妊娠和哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

王磊 杜宇 白雪松 何愛民 鄭鈞 張志鵬 呂惠成

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030 2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020

妊娠和哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥(pregnancy and lactation-related osteoporosis，PLO)是一種罕見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，通常發(fā)生在妊娠晚期和哺乳早期[1]，其特點(diǎn)是腰背疼痛、活動受限、骨密度降低以及脆性骨折[2]，該病于1948年被Nordin和Roper首次描述為一種臨床綜合征[3]，報道發(fā)病率為4～8/100萬[4]。但是考慮到漏診和患者就醫(yī)時間，PLO的發(fā)病率應(yīng)該更高。由于PLO的診斷局限性，迄今為止對該病的研究多為個案報道，并且涉及到亞洲人的臨床資料有限，致使臨床醫(yī)師對其認(rèn)識不足。本文將通過對PLO的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷鑒別和治療等展開介紹，以期提高臨床對PLO的認(rèn)識和預(yù)防。

1 生理學(xué)

在孕期，胎兒經(jīng)歷骨骼發(fā)育高峰，此時對鈣的需求量很高。直到足月時，胎兒骨骼約含有25～30 g鈣、20 g磷和0.8 g鎂[4-6]。為了滿足鈣的供應(yīng)，母體腸道吸收增加，尿液排泄減少和骨骼的再吸收增加。母親的骨骼向胎兒每天輸送約110～120 mg/kg的鈣，在妊娠晚期，母親的骨密度下降約為24%[7]。并且哺乳期鈣流失量更為嚴(yán)重[6]，約為每天300 mg。從腸道吸收的鈣不足以滿足孕婦和胎兒骨骼系統(tǒng)的發(fā)育，因此母親的骨骼吸收是主要的方式，并且骨小梁為主要吸收部位[8]。有證據(jù)表明，盡管在哺乳期間膳食鈣含量很高，但女性的骨質(zhì)流失增加[9]。

2 病因假說

關(guān)于PLO，母體的激素變化是導(dǎo)致骨質(zhì)流失最為可能的原因，其他假說包括胎兒骨鈣需求增加、遺傳易感性、雌激素相對不足，妊娠前存在骨質(zhì)減少等[3,10]。

2.1 甲狀旁腺素相關(guān)肽、雌激素與經(jīng)典的“大腦-乳房-骨骼回路”

在懷孕和哺乳期間，大量的甲狀旁腺素相關(guān)肽由乳房和胎盤分泌。該物質(zhì)的前34個氨基酸結(jié)構(gòu)與甲狀旁腺素相似，可與相關(guān)受體結(jié)合，介導(dǎo)骨細(xì)胞性骨溶解，增加骨轉(zhuǎn)換[3]，并產(chǎn)生母體-胎兒鈣梯度，將鈣在懷孕期間從母親轉(zhuǎn)移到胎兒，在哺乳期間將鈣轉(zhuǎn)移到母乳中[11]，此外還可以通過刺激母體腎小管增加對鈣的重吸收和間接抑制甲狀旁腺素，在哺乳期發(fā)揮作用[12]，研究[3]表明特異性缺失甲狀旁腺素相關(guān)肽受體導(dǎo)致哺乳期骨密度損失程度減輕。

在哺乳期，雌激素具有平衡骨吸收和骨形成的能力，雌激素與產(chǎn)后骨密度之間存在正相關(guān)，產(chǎn)生的時間越長，骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松風(fēng)險越低[13]。在哺乳期，催乳素大量分泌，并且觸發(fā)產(chǎn)奶。催乳素抑制下丘腦-垂體-性腺軸，從而導(dǎo)致雌激素和孕酮降低。反過來，低雌激素可上調(diào)核因子-κB受體通路，并下調(diào)成骨細(xì)胞釋放的骨保護(hù)素，從而破骨細(xì)胞活化與動員增加，并且哺乳、催乳素、低雌激素等因素刺激乳腺組織產(chǎn)生甲狀旁腺素相關(guān)肽，刺激骨吸收[14-15]。而低雌激素減少成骨細(xì)胞中催產(chǎn)素的表達(dá)，催產(chǎn)素對哺乳動物骨骼有直接作用，通過成骨細(xì)胞刺激骨形成，并調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的發(fā)生和功能[16]。

2.2 降鈣素和維生素D缺乏癥

理論上講，高降鈣素水平可以抑制骨溶解來保護(hù)母體骨骼的完整。在哺乳期動物實驗中，降鈣素的缺乏會增加牛奶中的鈣含量、甲狀旁腺素相關(guān)肽的表達(dá)以及破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收[17]。并且降鈣素作用于垂體，抑制催乳素的合成和釋放，并抑制泌乳。反過來，抑制催乳素會減少乳腺組織甲狀旁腺素相關(guān)肽的合成和釋放。在懷孕和哺乳期的女性，大部分存在維生素D缺乏或不足[9]。而妊娠早期的25-羥基維生素D水平和體質(zhì)量指數(shù)與女性產(chǎn)后1年內(nèi)的骨量有關(guān)[18]。但有動物實驗表明，在不同濃度維生素D膳食的母鼠之間，其骨礦物質(zhì)含量和骨結(jié)構(gòu)的結(jié)果并沒有差異[19]。

3 PLO的診斷

對于PLO的診斷，常見的包括X線、肢體定量計算機(jī)斷層掃描、核磁共振、骨活檢、核素顯像、定量超聲以及生化標(biāo)志物等。

傳統(tǒng)上使用雙能X線骨密度儀檢測骨密度，并且常規(guī)放射線照相可以確認(rèn)骨折，但是考慮到射線對于妊娠婦女以及對胚胎或胎兒的風(fēng)險，是否使用仍存在質(zhì)疑。因此核磁共振對于檢測椎體骨折是一種良好且安全的選擇，磁共振可能有助于診斷局部變化，比如伴隨的骨髓水腫[20]。此外肢體定量計算機(jī)斷層掃描除了提供有關(guān)皮質(zhì)和松質(zhì)骨的信息外，還提供詳細(xì)的骨幾何信息。研究[21]表明，此技術(shù)顯示了30～45歲妊娠婦女的骨小梁微結(jié)構(gòu)惡化，皮質(zhì)中存在礦物質(zhì)積累。并且具有組織形態(tài)計量分析的骨活檢可以驗證并提供有關(guān)骨組織靜態(tài)和動態(tài)的信息，Cohen等[22]的研究結(jié)果顯示PLO患者組織礦物質(zhì)沉積率和骨形成率較低，成骨細(xì)胞功能受限。最近一篇文獻(xiàn)[23]表明18F-FDG PET對于診斷PLO有一定作用，并且跟骨的無輻射定量超聲可評估懷孕期間骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)風(fēng)險[24]。骨的生化標(biāo)志物提供了一種監(jiān)測妊娠期間骨吸收或形成變化的非侵入性方法。例如母體尿一型膠原羧基末端肽(CTX)與母親產(chǎn)后骨量呈負(fù)相關(guān)[25]，一型膠原交聯(lián)羧基末端肽(ICTP)和吡啶啉(Pyr)可作為妊娠期骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)志物，因此對于骨質(zhì)疏松的診斷具有良好價值。

4 鑒別診斷

與甲狀腺疾病、腎上腺疾病、性腺功能減退和結(jié)締組織病引起的繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥等相鑒別。特別需要與妊娠期暫時性髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松癥相鑒別，作為一種與PLO不同的疾病，該病以髖關(guān)節(jié)為首發(fā)部位伴有進(jìn)行性疼痛，可導(dǎo)致自發(fā)性骨折，MRI可顯示股骨頭和骨髓水腫[26]。其病因包括妊娠子宮壓力引起的股靜脈淤滯、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良綜合征、缺血、創(chuàng)傷、病毒感染和胎兒對閉孔神經(jīng)的壓力等[27]。大部分學(xué)者認(rèn)為它不是孕期促鈣激素水平改變或全身骨吸收的表現(xiàn)。相關(guān)文獻(xiàn)說明妊娠期暫時性骨質(zhì)疏松癥與PLO存在異質(zhì)性，應(yīng)作為兩種不同疾病去對待。

5 治療

因為沒有相關(guān)指南，臨床醫(yī)生必須個性化處理。幸運(yùn)的是，一旦停止哺乳，骨密度通常會在斷奶后12個月內(nèi)恢復(fù)，因此治療一般只提供給最嚴(yán)重的病例，在開始任何藥物治療之前，等待評估骨量恢復(fù)的幅度是合理的。成功的治療必須考慮到母嬰的風(fēng)險，關(guān)于治療藥物使用的最新證據(jù)總結(jié)如下。

5.1 基礎(chǔ)治療

建議通過改變飲食結(jié)構(gòu)、進(jìn)行充足的體育活動與日照、戒煙和限制飲酒來預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，對母嬰來說，攝入含鈣豐富的食物可改善骨吸收速度。負(fù)重的無氧或有氧運(yùn)動對骨骼健康、肌肉力量有積極影響[28]。并且推薦每天進(jìn)行至少15 min(2周內(nèi)3.5 h)的陽光照射[19]。應(yīng)建議患者避免舉起重物，疼痛管理和短期使用脊柱支具也被推薦。對于母乳喂養(yǎng)時間較長的女性，混合喂養(yǎng)不失為一種好的保守治療方法[29]。

5.2 鈣和維生素

充足的鈣和維生素D對于建立健康的骨骼結(jié)構(gòu)與預(yù)防骨質(zhì)疏松癥非常重要。對于那些被診斷為PLO的母親,建議每日的維生素D攝入量為800～1 200 IU、碳酸鈣為1 200 mg[30]。對于維生素K的作用，維生素K2可以通過骨基質(zhì)蛋白γ-羧化以及類固醇受體促進(jìn)骨形成和鈣化，從而改善骨質(zhì)量，并且維生素D和維生素K的聯(lián)合治療可能有助于預(yù)防新發(fā)骨折[31-32]。

5.3 骨吸收抑制藥物(雙膦酸鹽、地舒單抗、降鈣素等)

雙膦酸鹽類藥物包括阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鈉等，在PLO患者使用雙膦酸鹽類藥物12～24個月，可有效緩解腰背疼痛，提高腰椎、股骨頸的骨密度。雙膦酸鹽的常見不良反應(yīng)是胃腸道不適，并且在骨骼中的半衰期會持續(xù)數(shù)年，因此可以穿過人類胎盤并導(dǎo)致胎兒畸形。但是Losada等[33]報道，使用治療劑量的雙膦酸鹽所發(fā)現(xiàn)的新生兒畸形比例與一般人群中的比例沒有顯著差異。然而，對于有懷孕要求的女性，因避免可能存在的風(fēng)險，建議女性在懷孕前停止使用藥物至少6個月，如果在治療期間懷孕，應(yīng)立即停止治療[34]。

地舒單抗是一種針對破骨細(xì)胞核因子-κB通路配體的抑制劑，被認(rèn)為是PLO患者可選擇的一種高效且安全的治療藥物，地舒單抗起效快速，因此建議用于不能耐受或其他治療失敗的患者。地舒單抗不會長期在骨骼中累積，并且12個月內(nèi)可能只需要給藥1～2次，依從性高。但在動物實驗中發(fā)現(xiàn)了繼發(fā)性牙齒發(fā)育不良[35]，對于地舒單抗使用者，可發(fā)生低鈣血癥與皮膚感染，應(yīng)監(jiān)測患者的鈣水平[36]。

降鈣素是一種能夠抑制骨吸收并顯著緩解骨痛的激素[35]。已有病例報告了鼻腔降鈣素在臨床中的應(yīng)用[37]。然而，降鈣素的使用與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，并且鼻腔降鈣素的腫瘤風(fēng)險更高[38]，因此建議謹(jǐn)慎使用鼻腔降鈣素與注射型降鈣素。

5.4 骨形成促進(jìn)藥物(特立帕肽等)

特立帕肽可改善腰骶椎和髖部小梁微結(jié)構(gòu)，增加骨密度。每天經(jīng)皮下給藥，半衰期為1 h，在肝臟中代謝并且不會在骨骼中蓄積。使用特立帕肽的禁忌癥包括患有骨肉瘤、佩吉特病、高鈣血癥的患者，這與治療的劑量和持續(xù)時間有關(guān)。然而，最近的一項研究[39]表明，在15年間與特立帕肽相關(guān)的骨肉瘤發(fā)病率與一般人群發(fā)病率沒有差異。但是，特立帕肽的終生持續(xù)時間限制為24個月，因此更可取的做法是將其保留給年齡較大、骨折風(fēng)險較高的人使用，并且對于許多患者來說，特立帕肽治療受限于便利性、成本以及依從性。

5.5 雷奈酸鍶

雷奈酸鍶通過刺激成骨細(xì)胞增加新骨的沉積和減少破骨細(xì)胞對骨的再吸收來增加骨密度[40]，由于鍶的細(xì)胞核幾乎與鈣的大小相同，因此鍶很容易融入骨骼中以增加骨骼的形成，同樣很容易穿過胎盤到達(dá)胎兒處，并進(jìn)入母乳，可能導(dǎo)致哺乳期小鼠牙齒萌出延遲[41]，并可能導(dǎo)致心肌梗死的風(fēng)險增加。目前，臨床應(yīng)用僅限于治療高危的嚴(yán)重絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性。

5.6 序貫治療

序貫治療又稱轉(zhuǎn)換治療，對于單種藥物療效不能達(dá)到滿意效果的患者，序貫治療可以達(dá)到滿意效果。一項隨訪10年的研究[42]表明，先使用合成代謝劑然后再使用抗再吸收劑進(jìn)行序貫治療可能是PLO病例的一種有價值的治療選擇。先用特立帕肽繼而使用地舒單抗的序貫治療優(yōu)于先用特立帕肽繼而使用雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松癥。此外，先用地舒單抗繼而使用特立帕肽進(jìn)行序貫治療會導(dǎo)致進(jìn)行性或暫時性骨丟失，這表明序貫治療中的用藥順序很重要[43]。

5.7 手術(shù)治療與展望

對于發(fā)生骨折的嚴(yán)重病例，手術(shù)治療具有改善骨折并發(fā)癥的作用，包括椎體成形術(shù)、髖關(guān)節(jié)復(fù)位內(nèi)固定或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。接受了手術(shù)治療的患者，其疼痛明顯減輕，并逐漸恢復(fù)活動能力。

未來的治療方法可能傾向于微小核苷酸、中藥的治療。研究[44]表明，miR-874-3p和miR-672-5p在斷奶時表達(dá)上調(diào)，能夠通過刺激成骨細(xì)胞分化促進(jìn)骨形成。另一方面，淫羊藿、隱丹參酮等天然植物化合物，能夠通過RANK通路抑制破骨細(xì)胞的形成和功能，從而改善骨質(zhì)疏松癥[45]，綜上所述，未來的研究方向或許更傾向于靶向分子治療與天然中藥等。

6 結(jié)論

PLO 是一種罕見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，當(dāng)女性在懷孕期間或之后出現(xiàn)嚴(yán)重背痛以及活動受限時，應(yīng)高度懷疑其罹患了該疾病。盡管沒有明確的診療指南，但是骨密度、骨代謝標(biāo)志物和核磁共振檢查有助于對該病進(jìn)行臨床診斷。此外在進(jìn)行基礎(chǔ)治療的同時，給予個體化的藥物或手術(shù)治療，能夠使多數(shù) PLO患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。目前關(guān)于PLO還存在許多未知的問題，尚需多樣本、系統(tǒng)化的研究對其臨床機(jī)制和防治方案展開進(jìn)一步的探討。