蟲類藥治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的探討*

李曉亮 吉曉瑞 張曉麗 鄭學(xué)軍※ 雷彩霞 晉秋月

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周圍血管病科，山西 太原 030024；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，山西 太原 030024）

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（Lower extremity artersclerotic occlusive disease，LEAOD）是由于周圍動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄、閉塞引起的下肢缺血性疾病。目前關(guān)于本病發(fā)病機(jī)制的研究很多，現(xiàn)公認(rèn)的學(xué)說主要包括血栓形成學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、免疫學(xué)說、炎癥學(xué)說等[1]，但尚缺乏對(duì)LEAOD 病機(jī)的完整闡述。流行病學(xué)顯示，目前全球LEAOD 患者超2 億[2]，隨著人民生活水平的提高以及社會(huì)老齡化情況的加劇，該病患者將持續(xù)增加，是對(duì)人類健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展地嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，因此，預(yù)防和延緩并發(fā)癥的發(fā)生是治療LEAOD 的關(guān)鍵。目前，LEAOD 的治療[3]主要依靠生活方式干預(yù)（如合理膳食、運(yùn)動(dòng)、戒煙），對(duì)因治療（嚴(yán)格控制血壓、血糖、血脂），抗血小板和抗凝治療（如阿司匹林、氯吡格雷、華法林、低分子肝素等的應(yīng)用），手術(shù)治療和中醫(yī)藥治療。下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥中醫(yī)稱為“脫疽”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》將本病的病因歸結(jié)為寒凝血脈，瘀久化熱，熱盛肉腐；《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》認(rèn)為與年老體弱，氣血俱虛密切相關(guān)；《外科正宗》曰：“此因平昔厚味膏粱熏蒸臟腑，丹石補(bǔ)藥消灼腎水，房勞過度，氣竭精傷”。由此可見，脫疽的主要病機(jī)為：脾失健運(yùn)，腎陽不足，外受寒濕，脈絡(luò)瘀阻，肢端失養(yǎng)日久熱盛肉腐，導(dǎo)致經(jīng)脈敗漏，骨脫肉壞。因此，中醫(yī)治療以辨證論治為主，但活血化瘀法貫穿始終，以改善肢體血運(yùn)。蟲類藥為“血肉有情”之品，具蠕動(dòng)走竄之性，其味多辛咸，辛能入絡(luò)，咸能軟堅(jiān)，故能逐瘀通絡(luò)、攻堅(jiān)破積。在諸多活血化瘀藥中，尤以蟲類藥功效最強(qiáng)，越來越多的研究證實(shí)了蟲類藥對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的療效，本文從調(diào)節(jié)血脂代謝、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)凝血酶活性等方面對(duì)蟲類藥治療LEAOD 的作用進(jìn)行綜述。

1 藥理作用

1.1 調(diào)節(jié)血脂代謝 下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥，是全身動(dòng)脈粥樣硬化的局部表現(xiàn)。膳食誘導(dǎo)的高脂血癥，表現(xiàn)為低密度脂蛋白（LDL）明顯增高，此時(shí)內(nèi)皮局限性的血漿蛋白（包括LDL）的穿胞作用增加，進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，氧化為有毒的Ox-LDL。Ox-LDL 被巨噬細(xì)胞吞噬變?yōu)榕菽?xì)胞，泡沫細(xì)胞堆積、死亡釋放脂質(zhì)，在局部形成斑塊，甚至破裂，導(dǎo)致血栓的形成。因此，降低血脂，是治療本病的關(guān)鍵一環(huán)。有研究[4]表明，全蝎中的脂肪酸可以抑制靜脈血栓形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，并具有抗凝活性，其機(jī)制可能是脂肪酸對(duì)血液中的膽固醇和三酰甘油有降解作用，可有效降低脂質(zhì)含量，達(dá)到降低血液黏度、改善血液微循環(huán)的目的。土鱉蟲為鱉蠊科昆蟲地鱉或冀地鱉的雌蟲干燥體，土鱉蟲的調(diào)脂作用為大眾所公認(rèn)，其作用機(jī)制可能表現(xiàn)在以下2 個(gè)方面：一方面其某些有效成分促進(jìn)了載脂蛋白ApoaⅠ和ApoaⅡ的合成和表達(dá)[5]；另一方面土鱉蟲活性肽DP17 通過調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝平衡，激活A(yù)MPK/mTOR 信號(hào)通路，抑制大鼠肝臟脂肪堆積[6]。此外，有研究[7]表明，地龍多肽可以促進(jìn)內(nèi)源性脂質(zhì)的合成，減少外源性脂質(zhì)的吸收，從而提高脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄，達(dá)到降脂作用。以上研究為蟲類藥防治動(dòng)脈粥樣硬化、治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥提供了指導(dǎo)。

1.2 抑制血小板聚集 當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板聚集、黏附，防止血液過度丟失，這一過程需要纖維蛋白原、Ca2+及血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa 的參與。血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa 與纖維蛋白原結(jié)合，需要致聚劑（如二磷酸腺苷，Adenosinediphosphate，ADP）的激活，在Ca2+的作用下纖維蛋白原可與之結(jié)合，從而連接相鄰的血小板，使之聚集。因此，抗血小板聚集被認(rèn)為是治療LEAOD 的重要環(huán)節(jié)，蟲類藥物的療效逐漸引起人們的關(guān)注。全蝎是復(fù)雜的多肽混合物，Tran T V等[8]從蝎毒中分離出具有抗凝活性的低分子化合物，其中之一是腺苷，另外2 個(gè)是二肽LeuTrp 和IleTrp。實(shí)驗(yàn)證明這三者均可以延長小鼠尾部的出血時(shí)間和延緩全血中體外凝塊的形成，其機(jī)制均表現(xiàn)在抑制血小板的聚集，血小板凝集抑制劑腺苷的抗凝特性已眾所周知，二肽抑制由ADP 誘導(dǎo)的血小板凝集的第二階段，而IleTrp 降低了膠原誘導(dǎo)的血小板凝集的初始速率。虻蟲是典型的吸血昆蟲，其唾液腺中的成分可有效防止血液凝固，針對(duì)這一現(xiàn)象人們展開了豐富的實(shí)驗(yàn)研究。以姚虻唾液腺為研究對(duì)象，現(xiàn)代醫(yī)家成功獲取了具有血小板聚集抑制活性的tablysin2，進(jìn)一步測(cè)得絲氨酸蛋白酶Tablysin、腺苷三磷酸雙磷酸酶Tabapy 和纖維蛋白水解酶TY6 等3 個(gè)家族的抗血栓活性因子[9，10]。Zhang Z Y 等[11]通過血小板聚集抑制實(shí)驗(yàn)證明，姚虻唾液腺中的成熟肽純品具有抗血小板聚集的活性，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明其成熟肽Vasotab TY 具有雙向調(diào)節(jié)的作用，一方面可以抗血栓形成，另一方面也可以防止缺血?！八幰灾尾?，因毒能及”，蜈蚣是藥性與毒性并存的典型中藥，蜈蚣毒液中的多肽成分可有效抑制血小板聚集和黏附，防止血栓形成[12]。

1.3 調(diào)節(jié)凝血酶活性 凝血瀑布學(xué)說（Coagulation waterfall theory）和以細(xì)胞為基礎(chǔ)的凝血模型（A cell-based model of coagulatin）是公認(rèn)的凝血機(jī)制。其中凝血酶在凝血過程中起著中心的作用，具有促凝和抗凝的特性。蟲類藥物通過影響凝血酶的作用，在調(diào)節(jié)凝血、維持斑塊穩(wěn)定、防止疾病的發(fā)展等方面起到重要作用。研究[13，14]表明，全蝎提取物可以拮抗凝血酶并抑制組織因子抑制劑（TFPI）的釋放，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，防止血栓的形成，其作用機(jī)制是通過增加組織型纖維蛋白酶原活化劑的分泌，纖溶酶原激活從而拮抗凝血酶的作用。土鱉蟲的多種有效成分中乙酸乙酯抗凝作用最強(qiáng)，乙酸乙酯可以直接抑制凝血酶原催化纖維蛋白原凝固，達(dá)到抗凝的效果[15]。水蛭中水蛭素[16，17]是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凝血酶特異性抑制劑，臨床治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥效果顯著。水蛭素與凝血酶的親和力強(qiáng)，其結(jié)合速度較纖維蛋白快，故阻滯了纖維蛋白的凝固及凝血酶催化的促凝反應(yīng)，從而達(dá)到治療目的。此外炮制方法的選擇也影響了水蛭抗凝物質(zhì)的提取[18]，其中乙酸乙酯層抗凝效果最好，同時(shí)正丁醇層、正己烷層也都存在著不同程度的抗凝血作用。

1.4 其他 纖溶系統(tǒng)是血凝過程中的關(guān)鍵一環(huán)，蟲類藥物對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響也受到了一定的關(guān)注。Wang Y 等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲中含具有纖溶酶原和纖溶酶原激活物質(zhì)活性的蛋白質(zhì)，是抗血栓的優(yōu)選藥物。實(shí)驗(yàn)[20]表明，蜈蚣中纖溶酶的溶栓效果與尿激酶相當(dāng)，同時(shí)還可以保護(hù)血管，防止動(dòng)脈血栓的形成，這是尿激酶所不具備的。地龍?zhí)崛∥锶芩竅21]可以有效抑制血小板的聚集，提高紅細(xì)胞的穩(wěn)定性及變形力，降低血管內(nèi)的循環(huán)阻力。此外，地龍?zhí)崛∥矧炯っ缚梢越档脱褐欣w維蛋白原的含量，從而達(dá)到降低血液黏度的效果，其作用遠(yuǎn)大于纖溶酶[22]。李嫦玲等[23]聯(lián)合應(yīng)用全蝎粉和華法林，結(jié)果顯示華法林的Cmax、AUC0～144、AUC0～∞、t1/2顯著增加，APTT、PT 延長，提示全蝎與華法林合用時(shí)能減弱華法林的代謝，有助于改善患者的血液循環(huán)系統(tǒng)。張琳等[24]提出僵蠶蛋白酶解為活性低聚肽，發(fā)揮抗凝作用，相較于水提取法，胃蛋白酶提取法更具有科學(xué)價(jià)值。

2 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)對(duì)蟲類藥的認(rèn)識(shí)與應(yīng)用源遠(yuǎn)流長，其療效為歷代醫(yī)家肯定。葉天士謂“病久則邪正混處其間、草木不能見效，當(dāng)以蟲蟻疏逐”，以“搜剔絡(luò)中混處之邪”。蟲類藥逐瘀通絡(luò)，效強(qiáng)力專，藥性峻猛，療效顯著。山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院鄭學(xué)軍主任從1982年開始從事周圍血管疾病的診療工作，有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)蟲類藥治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥有著獨(dú)到的見解，以活血化瘀為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出活脈散口服治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥療效顯著?；蠲}散由水蛭、虻蟲、地龍、三七、全蝎、丹參、洋金花等組成，以破血蟲類藥全蝎、水蛭、虻蟲、地龍為主藥，其皆為爬行蠕動(dòng)之物，在地為陰，性降，于陰分疾病及病在下半身者常用，為歷代醫(yī)家治療脫疽所推崇。但由于蟲類藥大多有毒且有一定的抗原性，故一般從小劑量開始逐漸加大劑量，但不可超過最大劑量，以免不勝毒性反而導(dǎo)致病情加重。臨床也需在辨證論治的基礎(chǔ)上合理加減，以發(fā)揮其療效。

3 總結(jié)

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是一個(gè)全球性的健康問題，給患者帶來嚴(yán)重的困擾。盡管已經(jīng)有許多手段被開發(fā)用于治療本病，但中藥的療效逐漸引起廣泛關(guān)注。本文就蟲類藥治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的中西醫(yī)作用機(jī)制進(jìn)行綜合闡述。蟲類藥物通過調(diào)節(jié)血脂代謝、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)凝血酶活性、溶栓等作用來治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥，其中水蛭、地龍、全蝎、蜈蚣、虻蟲、土鱉蟲的作用顯著，同時(shí)中藥具有整體優(yōu)勢(shì)，可以通過多個(gè)靶點(diǎn)聯(lián)合治療本病，是下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥很好的補(bǔ)充和替代療法。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的治療要遵循活血化瘀的原則，蟲類藥物為活血化瘀藥中藥性最強(qiáng)者，故辨證應(yīng)用相關(guān)藥材，可以達(dá)到事半功倍的效果。然而，蟲類藥物的研究還存在一些不足之處，以上研究大多是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，大規(guī)模的多中心臨床研究仍然缺乏可靠和詳細(xì)的信息。此外，關(guān)于用蟲類藥物治療的LEAOD 患者隨訪觀察的報(bào)道也很少。這些問題為我們今后的研究提供了方向。