惡性乳腺非腫塊型病變超聲特征分析及列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

吳小茜 江燕輝 劉美伶 謝靜雯 陳淼 張建興

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州 510120）；2廣東省中醫(yī)院超聲影像科（廣州 510120）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢(shì)［1］。在中國，乳腺癌是女性惡性腫瘤的首位，死亡第5 位原因［2］。乳腺癌5年生存率為82.0% ，是我國預(yù)后較好的腫瘤之一，但仍與美國等發(fā)達(dá)國家存在差距（90.9%），主要原因之一是早期診斷率低［2］。因此，對(duì)乳腺病變尤其是惡性病變的早期診斷和準(zhǔn)確評(píng)估至關(guān)重要。乳腺病變根據(jù)超聲聲像圖可分為腫塊型及非腫塊型兩種類型［3］。非腫塊型乳腺病變是指在超聲檢查中未探及明顯邊界并在兩個(gè)不同檢查切面未見明顯占位效應(yīng)的一類乳腺病變，該病灶缺乏明確的形態(tài)和邊界，與周邊組織間沒有明顯界限，且與對(duì)側(cè)乳腺對(duì)應(yīng)區(qū)域的超聲表現(xiàn)不同［4］。相較于腫塊型乳腺病變，NML 病變?nèi)狈Φ湫偷某曁卣?，而容易誤診或漏診［5］。且超聲乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Date System，BI-RADS）詞典中并不包括對(duì)非腫塊型乳腺病變的描述及分類，致使超聲醫(yī)師對(duì)NML 病變的識(shí)別和診斷常存在顯著差異［6］，超聲引導(dǎo)的粗針活檢與手術(shù)后病理診斷的符合率也明顯低于腫塊型病變［7］。因此，深入研究非腫塊型乳腺病變的超聲特征，建立NML 病變的惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有重要意義。本研究對(duì)577 例乳腺NML 病變的超聲圖像進(jìn)行回顧性分析，探討分析乳腺NML 病變的良惡性超聲特征并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，并對(duì)病變進(jìn)行危險(xiǎn)分層分析，以期提高對(duì)此類病變的管理水平。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年1月至2021年12月于我院行超聲檢查并取得最終病理結(jié)果，符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的乳腺NML 病變共577 例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）乳腺超聲檢查表現(xiàn)為NML；（2）超聲檢查后取得病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲圖像質(zhì)量欠佳；（2）超聲檢查時(shí)間與取得病理時(shí)間間隔>2 周；（3）患者超聲檢查前接受過手術(shù)治療、活檢或化療。本組病例均為女性，年齡21～87 歲，平均（46.01±10.15）歲；病變最大徑1～9 cm，平均（2.77±1.71）cm。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：YE2022-164）。

1.2 儀器與方法 使用GE Logiq E9 超聲診斷儀，ML6-15 線陣探頭，頻率5 ～ 13 MHZ。由乳腺超聲團(tuán)隊(duì)根據(jù)乳腺超聲質(zhì)控要求完成檢查，并對(duì)病灶圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)采集；記錄患者性別、年齡以及臨床基本信息，圖像儲(chǔ)存于超聲圖文工作站中。參照ACR BI-RADS 詞典記錄病灶的大小、回聲、病變內(nèi)血流信號(hào)、微鈣化、周圍結(jié)構(gòu)特征及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)等指標(biāo)。病變血流豐富程度參照Adler 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行血流信號(hào)分級(jí)。腋窩淋巴結(jié)符合下列條件［8］之一則認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)異常：（1）最大橫徑> 10 mm；（2）皮質(zhì)厚度>4 mm；（3）皮質(zhì)邊緣呈分葉狀或沒有淋巴門。數(shù)據(jù)采集及圖像評(píng)估均在醫(yī)師了解研究設(shè)計(jì)，但不知道病變病理結(jié)果的情況下進(jìn)行。所有的乳腺超聲檢查圖像評(píng)估由兩名超聲醫(yī)師（5年以上乳腺超聲工作經(jīng)驗(yàn)）進(jìn)行共同評(píng)估，意見不統(tǒng)一時(shí)，由第三方高年資醫(yī)師進(jìn)行仲裁。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic 回歸分析，逐步法篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素。再通過R 軟件（R4.2.0）的“rms”包構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，進(jìn)一步繪制該模型的受試者工作特征（ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC）；繪制校準(zhǔn)曲線，評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度；采用Bootstrap 內(nèi)部驗(yàn)證法（自主重復(fù)抽樣1 000 次）和Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 577 例乳腺NML 病變中，267 例（46.3%）經(jīng)病理分析證實(shí)為惡性，其中導(dǎo)管內(nèi)癌及導(dǎo)管內(nèi)癌伴微小浸潤共105 例，浸潤性癌149 例，其他13 例；310 例（53.7%）為良性病變，其中纖維囊性乳腺病125 例，乳腺增生病101 例，其他84 例；病理類型見表1。典型病例見圖1。

圖1 良、惡性NML 的超聲和病理圖Fig.1 Ultrasonographic and pathological images of benign and malignant NML

表1 577 例乳腺NML 的病理結(jié)果Tab.1 Pathological results of 577 breast NMLs

2.2 乳腺NML 病變惡性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素的篩選單因素分析結(jié)果顯示良性組與惡性組間患者年齡、乳腺癌病史、病變可觸及、病變直徑、微鈣化、后方回聲衰減、結(jié)構(gòu)扭曲、血流信號(hào)和腋窩淋巴結(jié)異常差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。將經(jīng)過單因素分析篩選的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示年齡、病變可觸及、微鈣化、后方回聲衰減、結(jié)構(gòu)扭曲、血流信號(hào)豐富和腋窩淋巴結(jié)異常是惡性NML 病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)變量（P<0.05），見表3。

表2 惡性乳腺NML 危險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果Tab.2 Univariate analysis of risk factors for malignant breast NML 例（%）

表3 惡性乳腺NML 相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of related risk factors for malignant breast NML

2.3 列線圖預(yù)測(cè)模型的建立與評(píng)價(jià) 使用單因素與多因素logistic 回歸篩選的獨(dú)立預(yù)測(cè)變量繪制列線圖（圖2），列線圖的每一行代表每一個(gè)變量的不同情況對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)，全部代入后相加可算出總分?jǐn)?shù)，總分?jǐn)?shù)對(duì)應(yīng)相應(yīng)NML 病變的惡性概率。進(jìn)一步繪制ROC 曲線（圖3a），曲線下面積為0.869（95%CI：0.840 ～ 0.898），提示該列線圖模型的區(qū)分度較好。校準(zhǔn)曲線顯示經(jīng)列線圖模型獲得的預(yù)測(cè)NML 病變惡性的概率與實(shí)際概率之間具有良好的一致性（圖3b），平均絕對(duì)誤差為0.007。且Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 7.578，P= 0.476），表明該模型的校準(zhǔn)度和穩(wěn)定性良好。

圖2 預(yù)測(cè)乳腺NML 病變惡性概率的列線圖Fig.2 Nomogram for predicting the malignant probability of breast NML

圖3 列線圖模型的ROC 曲線和校準(zhǔn)曲線Fig.3 ROC curve and calibration curve of Nomogram

3 討論

惡性乳腺NML 病變因不具備典型乳腺癌的超聲征象和規(guī)范化病變管理指南，容易被漏診與誤診［9］。本研究通過回顧性分析577 例經(jīng)病理證實(shí)的乳腺非腫塊型病變的超聲特征，結(jié)果顯示年齡、病變可觸及、微鈣化、后方回聲衰減、結(jié)構(gòu)扭曲、血流信號(hào)豐富和腋窩淋巴結(jié)異常是惡性NML 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；基于這7 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素創(chuàng)建惡性乳腺NML 列線圖預(yù)測(cè)模型，列線圖的AUC 為0.869，且校準(zhǔn)曲線顯示經(jīng)列線圖模型獲得的預(yù)測(cè)NML 病變惡性的概率與實(shí)際概率之間具有良好的一致性。本研究有助于評(píng)價(jià)乳腺NML 惡性超聲征象及風(fēng)險(xiǎn)因素，提高病灶檢出率，降低活檢率，對(duì)NML分層管理具有一定的臨床意義。

有研究表明非腫塊型乳腺病變很可能是早期乳腺癌的超聲表現(xiàn)［10］。在本研究中，乳腺NML 病變惡性率高達(dá)46.3%，其中導(dǎo)管內(nèi)癌成分的惡性腫瘤及乳腺浸潤性癌（非特殊類型）占比分別為39.3%和53.6%；這是因?yàn)椴±砀淖儧Q定了聲像圖特征，非腫塊樣病變的成像基礎(chǔ)主要與導(dǎo)管上皮的病理性增生相關(guān)，部分類型的乳腺浸潤性癌（非特殊類型）常伴不同程度的導(dǎo)管內(nèi)癌成分，而表現(xiàn)為非腫塊型病變［11］。本研究中良性NML 病例中有26 例為乳腺硬化性腺病和21 例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，乳腺硬化性腺病本身是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，因硬化導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)扭曲、變形，易誤診為浸潤性癌［13］；導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤雖然屬于良性病變，但存在發(fā)生惡變的可能，特別是周圍導(dǎo)管內(nèi)的乳頭狀瘤。本研究中NML 病變的病理結(jié)果表明在超聲表現(xiàn)為NML 的病變具有惡性風(fēng)險(xiǎn)高且早期癌發(fā)生率高的特點(diǎn)，與既往研究［14］一致。

本研究中伴微鈣化的NML 病變惡性風(fēng)險(xiǎn)更高，與KIM 等［10］等的研究一致，其形成機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞新陳代謝活躍及癌灶局部營養(yǎng)不良、缺血壞死有關(guān)［15］。本研究中，后方回聲衰減是惡性NML 的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究［14］一致。后方回聲衰減主要反映組織對(duì)超聲聲能的吸收變化，與組織的密度和組成結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞在增殖和變質(zhì)過程中產(chǎn)生大量的膠原蛋白和纖維蛋白常造成超聲上病變的后方回聲衰減［16］。與既往研究［14］不同的是，本研究中結(jié)構(gòu)扭曲也是NML 的可疑惡性征象，分析原因可能是納入研究對(duì)象病理類型的差異，雖然良性病變?nèi)缋w維化、硬化性腺病等也可以破壞正常的乳腺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)造成結(jié)構(gòu)扭曲；但與良性病變相比，結(jié)構(gòu)扭曲在惡性病變聲像圖中更為常見［6］。血流信號(hào)是乳腺NML 良惡性評(píng)價(jià)的另一個(gè)重要因素，但不同的文獻(xiàn)存在爭(zhēng)議，本研究與FAN 等［17］的研究結(jié)果一致，但有別于

楊敏等［18］的研究。由于乳腺NML 大多為早期病變，新生血管壁薄，探頭壓迫容易造成血管變形，研究結(jié)果的差異可能與操作手法、設(shè)備性能等因素有關(guān)。當(dāng)癌細(xì)胞擴(kuò)散浸潤淋巴結(jié)部位后，淋巴結(jié)可出現(xiàn)較為明顯的結(jié)構(gòu)形態(tài)改變，本組研究中同側(cè)腋窩淋巴結(jié)異常是識(shí)別為惡性NML 的重要超聲征象，可能跟本組病例中存在較大數(shù)量的乳腺浸潤性癌（非特殊類型）及導(dǎo)管內(nèi)癌伴微浸潤有關(guān)。

列線圖統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測(cè)模型是一種可靠的工具，可以建立簡單直觀的統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)模型圖，量化臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床研究。目前暫未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于乳腺NML 病變惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖模型［6］。既往的研究為了便于NML 的惡性風(fēng)險(xiǎn)分層管理，參照BI-RADS 分類對(duì)NML 的聲像圖進(jìn)行分類，但由于良惡性NML 病變特征重疊較大，致使所有的NML 病變都分到了BI-RADS 4A 類及以上。這意味著NML 病變均需進(jìn)行活檢檢查，在臨床工作中應(yīng)用價(jià)值及可行性并不高。本研究基于患者臨床資料和超聲特征構(gòu)建乳腺NML 惡性風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型，可以量化各個(gè)變量，分析其相應(yīng)的惡性風(fēng)險(xiǎn)，利于個(gè)體化診斷及治療，且ROC 曲線及校準(zhǔn)曲線也表明該模型具有良好的校準(zhǔn)度和穩(wěn)定性。

本研究還存在一定的局限性。首先，本研究是一個(gè)回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚。其次，本研究的數(shù)據(jù)來自于單一中心，缺乏外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)。最后，本研究的模型使用的患者資料有限，未來可結(jié)合多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善該列線圖并進(jìn)行前瞻性的驗(yàn)證。

綜上所述，年齡、病變可觸及、微鈣化、后方回聲衰減、結(jié)構(gòu)扭曲、血流信號(hào)豐富和腋窩淋巴結(jié)異常是惡性NML 病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于這些危險(xiǎn)因素構(gòu)建的NML 惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值、校準(zhǔn)度和穩(wěn)定性，根據(jù)此列線圖預(yù)測(cè)模型可以判斷NML 病變的惡性風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)不同的惡性風(fēng)險(xiǎn)制定相應(yīng)的臨床管理策略，有利于個(gè)體化治療，提高診斷準(zhǔn)確性，避免不必要的活檢。