前列腺癌新輔助治療安全共識(shí)

(中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)泌尿健康促進(jìn)分會(huì)，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)專業(yè)委員會(huì))

前列腺癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率位列男性惡性腫瘤第2位，嚴(yán)重影響了中老年男性的健康[1]。近年來(lái)受我國(guó)人口老齡化、膳食結(jié)構(gòu)西化以及前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查普遍化等因素影響，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率及病死率呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)，其中高危和局部進(jìn)展期前列腺癌是威脅患者生命的主要原因，在初診時(shí)這部分患者比例可達(dá)20%～35%[2-3]。隨著PSA篩查的普及和健康體檢意識(shí)的提高，更多患者獲得了根治性治療的機(jī)會(huì)，但仍有30%～40%的患者根治性治療后出現(xiàn)PSA復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[4-5]。在中?；颊咧校涡郧傲邢偾谐g(shù)(radical prostatectomy，RP)或放療的失敗率可達(dá)20%～40%，而高?；颊叩?年內(nèi)生化復(fù)發(fā)率更是超過了50%，提示局部治療后有腫瘤殘余或治療前已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移，因此臨床上需要新的治療策略來(lái)彌補(bǔ)局部治療的不足[6-7]。

前列腺癌新輔助治療是指高危局限性和局部進(jìn)展期前列腺癌患者在進(jìn)行根治性前列腺切除手術(shù)或者根治性放療之前進(jìn)行的輔助性治療，包括新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant hormonal therapy，NHT)、新輔助新型內(nèi)分泌治療(neoadjuvant novel hormonal therapy，NNHT)和新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療(neoadjuvant chemohormonal therapy，NCHT)等，已有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，局部治療前進(jìn)行新輔助治療可以降低腫瘤分期、降低切緣陽(yáng)性率、減小腫瘤體積、降低血清PSA水平等，但目前尚未得到新輔助治療可以延長(zhǎng)前列腺癌患者總生存或者腫瘤特異性生存的研究證據(jù)。盡管目前關(guān)于前列腺癌新輔助治療尚缺乏足夠循證學(xué)依據(jù)，但目前在實(shí)際臨床診療上，還是有大量醫(yī)患會(huì)接受新輔助治療，從而提出在指南沒有推薦的前提下，應(yīng)該達(dá)成一個(gè)真實(shí)世界的診療共識(shí)。同時(shí)，盡管NHT、NCHT以及NNHT因其治療簡(jiǎn)單易行已經(jīng)成為新輔助治療前列腺癌的方案，但是絕大多數(shù)前列腺癌患者為高齡人群，且可能合并各種基礎(chǔ)疾病，這就使得安全有效地采取新輔助方案治療的同時(shí)保證患者生活質(zhì)量顯得尤為重要。如何針對(duì)不同類型的前列腺癌患者采用安全合理的新輔助治療方案，也需引起治療團(tuán)隊(duì)的高度重視。

本共識(shí)將從條件保障、人員培訓(xùn)、前列腺癌新輔助治療適應(yīng)證和治療方案的合理化選擇、并發(fā)癥防治和患者管理等方面，以安全為主線，多角度推薦前列腺癌新輔助治療的原則性意見，希望本共識(shí)能使前列腺癌新輔助治療的各種方案在中國(guó)前列腺癌患者治療中得到更加合理、安全的應(yīng)用，更好地造?；颊摺?/p>

1 醫(yī)院及科室開展新輔助治療的條件保障

1.1 醫(yī)院保障前列腺癌新輔助治療是目前國(guó)內(nèi)外較新興的治療方案，前列腺癌的新輔助治療應(yīng)該在具備專科(泌尿外科或泌尿腫瘤科)醫(yī)師的醫(yī)院進(jìn)行。建議有條件的單位組建前列腺癌多學(xué)科診療(multidisciplinary treatment，MDT)和?？谱o(hù)理團(tuán)隊(duì)，醫(yī)院應(yīng)配備的多學(xué)科至少包括:泌尿外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科、重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)、急診科、放射科、超聲科、病理科等，進(jìn)一步保證前列腺癌新輔助治療患者的全程一體化管理。

1.2 科室管理與會(huì)專家同時(shí)認(rèn)為，對(duì)于開展前列腺癌新輔助治療的臨床科室應(yīng)具備以下保障條件，包括：配備專門的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)保障新輔助治療工作的順利開展；對(duì)于NCHT患者，根據(jù)患者治療方案以及醫(yī)院或科室實(shí)際情況，開展日間化療或住院化療；設(shè)置新輔助治療專用床位或可調(diào)劑床位，保證患者能按計(jì)劃周期及時(shí)接受治療;針對(duì)多西他賽等化療藥物配備擁有生物安全柜的靜配中心或配液室，以保證實(shí)施醫(yī)護(hù)人員的自身安全防護(hù)，并制定專門的化療后醫(yī)用垃圾處理程序。

專家共識(shí)推薦:新輔助治療的安全順利開展，需要醫(yī)院及科室的政策扶持和硬件保障，開展新輔助治療的醫(yī)院及科室需要具備多學(xué)科協(xié)作會(huì)診轉(zhuǎn)診機(jī)制和應(yīng)對(duì)危急重癥的應(yīng)急處理能力，以最大限度保證新輔助治療,尤其是NCHT患者的安全。

1.3 人員配置前列腺癌新輔助治療方案多，NHT、NNHT與NCHT相關(guān)毒副反應(yīng)差異性較大，醫(yī)護(hù)人員需要掌握不同新輔助治療方案的適應(yīng)證和禁忌證、治療方案選擇和劑量療程、不同治療藥物或方式的毒副反應(yīng)及處理原則。此外，在藥物配置或輸注過程中，由于部分以多西他賽為基礎(chǔ)的前列腺癌NCHT藥物所具有的毒副作用可能對(duì)實(shí)施化療的醫(yī)護(hù)人員造成健康威脅，相關(guān)醫(yī)師和護(hù)士在開展化療工作之前還需接受藥物毒副作用相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)。

專家共識(shí)推薦:前列腺癌新輔助治療要求配備通過專業(yè)培訓(xùn)的?？漆t(yī)生和?？谱o(hù)士，他們必須熟練掌握前列腺癌疾病特點(diǎn)、新輔助治療適應(yīng)證/禁忌證、新輔助治療方案選擇和劑量療程制定、新輔助治療毒副反應(yīng)的防治及化療藥物配置防護(hù)等，最終保障患者的治療安全。

1.4 設(shè)備要求對(duì)于實(shí)施NCHT方案的前列腺癌患者，方案內(nèi)容為以多西他賽化療為主合并內(nèi)分泌治療。此類化療藥物細(xì)胞毒性較強(qiáng)，為保證醫(yī)護(hù)人員的自身安全，化療藥物的配置應(yīng)在專門的藥物配置地點(diǎn)集中配置；植入式靜脈輸液港是一種可以完全植入體內(nèi)的靜脈輸液器材，可將各種藥物通過導(dǎo)管直接輸送到中心靜脈處，依靠局部大流量、高流速的血液迅速稀釋和播散藥物，防止刺激性藥物，尤其是化療藥品對(duì)靜脈的損傷[8]。與會(huì)專家一致建議推薦化療藥物需在專門的藥物配置地點(diǎn)集中配置，并配備特殊防護(hù)設(shè)備，深靜脈導(dǎo)管及植入式靜脈輸液港是化療更優(yōu)選的給藥途徑。

專家共識(shí)推薦:由于化療藥物的特殊性，推薦其在專門的藥物配置地點(diǎn)集中配置，并配備特殊防護(hù)設(shè)備，深靜脈導(dǎo)管及植入式靜脈輸液港是化療更優(yōu)選的給藥途徑。

1.5 患者管理前列腺癌患者整體生存期較長(zhǎng)，有針對(duì)性地開展充分的患者教育及全程管理極為重要。多數(shù)與會(huì)專家認(rèn)為，有條件的醫(yī)院及科室應(yīng)鼓勵(lì)建立前列腺癌專科患者管理專員，建立規(guī)范的前列腺癌隨訪制度和隨訪流程。

專家共識(shí)推薦:應(yīng)重視前列腺癌新輔助治療患者的教育及全程管理，方能保證患者的依從性和后續(xù)治療的連續(xù)性。建議建立規(guī)范完善的患者隨訪制度，對(duì)前列腺癌患者全程治療進(jìn)行隨訪監(jiān)管，為醫(yī)患雙方提供疾病信息和身心支持，從而進(jìn)一步提高患者對(duì)新輔助治療的依從性，改善疾病預(yù)后。

2 實(shí)施操作

2.1 治療前患者評(píng)估、新輔助治療適應(yīng)證及方案的合理化選擇

2.1.1新輔助治療前患者評(píng)估 在確定新輔助治療方案前，全面系統(tǒng)地評(píng)估患者的治療前基線狀態(tài)和疾病狀態(tài)是實(shí)現(xiàn)新輔助治療安全的重要體現(xiàn)。前列腺癌患者治療前的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分、血常規(guī)、血生化指標(biāo)(肝腎功能等)、出凝血狀態(tài)指標(biāo)、重要臟器功能狀態(tài)以及合并癥和合并用藥等，均可能影響新輔助治療方案的臨床運(yùn)用和安全性評(píng)測(cè)。更為重要的是，目前新輔助治療的適應(yīng)證囊括了高危局限性前列腺癌、局部進(jìn)展性前列腺癌等，伴隨而來(lái)的治療理念的更新，需采用更規(guī)范、更先進(jìn)、更精準(zhǔn)的檢測(cè)手段/技術(shù)和臨床評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，從而更為準(zhǔn)確地評(píng)估前列腺癌患者治療前的腫瘤狀態(tài)，在很大程度上決定了前列腺癌新輔助治療方案的制定和臨床實(shí)施的有效性[9-10]。前列腺癌新輔助治療適應(yīng)證選擇不當(dāng)將必然帶來(lái)后續(xù)的安全隱患。

專家共識(shí)推薦:在制定新輔助治療方案前，均需完成對(duì)患者身體和疾病基線狀態(tài)的評(píng)估；推薦利用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、骨顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/CT，PET/CT)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層磁共振成像(PET/MRI)，甚至前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)-PET/CT或PET/MRI、磁共振全身成像(whole-body MRI)等檢查手段及腫瘤相關(guān)血生化指標(biāo)如前列腺特異抗原、睪酮等，準(zhǔn)確全面評(píng)估腫瘤狀態(tài)，最終依據(jù)患者基線狀態(tài)和腫瘤狀態(tài)的全面系統(tǒng)評(píng)估，制定對(duì)每位患者最合適的前列腺癌新輔助治療方案。

2.1.2新輔助治療方案的選擇 通過對(duì)多項(xiàng)前瞻性臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)了在高危局限性以及局部進(jìn)展期前列腺癌患者中行NCHT能夠獲得更低的切緣陽(yáng)性率等臨床結(jié)局指標(biāo)[11]。值得注意的是，內(nèi)分泌治療作為新輔助治療在根治性放療中的作用得到了前瞻性臨床研究的證實(shí)[12]。對(duì)于NNHT治療來(lái)說(shuō)，目前一些小樣本Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示其可以提升病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response，pCR)的患者比例，但尚需大樣本前瞻性研究證實(shí)生存終點(diǎn)的獲益[13]。與會(huì)專家一致認(rèn)為，目前前列腺癌新輔助治療的實(shí)施需要以臨床研究的形式開展，特別是NCHT或聯(lián)合NNHT方案。

常用新輔助治療具體方案：①NHT：推薦行3～6個(gè)月治療療程的新輔助治療方案；藥物去勢(shì)包括LHRH-a(促黃體生成素釋放激素類似物)、GnRH拮抗劑，聯(lián)合或不聯(lián)合比卡魯胺片。②NNHT：藥物去勢(shì)聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療藥物如阿比特龍1 000 mg、1次/d或恩扎盧胺160 mg、1次/d等新型內(nèi)分泌治療藥；③NCHT：藥物去勢(shì)聯(lián)合含有多西他賽75 mg/m2的化療方案為標(biāo)準(zhǔn)用藥方案，通常建議4～6個(gè)周期新輔助化療

專家共識(shí)推薦:前列腺癌根治術(shù)前的新輔助治療應(yīng)在患者充分了解其潛在獲益以及安全性風(fēng)險(xiǎn)的情況下，對(duì)于不同患者人群采用不同治療方案；在局部治療前推薦行3～6個(gè)月治療療程的新輔助治療方案；NHT及NNHT藥物可以選擇傳統(tǒng)的抗雄藥物、LHRH-a(促黃體生成素釋放激素類似物)、GnRH拮抗劑，也可以嘗試聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療藥物如阿比特龍等新型內(nèi)分泌治療藥；NCHT方案中，含有多西他賽的化療方案為標(biāo)準(zhǔn)用藥方案，通常建議4～6個(gè)周期新輔助化療，其可以顯著改善患者的無(wú)生化復(fù)發(fā)時(shí)間，降低切緣陽(yáng)性率，但遠(yuǎn)期預(yù)后需要更多前瞻性臨床研究證實(shí)。

2.2 臨床操作

2.2.1新輔助內(nèi)分泌治療及新輔助新型內(nèi)分泌治療的護(hù)理規(guī)范化操作及安全性 目前國(guó)內(nèi)有3種不同的黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)激動(dòng)劑藥物(戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林)，一種GnRH拮抗劑(地加瑞克)用于前列腺癌NHT，同一種藥物還有不同劑型的針劑，每種不同的藥物其注射操作流程不盡相同。因此，在進(jìn)行內(nèi)分泌治療藥物注射前，護(hù)理人員需經(jīng)過專門的培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，保證安全有效、完整注射過程。注射藥物有可能發(fā)生注射反應(yīng)，包括注射區(qū)域疼痛、紅腫、紅斑及硬結(jié)形成，極個(gè)別患者也有可能發(fā)生急性變態(tài)反應(yīng)，注射前需要做好搶救準(zhǔn)備[14]。若使用阿比特龍作為NNHT聯(lián)合用藥的一部分，理論上在治療期間應(yīng)避免或慎用CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、苯巴比妥等)和CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、尼群地平、諾氟沙星、泰利霉素)等藥物。

專家共識(shí)推薦:進(jìn)行內(nèi)分泌藥物注射前，護(hù)士需仔細(xì)檢查藥物包裝是否完整、注射針頭是否彎曲、藥物是否在有效期內(nèi)等；嚴(yán)格按照“三查七對(duì)”和“無(wú)菌操作”原則進(jìn)行操作；注射前應(yīng)與患者充分溝通，使其了解注射可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，消除對(duì)治療的緊張和恐懼；首次接受注射的患者，詳細(xì)詢問過敏史，按照過敏反應(yīng)搶救預(yù)案和流程充分準(zhǔn)備搶救器材和藥品；嚴(yán)格按照不同類型和劑型藥物說(shuō)明書上的操作流程完成藥物的配置和注射過程。

2.2.2新輔助化療的操作及安全性 實(shí)施NCHT方案，需在新輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上增加以多西他賽為主的化療藥物，存在一定毒副反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、乏力、過敏反應(yīng)及骨髓抑制等。因此，在臨床工作中除了及時(shí)識(shí)別各種不良反應(yīng)發(fā)生并積極有效處理外，進(jìn)行藥物化療前的常規(guī)預(yù)處理也同樣重要[15]。多西他賽的毒副反應(yīng)與劑量相關(guān)，臨床通常以體表面積劑量給藥。與會(huì)專家一致同意，實(shí)施化療的科室必須具備心電監(jiān)護(hù)、必要的搶救藥物和措施；在輸注多西他賽前?？谱o(hù)士需嚴(yán)格按照“三查七對(duì)”制度仔細(xì)核對(duì)；強(qiáng)調(diào)?？谱o(hù)士或醫(yī)師在輸液期間(尤其是第1～2次輸注時(shí))通過控制輸液速度及床旁觀察等工作，及早發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。與會(huì)專家一致同意，在輸注多西他賽前可以預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素(如在多西他賽使用前12 h、3 h及1 h口服7.5～9 mg地塞米松)。多西他賽化療過程中胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)42%～61%，部分專家建議在化療前可以考慮使用胃復(fù)安及抑酸劑(如：H2受體阻抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)。同時(shí)多西他賽化療過程中部分患者可能出現(xiàn)肝功能損害，部分專家建議在化療前可以考慮使用預(yù)防性靜脈保肝治療。

專家共識(shí)推薦:多西他賽為主的前列腺癌新輔助化療具有一定的毒副反應(yīng)，但絕大多數(shù)是可預(yù)防、可逆轉(zhuǎn)和可處理的。在化療期間需充分準(zhǔn)備監(jiān)護(hù)和搶救設(shè)備。恰當(dāng)?shù)仡A(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺類、質(zhì)子泵抑制劑及保肝藥可大大降低嚴(yán)重相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，保證化療的順利進(jìn)行。

2.3 療效評(píng)估與會(huì)專家一致同意，前列腺癌新輔助治療療效的評(píng)估應(yīng)該將生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)、影像學(xué)檢查和患者報(bào)告臨床結(jié)局(patient-reported outcomes,PROs)三者相結(jié)合，進(jìn)行綜合評(píng)估[16]。具體療效評(píng)估指標(biāo)如下。

2.3.1生化指標(biāo)監(jiān)測(cè) 在新輔助治療過程中，應(yīng)盡量在同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)，以準(zhǔn)確評(píng)估治療效果。

PSA目前是判斷接受新輔助治療的前列腺癌患者預(yù)后、新輔助治療療效評(píng)價(jià)最重要的指標(biāo)。PSA在新輔助治療中的下降水平和程度與患者總生存期(overall survival，OS)顯著相關(guān)[17]。對(duì)接受新輔助治療的前列腺癌患者，建議在新輔助治療前及每隔治療1～2個(gè)療程(治療1～2月或每3～6周)后檢測(cè)PSA，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化，便于調(diào)整治療策略。

專家共識(shí)推薦:接受新輔助治療期間，應(yīng)定期檢測(cè)患者PSA；結(jié)合PSA變化和臨床癥狀、影像學(xué)改變綜合評(píng)估治療效果。

睪酮：睪酮監(jiān)測(cè)是評(píng)價(jià)內(nèi)分泌治療后是否達(dá)到去勢(shì)水平的唯一手段。在睪酮監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下的內(nèi)分泌治療可顯著降低治療失敗風(fēng)險(xiǎn)，睪酮水平亦可預(yù)測(cè)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及生存情況。需要檢測(cè)睪酮水平的時(shí)間點(diǎn)至少包括：新輔助治療前、每行新輔助治療1～2個(gè)療程、發(fā)現(xiàn)PSA升高時(shí)、癥狀或影像學(xué)提示出現(xiàn)臨床進(jìn)展時(shí)以及擬改變治療方式前。

專家共識(shí)推薦:接受新輔助治療的前列腺癌患者都應(yīng)定期檢測(cè)血清睪酮水平，以確保維持有效的去勢(shì)治療狀態(tài)。

其他化驗(yàn)：新輔助治療開始后應(yīng)定期檢測(cè)如血常規(guī)、肝腎功能及血電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。治療3個(gè)月內(nèi)如出現(xiàn)血紅蛋白下降等貧血癥狀，則患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和OS會(huì)明顯縮短；堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高可能與骨轉(zhuǎn)移或雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松有關(guān)；肝腎功能監(jiān)測(cè)主要用于評(píng)估新輔助治療,尤其是內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療的毒性，若出現(xiàn)明顯的肝腎功能損害，則應(yīng)考慮原治療方案對(duì)患者的安全性，積極更換治療方案[18-19]。

專家共識(shí)推薦:為確保新輔助治療安全持續(xù)進(jìn)行，建議接受治療的患者除了在治療前檢測(cè)血常規(guī)、ALP及其他生化指標(biāo)外，在治療期間應(yīng)每1～2月或出現(xiàn)病情進(jìn)展或相關(guān)癥狀時(shí)及時(shí)復(fù)查有關(guān)指標(biāo)。

2.3.2影像指標(biāo)評(píng)估 接受新輔助治療的前列腺癌患者，若PSA下降穩(wěn)定且無(wú)癥狀，患者在治療前全面影像學(xué)評(píng)估后，治療期間不需要常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查。當(dāng)治療過程中出現(xiàn)PSA升高或臨床癥狀加重，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的影像學(xué)檢查。治療后可根據(jù)治療前影像學(xué)情況進(jìn)行盆腔MRI檢查或以PET-CT為代表的全身影像學(xué)檢查。

專家共識(shí)推薦:在按照常規(guī)影像指標(biāo)評(píng)估原則對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行評(píng)估以外，針對(duì)一些現(xiàn)有影像學(xué)檢查顯像不夠精確及高度懷疑有未檢出轉(zhuǎn)移灶的患者可鼓勵(lì)采用包括PSMA-PET/CT或PSMA-PET/MRI、whole-body MRI等新興檢測(cè)技術(shù)，更加精準(zhǔn)地對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估。

2.3.3患者報(bào)告結(jié)局(patient reported outcomes，PROs)評(píng)估 近年來(lái)，PROs作為一種新的結(jié)局分類，由于它從患者的角度為臨床研究和實(shí)踐提供研究疾病活動(dòng)和評(píng)價(jià)治療效果的獨(dú)特指標(biāo)，而獲得越來(lái)越多的研究者關(guān)注和提倡。PCWG3(the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group3)建議在治療過程中，患者疼痛評(píng)分增加超過2分則可以判定PROs進(jìn)展。

專家共識(shí)推薦:PROs是來(lái)自患者自我評(píng)價(jià)新輔助治療療效的重要指標(biāo)。在新輔助治療中，大部分患者為高危局限性前列腺癌及低轉(zhuǎn)移負(fù)荷前列腺癌，臨床癥狀并不明顯，但仍需要重視PROs的記錄和分析。

3 新輔助治療的不良反應(yīng)的預(yù)防和處理對(duì)策

接受內(nèi)分泌治療的患者，由于雄激素水平顯著降低，可能引發(fā)一系列相關(guān)并發(fā)癥，包括：潮熱、性欲減退、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育和骨礦物質(zhì)密度丟失。但是新輔助治療由于療程較短，此類風(fēng)險(xiǎn)通常較低。若聯(lián)用多西他賽等行NCHT方案，最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少，其他不良反應(yīng)包括過敏、疲勞等。NHT聯(lián)用新型內(nèi)分泌藥物如阿比特龍，會(huì)引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留等不良反應(yīng)。與會(huì)專家認(rèn)為如何預(yù)防和處理各類新輔助治療方案的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，保證新輔助治療的安全性，同時(shí)又保證前列腺癌患者的腫瘤良好控制，非常值得臨床醫(yī)師重視和掌握。

3.1 急性不良事件前列腺癌新輔助治療的急性不良事件主要與內(nèi)分泌治療有關(guān)。LHRH激動(dòng)劑的使用會(huì)出現(xiàn)血清睪酮一過性升高，繼而導(dǎo)致發(fā)生PSA flare(PSA閃爍)現(xiàn)象。可以通過在注射前1～4周，給予常規(guī)劑量或大劑量抗雄激素藥物進(jìn)行預(yù)處理，以對(duì)抗睪酮的一過性升高所導(dǎo)致的病情加劇。

專家共識(shí)推薦:前列腺癌內(nèi)分泌治療的急性不良事件大多數(shù)是可以預(yù)防的。對(duì)于高齡、慢性貧血等一般情況較差的患者，在新輔助治療前可以先通過藥物改善患者的一般情況；對(duì)于年老體衰、合并癥嚴(yán)重的患者，在進(jìn)行新輔助治療之前，為避免血清睪酮水平一過性升高可能導(dǎo)致的病情加重，在接受藥物去勢(shì)治療前常規(guī)使用抗雄藥物進(jìn)行2～3周的預(yù)處理。

3.2 血液系統(tǒng)毒性若采用NCHT，血液系統(tǒng)毒性多數(shù)表現(xiàn)為骨髓抑制，主要包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞下降等，其總體發(fā)生率約為50%～60%。其中最主要的是中性粒細(xì)胞減少，通?；熀笾行粤＜?xì)胞減少至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7 d[20]。與會(huì)專家一致建議患者需在化療前和化療期間密切監(jiān)測(cè)造血系統(tǒng)功能，并根據(jù)骨髓抑制嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)處理?；熎陂g，多數(shù)專家建議:若出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3.0×109/L(或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L)，應(yīng)中止化療并予以集落刺激因子治療；若同時(shí)伴有發(fā)熱，多數(shù)專家建議同時(shí)予以抗生素治療預(yù)防感染。

專家共識(shí)推薦:治療前充分評(píng)估患者骨髓儲(chǔ)備功能，若存在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L的情況應(yīng)列為化療禁忌；與會(huì)專家一致建議化療期間及時(shí)復(fù)查血常規(guī)，以便早期發(fā)現(xiàn)化療相關(guān)骨髓抑制的發(fā)生；化療期間若出現(xiàn)骨髓抑制情況，建議參照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Wvents,CTCAE4.0)進(jìn)行分級(jí)藥物治療。

3.3 過敏反應(yīng)在前列腺癌新輔助治療中，過敏反應(yīng)一般發(fā)生于NCHT中因多西他賽等化療藥物引起的急性不良反應(yīng)。若臨床處理不及時(shí)、不得當(dāng)，該不良反應(yīng)甚至可能導(dǎo)致患者死亡。與會(huì)專家一致認(rèn)為及時(shí)識(shí)別過敏反應(yīng)的各種臨床表現(xiàn)、常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性用藥、重視過程監(jiān)測(cè)、及時(shí)處理過敏反應(yīng)是降低過敏反應(yīng)發(fā)生、提高化療安全性的必備程序。

專家共識(shí)推薦:過敏反應(yīng)是多西他賽化療實(shí)施過程中需要臨床醫(yī)師高度重視的毒副反應(yīng)。與會(huì)專家一致認(rèn)為，加強(qiáng)化療期間的相關(guān)監(jiān)測(cè)、恰當(dāng)使用預(yù)防性用藥、準(zhǔn)確掌握并判斷過敏反應(yīng)的發(fā)生，并根據(jù)嚴(yán)重程度及時(shí)予以正確處理或搶救。出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，應(yīng)停止進(jìn)一步使用多西他賽化療。

3.4 代謝相關(guān)不良事件

3.4.1潮熱 潮熱是內(nèi)分泌治療常見的副作用，發(fā)生率58%～76%，盡管潮熱發(fā)生率高，但絕大多數(shù)患者無(wú)需藥物治療。嚴(yán)重潮熱患者可使用激素類(甲地孕酮、甲羥孕酮)等藥物治療。但需警惕這些藥物對(duì)本疾病治療的影響及其他藥物毒副反應(yīng)[21]。極少部分癥狀嚴(yán)重的患者，可以考慮行間歇治療甚至停藥。

專家共識(shí)推薦:新輔助治療最主要的代謝相關(guān)不良反應(yīng)為內(nèi)分泌治療所導(dǎo)致的潮熱，一般不需要給予特殊處理。特別嚴(yán)重者可適當(dāng)使用藥物治療。

3.4.2糖/脂/核苷酸代謝異常 前列腺癌新輔助治療后可能會(huì)出現(xiàn)以血糖、血脂升高為主要表現(xiàn)的糖/脂/核苷酸代謝異常，并且增高心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)擬行新輔助治療的患者應(yīng)重視是否有糖尿病、痛風(fēng)等伴隨疾病狀況，并了解患者有無(wú)相關(guān)用藥情況，并在病史中予以記錄。在新輔助治療開始前，應(yīng)進(jìn)行血糖、肝腎功能等評(píng)估。對(duì)于糖尿病血糖控制良好者，新輔助化療前使用地塞米松有可能引起血糖一過性升高，但很少引起糖尿病相關(guān)急癥發(fā)生，可建議患者保持糖尿病飲食同時(shí)維持標(biāo)準(zhǔn)藥物治療劑量。對(duì)于新輔助化療前基礎(chǔ)血糖水平控制不佳的糖尿病患者，化療可能引起血糖較大幅度的波動(dòng)，建議應(yīng)予以血糖監(jiān)測(cè)，必要時(shí)邀請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)師會(huì)診，調(diào)整降糖藥物的劑型或劑量。

專家共識(shí)推薦:應(yīng)重視新輔助治療實(shí)施過程中對(duì)患者代謝方面的影響，常規(guī)詢問糖尿病與痛風(fēng)病史，注意飲食調(diào)節(jié)、血糖和血尿酸監(jiān)控，治療期間積極維持原代謝疾病的藥物治療，必要時(shí)與相關(guān)學(xué)科聯(lián)系進(jìn)行相關(guān)藥物的劑量調(diào)整。

3.5 肝功能異常目前偶有NHT藥物致肝功能損害的報(bào)道，但目前沒有證據(jù)顯示內(nèi)分泌治療會(huì)加重合并肝功能損害。臨床研究沒有專門報(bào)告多西他賽出現(xiàn)肝功能損害的情況，提示患者出現(xiàn)肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)較低。一旦出現(xiàn)肝損害，應(yīng)停藥或減量，并根據(jù)肝損害的程度決定下一步治療策略。大多數(shù)患者的肝功能在停藥后可恢復(fù)正常。若患者采用NNHT方案時(shí)，需注意阿比特龍等藥物治療后肝功能異常的發(fā)生率為10%～13%。在進(jìn)行用藥前應(yīng)該評(píng)估患者肝功能情況，且治療期間需定期監(jiān)測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶與總膽紅素水平的變化。

專家共識(shí)推薦:當(dāng)患者膽紅素高于1倍正常上限值，或谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶>1.5倍正常上限值且堿性磷酸酶>2.5倍正常上限值時(shí)，應(yīng)禁用具有肝毒性的新型內(nèi)分泌治療藥物以及多西他賽；對(duì)于沒有達(dá)到禁用標(biāo)準(zhǔn)的肝功能異?；颊撸瑧?yīng)定期復(fù)查，積極根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整治療方案。

3.6 心(腦)血管不良事件心腦血管不良事件主要包括心肌梗死、心律失常、缺血性心臟病、心力衰竭及腦卒中等。目前，此類不良事件已成為前列腺癌患者的第2位死因。

部分基于人群的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，前列腺癌患者，尤其是本身合并心血管基礎(chǔ)疾病的患者，其心血管不良事件的發(fā)生率和死亡率與所接受的內(nèi)分泌治療有關(guān)。其次，也有部分研究報(bào)道了關(guān)于多西他賽化療及阿比特龍相關(guān)引起的心功能不全的案例，但總體發(fā)生率不高。

專家共識(shí)推薦:針對(duì)沒有合并心血管基礎(chǔ)疾病的患者，接受新輔助治療期間，建議調(diào)節(jié)飲食、鍛煉控制體重和體質(zhì)指數(shù)；戒煙；高血壓患者同時(shí)控制血壓。對(duì)于合并心血管基礎(chǔ)疾病者，應(yīng)根據(jù)美國(guó)心血管協(xié)會(huì)指南，建議患者采取調(diào)節(jié)飲食、減少飽和脂肪及膽固醇攝入、控制體重、戒煙，并積極控制高血壓，使用低劑量阿司匹林等綜合防治措施。對(duì)于患有基礎(chǔ)心血管疾病的患者，須慎用阿比特龍，如果出現(xiàn)臨床顯著的心臟功能二級(jí)患者，應(yīng)暫停阿比特龍治療。特別建議合并癥較重的患者應(yīng)在治療期間同時(shí)在泌尿外科、腫瘤科和心血管內(nèi)科就診，必要時(shí)申請(qǐng)聯(lián)合會(huì)診。

4 總結(jié)與展望

目前，新輔助治療在高危局限性和局部進(jìn)展期前列腺癌或者寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的綜合治療方案中占據(jù)著越來(lái)越重要的地位。越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)結(jié)果證明了局部治療前進(jìn)行新輔助治療可以達(dá)到降期降級(jí)、延長(zhǎng)無(wú)生化進(jìn)展生存期等目的。但值得注意的是，對(duì)于NCHT及NNHT來(lái)說(shuō)，目前只有部分小樣本臨床研究結(jié)果提示其可以改善患者短期預(yù)后，但尚需大樣本前瞻性研究證實(shí)生存終點(diǎn)的獲益。因此，前列腺癌新輔助治療的實(shí)施需要以臨床研究的形式開展，特別是NCHT或聯(lián)合NNHT方案。

同時(shí)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基于多組學(xué)研究的前列腺癌多層次的分子圖譜正在被逐漸地描繪出來(lái)[22-24]。更加重要的是，依據(jù)前列腺癌患者不同層面的分子特征，個(gè)體化制定新輔助治療方案可能成為國(guó)際上前列腺癌研究的熱點(diǎn)。

綜上所述，充分的條件保障、專業(yè)的人員培訓(xùn)、前列腺癌新輔助治療適應(yīng)證和治療方案的精準(zhǔn)合理化選擇、并發(fā)癥防治和精細(xì)的患者管理將使前列腺癌新輔助治療的各種方案在中國(guó)前列腺癌患者治療中得到更加精準(zhǔn)、安全的應(yīng)用，最終為患者帶來(lái)臨床獲益。

編輯與執(zhí)筆專家(按姓氏拼音排名)

陳 偉 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科

成 晟 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院泌尿外科

董柏君 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

范 宇 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

韓蘇軍 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科

何 威 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科

胡曉勇 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科

李 俊 四川省人民醫(yī)院泌尿外科

李永紅 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

陸 勇 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

馬 琪 寧波市第一醫(yī)院泌尿外科

潘家驊 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

王 勇 天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科

王志華 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

吳開杰 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科

楊 斌 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科

曾 浩 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

張 琦 浙江省人民醫(yī)院泌尿外科

參與審稿與討論專家(按姓氏拼音排名)

傅 強(qiáng) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院泌尿外科

郭劍明 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科

何志嵩 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

胡志全 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

黃玉華 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

蔣軍輝 寧波市第一醫(yī)院泌尿外科

李恭會(huì) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院泌尿外科

李 磊 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科

李毅寧 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科

牛遠(yuǎn)杰 天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科

龐 俊 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院泌尿外科

錢偉慶 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科

邱劍光 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院泌尿外科

邱明星 四川省人民醫(yī)院泌尿外科

施國(guó)偉 復(fù)旦大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院泌尿外科

譚萬(wàn)龍 南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院泌尿外科

魏 強(qiáng) 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

邢念增 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科

徐丹楓 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科

徐有華 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科

薛波新 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科

薛 蔚 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科

薛學(xué)義 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

姚旭東 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科

葉烈夫 福建省立醫(yī)院泌尿外科

張大宏 浙江省人民醫(yī)院泌尿外科

周芳堅(jiān) 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科