3D打印個(gè)體化骨科內(nèi)植物的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展

路康，李潔，唐翔宇，孫麗琴，羅凱，項(xiàng)毅

在骨科疾病中，骨腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷、骨折不愈合、感染、關(guān)節(jié)置換等原因引起的骨缺損均需要進(jìn)行骨移植或人工材料的植入，以保全骨與關(guān)節(jié)的功能完整性。既往絕大多數(shù)骨科內(nèi)植物使用的是預(yù)制的不同型號(hào)的人工鑄造假體或內(nèi)植物，術(shù)者需要在術(shù)前進(jìn)行影像學(xué)測(cè)量、假體型號(hào)預(yù)估或術(shù)中對(duì)植入物進(jìn)行塑形、試模等操作，以達(dá)到完美的解剖學(xué)和生物力學(xué)契合度。隨著近年來(lái)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)和數(shù)字化技術(shù)快速發(fā)展，生成患者自身解剖結(jié)構(gòu)的數(shù)字化虛擬模型變得非常簡(jiǎn)單，實(shí)現(xiàn)骨科個(gè)體化3D打印內(nèi)植物。

1 3D打印技術(shù)概述

3D 打印技術(shù)，又稱快速成型技術(shù)或增材制造技術(shù)，是一項(xiàng)在三維數(shù)字模型數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，將塑料或金屬等材料分層沉積、逐層堆疊累積進(jìn)而制造三維實(shí)體的技術(shù)[1]。3D 打印除了在制造業(yè)中發(fā)揮巨大作用，在醫(yī)療行業(yè)也逐漸興起，用于骨科、口腔科、頜面外科、整形外科等領(lǐng)域的3D 打印技術(shù)已經(jīng)展現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和潛力，未來(lái)甚至可以人工合成人體組織器官用以器官移植[2]。

3D 打印技術(shù)主要包括選擇性激光燒結(jié)（selective laser sintering,SLS）、選擇性激光熔化成形（selective laser melting,SLM）、熔融沉積成形（fused deposition modeling,FDM）、光固化立體印刷（stereo lithography appearance,SLA）、疊層實(shí)體制造（laminated object manufacturing,LOM）、選擇性電子束熔煉（selective electron beam melting,SEB）等技術(shù)。

3D 打印基本流程是：通過(guò)逆向工程軟件（Mimics、E3D、Geomagic、Imageware 等），對(duì)醫(yī)學(xué)影像學(xué)資料進(jìn)行分析并數(shù)字化處理，建立3D模型，再將模型數(shù)據(jù)導(dǎo)入3D 打印機(jī)，分層切片打印并進(jìn)行后處理，最后得到想要的產(chǎn)品。

2 3D打印材料

基于不同的打印技術(shù)，打印材料的選擇也有所不同，常用的3D 打印材料有金屬粉末、聚合物、復(fù)合材料、光敏樹(shù)脂及陶瓷材料等[3-4]。

3D 打印骨科內(nèi)植物最常用的是SLS 技術(shù)，使用的材料一般是鈦合金、純鈦、鈷鉻鉬合金等金屬粉末[5]。鈦金屬用于骨科內(nèi)植物已有數(shù)十年歷史，其組織相容性和安全性是毋庸置疑的。近年來(lái)，直接金屬激光燒結(jié)和激光固化方式打印鈦板的應(yīng)用越來(lái)越多。兔模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，使用3D 打印鈦內(nèi)植物和傳統(tǒng)制造鈦內(nèi)植物的生物安全性相當(dāng)[6]。另外，多孔鈦植入物被認(rèn)為更能促進(jìn)骨形成，Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)，采用SLM 制備的多孔鈦合金內(nèi)植物，其孔隙大小的變化對(duì)成骨的影響非常顯著，并推薦孔隙大小為600～700 μm、孔隙率為70%時(shí)，3D 打印鈦內(nèi)植物具有最佳的骨形成能力。當(dāng)然，在推薦值內(nèi)的適用孔隙度應(yīng)根據(jù)特定的承重條件進(jìn)行設(shè)計(jì)。

近年來(lái)，各種有機(jī)高分子材料被用于3D 打印治療骨缺損中，其原理是利用3D 打印的可誘導(dǎo)骨再生的支架，提高骨-假體界面的骨整合能力和生物相容性[8-10]；此種材料具備在體內(nèi)安全降解的能力，在骨組織工程學(xué)中提供了比金屬更具潛力的優(yōu)勢(shì)[11]。3D 打印的多孔羥基磷灰石支架[12-13]、聚乳酸乙醇酸共聚物/硫酸鈣支架[14]、填充聚（谷氨酸）改性纖維素納米晶體的聚ε-己內(nèi)酯支架[15]、經(jīng)鎂離子螯合的聚多巴胺表面活化的聚醚醚酮（polyether-ether-ketone,PEEK）支架[16]、氧化石墨烯納米支架[17]在體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出特有的骨整合能力。Babilotte 等[18]將醫(yī)用級(jí)聚乳酸-乙醇酸與羥基磷灰石納米顆?；旌希ㄟ^(guò)融合沉積打印方式制造多孔復(fù)合支架進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該材料生物相容性好，并且可以促進(jìn)骨細(xì)胞分化、維持細(xì)胞增殖，適用于骨組織工程材料。Minto 等[19]使用3D 打印的聚乳酸和羥基磷灰石復(fù)合材料，成功作為骨替代物重建了兔橈骨骨缺損，雖然這種植入物的骨再生力弱于骨移植組，但在大量骨缺損的情況下就成為一種不錯(cuò)的選擇。

3D打印內(nèi)植物不僅具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的生物學(xué)性能，其打印結(jié)構(gòu)的表面性質(zhì)也需滿足某些特定的要求，將3D打印與傳統(tǒng)表面修飾技術(shù)相結(jié)合，可以在不改變材料三維結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上調(diào)控其表面生物化學(xué)性質(zhì)，從而賦予3D打印內(nèi)植物表面新的功能，如生物相容性、抗菌性、細(xì)胞黏附性、親水性和抗霧性能等。也有研究者通過(guò)優(yōu)化3D 打印假體的表面涂層，使其在預(yù)防假體感染[20]、促進(jìn)骨愈合[21]和增強(qiáng)骨整合[22-23]方面發(fā)揮積極作用。

3D 打印所用的樹(shù)脂、玻璃等材料一般用于打印解剖模型，使術(shù)者全方位了解病變解剖關(guān)系，制定詳細(xì)的手術(shù)計(jì)劃，進(jìn)行實(shí)施手術(shù)前的手術(shù)預(yù)演和術(shù)中手術(shù)導(dǎo)航，達(dá)到縮短手術(shù)用時(shí)的目的[24-25]。

3 3D打印內(nèi)植物在骨科領(lǐng)域應(yīng)用的最新進(jìn)展

在骨科領(lǐng)域，內(nèi)植物的應(yīng)用非常廣泛，工作中常常會(huì)面臨個(gè)體解剖差異、骨缺損或截骨范圍各異、發(fā)育畸形等特殊情況，用標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)植物往往難以對(duì)不同個(gè)體進(jìn)行完美匹配，基于3D 打印技術(shù)與計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（computer aided design,CAD）技術(shù)，以金屬合金或高分子材料為原料，可生產(chǎn)完全針對(duì)個(gè)體化的內(nèi)植物[26-27]，其機(jī)械性能（強(qiáng)度和彈性模量）非常類似于天然骨骼并可抑制骨植入物中的應(yīng)力屏蔽效應(yīng)[28]，有助于促進(jìn)患者骨骼的生長(zhǎng)修復(fù)和功能恢復(fù)。

3.1 3D打印技術(shù)在骨盆疾病中的應(yīng)用

近年來(lái)，3D 打印內(nèi)植物和器械越來(lái)越多地被用于骨盆及髖關(guān)節(jié)骨缺損手術(shù)中，并取得良好的效果[29-30]。

在骨盆骨缺損的手術(shù)治療中，為了恢復(fù)骨盆的穩(wěn)定及力學(xué)的軸向傳導(dǎo)，常需要進(jìn)行骨盆重建，在半骨盆重建術(shù)后，如果普通模塊化半骨盆假體出現(xiàn)無(wú)菌性松動(dòng)和骨折時(shí)，用3D 打印的個(gè)體化半骨盆假體進(jìn)行翻修可重建穩(wěn)定的骨盆環(huán)[31]。有研究者結(jié)合定制假體的設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)和對(duì)骨盆生物力學(xué)特性的理解，提出新的用于翻修手術(shù)的骨盆缺損分類，并在手術(shù)中進(jìn)行實(shí)踐，有望在臨床實(shí)踐中系統(tǒng)性地提高假體設(shè)計(jì)和手術(shù)的效率[32]。

3D打印技術(shù)在髖臼骨缺損修復(fù)方面也有較多研究。Goriainov 等[33]對(duì)19 例接受3D 打印的髖臼假體植入治療巨大髖臼缺損的患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示假體植入均非常成功，髖關(guān)節(jié)功能均得到有效恢復(fù)。有個(gè)案研究報(bào)道[34]，對(duì)全髖關(guān)節(jié)置換失敗后髖臼伴骨盆不連續(xù)的患者，定制3D 打印髖臼鈦板植入結(jié)合髖臼基底嵌塞移植是治療髖臼骨缺損的一個(gè)很好的選擇。另外一組研究采用“兩階段定制”翻修術(shù)，在翻修手術(shù)的第一階段，行清創(chuàng)術(shù)后放置3D打印的抗生素墊片，在感染控制后的第二階段，3D打印假體用以修復(fù)殘留的骨缺損，這種“兩階段定制”的全髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)治療假體周?chē)腥竞凸晒枪?jié)段缺損可以獲得滿意的髖關(guān)節(jié)功能，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期并發(fā)癥[35]。

3D打印技術(shù)還可應(yīng)用于兒童先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育異常的外科治療中，兒童經(jīng)髖臼截骨術(shù)后，3D定制打印假體可以提供最佳的骨盆環(huán)重建和滿意的髖關(guān)節(jié)功能[36]。除了在3D 打印內(nèi)植物方面的應(yīng)用，髖臼發(fā)育不良型腦癱兒童髖關(guān)節(jié)脫位存在多樣性，借助3D打印的個(gè)體化模型對(duì)髖關(guān)節(jié)脫位做出準(zhǔn)確的判斷，有助于選擇最合適的手術(shù)方法并評(píng)估治療效果[37]。

3.2 3D打印技術(shù)在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用

在關(guān)節(jié)外科，髖膝關(guān)節(jié)置換是治療各種原因引起的終末期髖膝關(guān)節(jié)的有效方法，目前不同材質(zhì)的傳統(tǒng)人工假體植入得到了廣泛的臨床認(rèn)可，而3D 打印假體在臨床中的應(yīng)用和研究也逐年增多。一例69歲髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良導(dǎo)致的髖關(guān)節(jié)炎患者，接受3D 打印的整體式定制髖臼假體植入術(shù)，獲得了滿意的髖關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)功能和骨缺損重建效果[38]。有研究者使用3D 打印個(gè)體化膝關(guān)節(jié)假體行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)[39]和單髁膝關(guān)節(jié)置換術(shù)[40]，準(zhǔn)確地恢復(fù)每位患者的股骨和脛骨形態(tài)，更好地恢復(fù)了自然的膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。然而，出于技術(shù)的復(fù)雜性和成本的考慮，3D打印技術(shù)更多用于髖膝關(guān)節(jié)置換翻修手術(shù)[41-46]。除此之外，3D打印的個(gè)體化手術(shù)輔助工具得到越來(lái)越多的關(guān)節(jié)外科醫(yī)師關(guān)注，如截骨導(dǎo)板[47-48]、解剖模型[49]等。

3.3 3D打印技術(shù)在足踝外科的應(yīng)用

足部和踝關(guān)節(jié)畸形可同時(shí)發(fā)生在多個(gè)平面，創(chuàng)傷或手術(shù)造成的骨缺損會(huì)增加二次手術(shù)矯正修復(fù)的難度，三維打印技術(shù)為解決復(fù)雜的足部和踝關(guān)節(jié)傷病提供了一條新途徑。

由創(chuàng)傷、骨壞死、感染、腫瘤、畸形矯正后及全踝置換術(shù)失敗后引起的踝關(guān)節(jié)臨界骨缺損在治療上仍是一個(gè)難題。有研究表明[50]，利用3D 打印金屬內(nèi)植物對(duì)足踝臨界骨缺損進(jìn)行修復(fù)，74%患者1 年內(nèi)無(wú)需再次手術(shù)，感染率小于大量骨移植病例，同時(shí)提醒外科醫(yī)師，對(duì)于伴神經(jīng)病變的踝關(guān)節(jié)骨缺損，術(shù)后翻修或截肢的機(jī)會(huì)大，術(shù)前要謹(jǐn)慎評(píng)估。而在嚴(yán)重距骨破壞或缺失的病例中，個(gè)體化定制的3D 打印全距骨植入已成功地成為關(guān)節(jié)融合術(shù)或截肢的替代方法[51]。距骨缺血性壞死后嚴(yán)重骨丟失和塌陷是足踝外科的一個(gè)重要挑戰(zhàn)，3D 打印鈦籠可提供一個(gè)強(qiáng)大的機(jī)械結(jié)構(gòu)，在關(guān)節(jié)融合過(guò)程中抵抗塌陷和下沉[52]。Hussain[53]報(bào)道1 例73 歲女性特發(fā)性距骨壞死患者，根據(jù)其對(duì)側(cè)健康肢體CT 掃描獲得的距骨鏡像，制作了一個(gè)患者特有的定制距骨假體并植入，獲得良好臨床效果。陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院對(duì)8 例距骨塌陷患者實(shí)施了3D 打印鈦合金（Ti6Al4V）距骨和鈷鉻鉬（co-cr-mo）合金的距骨外側(cè)關(guān)節(jié)面假體植入，影像學(xué)復(fù)查顯示所有患者假體位置穩(wěn)定，無(wú)沉降跡象，無(wú)需二次踝關(guān)節(jié)融合或翻修[54]。對(duì)于感染引起的踝關(guān)節(jié)大塊骨缺損，有個(gè)案報(bào)道顯示，3D打印的距骨鈦釘對(duì)于踝關(guān)節(jié)感染的二次翻修手術(shù)效果滿意[55]。

在跟骨腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷和感染等疾病引起的跟骨骨缺損的治療中，也有3D打印技術(shù)的應(yīng)用報(bào)道，如全跟骨切除后使用定制的3D 打印假體進(jìn)行重建[56]，3D打印鈦合金假體對(duì)大面積脛跟骨關(guān)節(jié)骨缺損進(jìn)行修復(fù)等[57]，均顯示出積極的臨床作用。其他的非內(nèi)植物研究主要是3D 打印跟骨模型及術(shù)中截骨導(dǎo)板，用以輔助跟骨骨折的手術(shù)治療[58-59]。

3.4 3D打印技術(shù)在脊柱外科的應(yīng)用

3D 打印技術(shù)在脊柱外科中的應(yīng)用也尤為廣泛，比如定制人工椎體或椎間融合器用于椎體切除和脊柱融合手術(shù)[60-61]，打印解剖模型對(duì)患者及保健人員進(jìn)行宣教、外科醫(yī)師手術(shù)技巧訓(xùn)練、術(shù)前規(guī)劃[62]，打印術(shù)中輔助工具用以輔助椎弓根螺釘置入[63]。

人工椎體在椎體切除術(shù)后早期主要起支撐作用，后期能達(dá)到骨質(zhì)融合穩(wěn)定脊柱的目的。Siu 等[64]報(bào)道了1例74歲的L2-L3骨質(zhì)疏松性骨折患者，她接受了3D 打印鈦合金人工椎體植入術(shù)，在內(nèi)植物匹配度和椎間盤(pán)缺損修復(fù)方面取得了顯著的成功。3D定制假體也為脊柱腫瘤整塊切除后的重建提供了一種可行的方案，北京大學(xué)第三醫(yī)院的一項(xiàng)研究顯示，胸腰椎腫瘤整塊切除后植入3D 打印的人工椎體，可以提供良好的脊柱穩(wěn)定性，術(shù)后3D 打印的假體下沉發(fā)生率低[65]，雖然其安全性和有效性需要長(zhǎng)期的隨訪研究，但以追求最佳的骨整合和較低的假體相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)而言，該技術(shù)的廣泛使用被認(rèn)為是一個(gè)很好的方向。

椎間融合器的目的是支撐脊柱軸向骨骼，促進(jìn)椎體間骨融合。目前，大多數(shù)椎間融合器（cage）由鈦合金或PEEK 材料制成，內(nèi)有人工骨或自體骨。相比而言，PEEK 材料的彈性模量更接近于人體骨，其在融合接觸面積方面優(yōu)于鈦合金，但增加了下沉的風(fēng)險(xiǎn)[66]，所以目前鈦合金融合器使用更為廣泛。Mokawem 等[67]對(duì)93 例需要椎間融合器植入的患者實(shí)施了3D 打印鈦cage 植入，顯示出良好的融合效果。一種新型3D 打印鈦鎖定cage 被用于寰樞前路固定融合術(shù)，不僅在骨-假體界面表現(xiàn)出明顯的骨整合效果，同時(shí)假體無(wú)明顯下沉，在生物力學(xué)上與傳統(tǒng)手術(shù)無(wú)顯著差異[68]。然而，3D 打印內(nèi)植物與常規(guī)內(nèi)植物的骨整合能力和生物力學(xué)的優(yōu)劣還需長(zhǎng)期觀察研究，至少對(duì)于解剖學(xué)存在明顯差異的個(gè)體來(lái)說(shuō)，3D打印的定制內(nèi)植物應(yīng)該是更好的選擇[69]。

3.5 3D打印技術(shù)在骨腫瘤中的應(yīng)用

3D打印技術(shù)在骨腫瘤疾病中的應(yīng)用主要是腫瘤切除后的骨缺損修復(fù)，3D 打印的植入物可以取代傳統(tǒng)的腫瘤假體和自體骨移植，從而實(shí)現(xiàn)骨重建的個(gè)性化。很多研究已經(jīng)表明，四肢、骨盆、脊柱的腫瘤性骨缺損均可被3D 打印的個(gè)性化假體修復(fù)[70-71]。北京大學(xué)人民醫(yī)院利用定制的3D 打印的大型假體對(duì)14 例肱骨遠(yuǎn)端或尺骨近端腫瘤患者行腫瘤切除半關(guān)節(jié)成形術(shù)，未發(fā)現(xiàn)無(wú)菌性松動(dòng)、結(jié)構(gòu)失穩(wěn)、感染、異位骨化或退行性關(guān)節(jié)炎等并發(fā)癥[72]。3D 打印多孔假體聯(lián)合自體移植可以為脛骨、股骨的骨巨細(xì)胞瘤切除后的骨缺損提供足夠的機(jī)械支撐[73-77]。

骨腫瘤切除后的骨缺損往往較大，骨再生作為最優(yōu)的治療方案一直是關(guān)注熱點(diǎn)，目前最有前景的研究的是利用生物可降解材料進(jìn)行生物骨重建，3D打印的個(gè)體特異性可生物降解的醫(yī)用級(jí)聚己內(nèi)酯磷酸三鈣支架，作為骨引導(dǎo)支架被用來(lái)治療骨缺損，表現(xiàn)出良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性能力[78]。另一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，自組裝肽（self-assembling peptides,SAPs）可以作為細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)成骨和血管生成，聚己內(nèi)酯（polycaprolactone,PCL）是制造骨組織工程支架的常用材料，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞種植在3D 打印的PCL 和SAPs 支架中對(duì)骨缺損治療可能存在積極意義[79]。

4 3D打印技術(shù)面臨的問(wèn)題及展望

3D打印的技術(shù)原理允許制造具有任何復(fù)雜形狀的個(gè)體化定制內(nèi)植物，這是傳統(tǒng)制造技術(shù)不可比擬的。3D打印技術(shù)還可以修改植入物的孔隙度和孔徑大小，可定制內(nèi)植物的彈性模量，可使其與患者的骨骼相媲美，從而進(jìn)一步減少應(yīng)力屏蔽問(wèn)題。但是3D打印在骨科內(nèi)植物的臨床應(yīng)用尚屬起步階段，有非常多的問(wèn)題亟待解決：①3D 打印技術(shù)整個(gè)環(huán)節(jié)涉及多個(gè)專業(yè)軟件，需要專門(mén)的技術(shù)人員進(jìn)行操作，這些人員往往是技術(shù)工程師，缺乏醫(yī)療背景，3D打印內(nèi)植物的設(shè)計(jì)階段，需要外科醫(yī)師與之充分溝通，方能得到最適合的成品；②3D 打印內(nèi)植物是個(gè)體化定制的過(guò)程，需要對(duì)患者的影像學(xué)資料進(jìn)行后處理，經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)、建立模型、修飾等，這需要數(shù)小時(shí)到幾天的時(shí)間，不適應(yīng)急診手術(shù)；③在需要內(nèi)植物的手術(shù)過(guò)程中，往往需要截骨或切除病變組織，外科醫(yī)師術(shù)中可能面臨與術(shù)前規(guī)劃有偏差的情況，這時(shí)3D 打印的內(nèi)植物可能無(wú)法完美匹配，會(huì)使得手術(shù)效果大打折扣；④3D打印技術(shù)是將原材料逐層打印并黏合在一起，制造生產(chǎn)出來(lái)的模型機(jī)械強(qiáng)度、抗疲勞性是否能滿足骨科生物力學(xué)需求還需要長(zhǎng)期的臨床觀察研究；⑤目前的3D打印技術(shù)經(jīng)濟(jì)成本高，加重了患者負(fù)擔(dān)，同時(shí)設(shè)備要求高，規(guī)模較小的醫(yī)院難以開(kāi)展，臨床廣泛推廣應(yīng)用需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。

對(duì)骨科醫(yī)師而言，很多已經(jīng)非常成熟的、經(jīng)濟(jì)的治療方法依然是當(dāng)下的主流，考慮到3D 打印的經(jīng)濟(jì)成本和收益及材料因素和手術(shù)學(xué)習(xí)曲線等相關(guān)的各種風(fēng)險(xiǎn)，目前3D 打印技術(shù)可能對(duì)復(fù)雜的或非典型疾病病例更有價(jià)值。當(dāng)然，個(gè)體化治療是骨科的一個(gè)重要發(fā)展方向，隨著3D打印技術(shù)與醫(yī)學(xué)的深入融合，很多問(wèn)題被不斷解決，3D 打印在骨科內(nèi)植物的應(yīng)用具有非常廣闊的前景。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突