(xué)模型來探討對肝纖維化分期的價值，采用Spearman 相關(guān)、LASSO 算法等進行特征提取，結(jié)果表明模型識別肝纖維化不同分期的AUC 為0.81～0.86，遠高于ADC 的0.51 ～ 0.73。國外PARK 等［32］基于增強MRI 圖像的影像組學(xué)對肝纖維化分期診斷進行研究發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)明顯優(yōu)于常規(guī)磁共振技術(shù)診斷能力，對顯著纖維化、晚期肝纖維化診斷敏感性分別為81%、79%。

紋理分析是通過圖像處理軟件提取出紋理特征參數(shù)進行分析識別。屬于影像組學(xué)特殊的一種分析方式，YU 等［33］采集高場磁共振小鼠肝硬化模型T1 圖像，采用紋理分析的方法研究發(fā)現(xiàn)T1WI直方圖的四分位數(shù)間距、灰度梯度矩陣的方差梯度識別肝纖維化能力AUC 值分別為0.90、0.91。在臨床應(yīng)用方面，HOUSE 等［34］基于49 例肝纖維化患者MR T2 加權(quán)圖像，采用紋理分析探討對肝纖維化分期的能力，發(fā)現(xiàn)逆差分矩、差熵、和熵是鑒別纖維化與非纖維最優(yōu)紋理特征，模型鑒別診斷肝纖維化與非纖維化AUC 可達0.91。以上文獻表明，影像組學(xué)在肝纖維化應(yīng)用表現(xiàn)了較大價值，也是目前基于影像資料對疾病診斷、預(yù)測的研究的熱點，相信隨著研究的深入，影像組學(xué)診斷效能將進一步提高。

5.2 深度學(xué)習(xí)在肝纖維化研究 深度學(xué)習(xí)是一種基于計算機模擬人腦對復(fù)雜數(shù)據(jù)如圖像、文字、聲音等進行表征學(xué)習(xí)的算法，是通過大量的數(shù)據(jù)構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，與影像組學(xué)相比，深度學(xué)習(xí)可以自動學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)中潛在的特征而不需要從數(shù)據(jù)中手動提取特征，進而達到自動識別并提高數(shù)據(jù)的分類性能或?qū)崿F(xiàn)預(yù)測價值，在醫(yī)學(xué)上主要用于提高對疾病診斷、鑒別診斷及預(yù)后預(yù)測的能力。

在診斷肝纖維化方面，付甜甜等［35］構(gòu)建基于Le-Net-5 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模型，對大鼠早期纖維化診斷準確率在90%左右。POLLACK 等［36］采用非酒精性脂肪肝磁共振彈性成像數(shù)據(jù)構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，其鑒別纖維化（F0-F1）與顯著纖維化（F2-F4）敏感性也達（80±4）%。深度學(xué)習(xí)對肝纖維化分期也具有較高的臨床應(yīng)用價值，CHOI 等［37］首先采用增強CT 門靜脈期圖像建立深度學(xué)習(xí)模型，其識別肝纖維化正確分期診斷準確度為79.4%，YASAKA 等［38］研究表明，采用深度學(xué)習(xí)建立的模型診斷肝纖維化F2、F3、F4 期AUC 均在0.85 左右。ZHU 等［39］基于慢性乙型肝炎纖維MR ADC 圖像，提出了5 層深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)用于肝纖維化自動分類，在5 層深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，有3 個卷積層和2 個全連接層，每個卷積層連接一個池化層，其準確性、敏感性也在80%以上。另外，遷移學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對晚期纖維化的診斷效能更高，AUC為0.98，遠高于超聲彈性成像和實驗室指標。在肝癌復(fù)發(fā)預(yù)測方面，LIU 等［40］采用多維人工智能分析顯微鏡切除肝組織纖維化特征，建立復(fù)發(fā)預(yù)測模型“聯(lián)合指數(shù)”，與甲胎蛋白水平相比，該指數(shù)模型具有更高的預(yù)測敏感性，敏感達81.8%。

綜上所述，磁共振新興技術(shù)及基于磁共振的人工智能在肝纖維診斷、分期預(yù)測等均有一定的價值，但也存在一定不足之處，IVIM 技術(shù)可以對肝纖維化毛細血管血流灌注進行分析，但掃描時間過長，b 值的取值無統(tǒng)一標準。肝膽期弛豫時間T1 值、T1ρ 可以通過測量相應(yīng)的數(shù)值反映肝纖維微觀變化，并與肝纖維化期密切相關(guān)，但T1、T1ρ值測量受機器型號、人為測量影響；MRE 在肝纖維分期方面展現(xiàn)了較大的診斷效能，但MRE 圖像易受鐵沉積的影響，造成信號的丟失，而且也需要額外的硬件與軟件配套。影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)實現(xiàn)了對圖像隱藏特征的提取，對于纖維化分期、復(fù)發(fā)預(yù)測具有較大價值，但特征提取方式及入組數(shù)量會影響模型精準性，現(xiàn)在大都是單中心研究，需要更多中心病例納入，增加其診斷的準確性。因此，磁共振新興技術(shù)，尤其是基于磁共振的人工智能方面的研究還值得進一步探索，為臨床診療提供更多、更精準的影像支持。