LVAD植入術(shù)后患者個體化抗凝治療的藥學實踐

郭麗萍 李雪 于麗

（鄭州市第七人民醫(yī)院藥學部 鄭州 450016）

心力衰竭作為心血管系統(tǒng)常見疾病近年發(fā)病率和患病率均顯著增加，數(shù)據(jù)顯示我國現(xiàn)有心衰患者約1 250萬，每年新發(fā)患者297萬[1]。左心室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）已成為終末期心衰患者的有效治療手段之一，LVAD的應用可顯著提升終末期心衰患者5年生存率至80%[2]。但LVAD術(shù)后血栓形成和栓塞事件則嚴重影響患者的遠期預后，目前國內(nèi)僅有少數(shù)心衰患者有條件實施LVAD置入術(shù)，關(guān)于LVAD術(shù)后最佳抗凝治療方案尚未達成統(tǒng)一共識。本研究報道臨床藥師參與1例終末期心衰患者LVAD置入術(shù)后的抗凝治療管理，探討LVAD術(shù)后有效抗凝策略的制定及特殊情況下的方案調(diào)整，以期為臨床藥師參與類似患者的抗凝藥物管理提供參考。

1 病例資料

患者，男性，45歲，身高173 cm，體質(zhì)量78.9 kg，主因“間斷胸悶、氣短氣喘6年，再發(fā)1 d”入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、氣短，咳嗽、咳痰，伴嘔吐，于當?shù)蒯t(yī)院就診診斷為“擴張型心肌病”，之后多次住院治療糾正心衰后癥狀緩解。2021年3月17日患者胸悶氣短癥狀難以緩解，伴四肢末梢涼，遂來鄭州市第七人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診?；颊咦园l(fā)病以來，一般情況欠佳，夜眠不安，食欲差，小便量少。否認高血壓、糖尿病，藥物及食物過敏史。入院查體生命體征平穩(wěn)，心前區(qū)可聞及2/6級吹風樣收縮期雜音，肺動脈瓣第二心音亢進，未聞及心包摩擦音。雙下肢凹陷性水腫。輔助檢查：心臟彩超示左心室舒張期末內(nèi)徑 81 mm，左心室射血分數(shù) 25%，二尖瓣大量返流，三尖瓣大量返流，估測肺動脈壓64 mmHg。入院診斷：①擴張型心肌??；②終末期心力衰竭、心功能Ⅳ級；③二尖瓣關(guān)閉不全、三尖瓣關(guān)閉不全；④肺動脈高壓。

2 抗凝治療過程

患者入院后積極給予抗心力衰竭對癥治療，經(jīng)評估病情具有LVAD植入指征，臨床藥師查閱相關(guān)資料后建議術(shù)后給予華法林長期抗凝，并在術(shù)前進行華法林藥物基因檢測，醫(yī)師采納。4月17日患者華法林基因檢測示CYP2C9*1/*1，VKORC1-1639 AA，臨床藥師根據(jù)IWPC模型計算華法林維持劑量為4.1 mg，建議前2 d給予負荷量6 mg后恢復維持劑量3.75 mg qd以實現(xiàn)國際標準化比值（international normalized ratio，INR）快速達標。4月21日患者行LVAD置入術(shù)，手術(shù)順利安返病房，術(shù)后給予肝素鈉注射液18 IU/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，同時給予華法林6 mg qd抗凝治療。4月23日患者出現(xiàn)醬油色尿，復查血紅蛋白99 g/L，INR 0.86，華法林從負荷量減至3 mg qd并積極尋找溶血原因。4月25日經(jīng)查患者溶血系LVAD血液相容性相關(guān)并發(fā)癥，故行二次LVAD置入術(shù)并于術(shù)中輸入紅細胞、血漿冷沉淀以中和華法林抗凝效果。4月27日患者復測INR 1.04，臨床藥師建議重啟華法林3 mg qd抗凝治療，醫(yī)師采納。5月2日患者INR升至4.13，無皮膚黏膜及消化道出血，復查血紅蛋白121 g/L，臨床藥師考慮前期華法林劑量增幅過快致INR異常升高，建議從1.75 mg起始小劑量滴定INR至2.0～2.5。5月3日至5月10日患者因術(shù)后真菌感染，期間給予伏立康唑200～300 mg q12h抗感染治療，臨床藥師考慮藥物間相互作用建議華法林維持2.25 mg qd小劑量并根據(jù)INR波動動態(tài)調(diào)整華法林劑量。5月14日患者因需長期抗凝遵醫(yī)囑給予奧美拉唑腸溶膠囊片20 mg qd保護胃黏膜，鑒于停用伏立康唑后INR持續(xù)降低臨床藥師建議華法林從低劑量恢復至維持劑量3.75 mg qd。5月18日患者INR升至4.31，無出血表現(xiàn)且血常規(guī)無異常，臨床藥師考慮INR異常升高可能為奧美拉唑增強華法林抗凝效果所致，故建議更換為雷貝拉唑腸溶片并停用1次華法林。6月2日患者病情平穩(wěn)準予出院，INR在1.7左右波動仍未達標?；颊叱鲈汉笈R床藥師每日隨訪宣教，通過分析INR變化趨勢并計算周劑量指導患者服用華法林，6月12日患者監(jiān)測INR 2.01已達標，隨訪3個月INR均維持在目標范圍內(nèi)?；颊咴谠浩陂gINR波動及華法林劑量調(diào)整見圖1。

圖1 患者在院期間華法林用藥情況及INR變化趨勢圖

3 討論

3.1 LVAD植入術(shù)后患者的抗凝治療策略

LVAD術(shù)后常見并發(fā)癥有出血、血栓栓塞、感染以及心律失常，其中血栓形成繼發(fā)的腦卒中是導致LVAD患者致殘、死亡和再入院的主要因素[3]。合理有效的使用抗凝藥物是預防LVAD術(shù)后血栓形成、降低出血風險的最有效手段。非維生素K拮抗口服抗凝藥（nonvitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）相較華法林由于具有起效迅速、作用穩(wěn)定、無需常規(guī)監(jiān)測等優(yōu)勢，在RE-LY研究[4]和ROCKET-AF研究[5]中已被證實其對于預防房顫相關(guān)卒中的療效不劣于華法林，但是其在LVAD術(shù)后抗凝療效尚缺乏足夠的循證數(shù)據(jù)支持。Andreas等[6]研究是目前唯一針對LVAD植入患者使用達比加群療效評價的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），但卻因術(shù)后早期過高的血栓事件而被提前終止試驗，而目前尚無針對LVAD術(shù)后應用Ⅹa因子抑制劑的RCT研究。Yoshioka等[7]研究指出應用華法林是LVAD植入患者術(shù)后抗凝管理的關(guān)鍵，對于華法林抵抗的患者僅可靜脈應用肝素而非NOACs以達到與華法林同樣的抗凝效果。鑒于現(xiàn)有的循證研究數(shù)據(jù)，目前國際上針對LVAD術(shù)后抗凝藥物的選擇仍是優(yōu)先使用華法林。

LVAD作為機體的外來機械物質(zhì)可能會激活血小板引起黏附、聚集最終誘發(fā)血栓形成，但針對LVAD置入術(shù)后是否抗凝聯(lián)合抗血小板治療各研究中心和產(chǎn)品制造商的觀點仍不一致。雖然美國HeartMate Ⅱ心室輔助裝置的制造商推薦術(shù)后華法林聯(lián)合阿司匹林（81～325 mg qd）抗栓治療，但歐洲研究中心已證實HeartMate Ⅱ置入術(shù)后華法林（INR中位數(shù)2.31）單獨治療與華法林聯(lián)合阿司匹林治療的術(shù)后2年栓塞事件發(fā)生率無顯著性差異，但出血事件明顯降低[8]。本病例中的患者植入的國產(chǎn)新一代磁液懸浮離心式心室輔助裝置的動物實驗也證實術(shù)后華法林單獨抗凝即可達到預期的抗凝效果[9]。因此，該患者經(jīng)多學科會診評估后最終制定了LVAD置入術(shù)后華法林單一抗凝的治療方案。目前國際上對于LVAD術(shù)后華法林治療INR目標范圍通常為2.0～3.0，但由于國人種族、遺傳背景與歐美人群具有明顯差異，出血傾向高而血栓傾向低，因此我們制定了華法林治療目標INR 2.0～2.5的低強度抗凝治療方案，在確保療效的同時降低出血風險。由于華法林起效較為緩慢，為避免術(shù)后早期華法林抗凝效果不足引發(fā)泵內(nèi)血栓形成，術(shù)后1～3 d需聯(lián)合靜脈持續(xù)泵入肝素鈉注射液維持APTT在基線值的1.5～2.0倍，以達到有效抗凝避免圍術(shù)期血栓栓塞事件發(fā)生。

3.2 基于藥物基因多態(tài)性檢測指導的華法林劑量調(diào)整

華法林發(fā)揮抗凝作用受遺傳因素、藥物相互作用、飲食影響及疾病狀態(tài)等眾多因素影響，其中有關(guān)遺傳因素研究較為明確的為CYP2C9和VKORC1基因。S-華法林的抗凝活性是R-華法林的3～5倍，而其主要通過肝臟中的CYP2C9酶代謝清除，研究證實攜帶CYP2C9*2和*3突變基因的患者相比CYP2C9*1野生型基因的患者S-華法林清除減慢、出血風險較高、所需維持劑量較低，但漢族人群CYP2C9*2和*3突變發(fā)生概率遠低于歐美人群，尤其CYP2C9*2基因型更為罕見[10-11]。華法林發(fā)揮抗凝作用是通過抑制VKORC1使維生素K環(huán)氧化物無法被循環(huán)利用從而抑制凝血因子的活化，因此VKORC1基因多態(tài)性對華法林敏感性及穩(wěn)定劑量的影響要遠大于CYP2C9[12]。研究顯示攜帶VKORC1-1639 A等位基因的患者所需的華法林劑量要遠低于攜帶VKORC1-1639 G等位基因患者，而漢族人群VKORC1（c.1639G＞A）基因突變的發(fā)生率高達90%左右[11]。該病例中的患者基因檢測結(jié)果為CYP2C9*1/*1（野生型），VKORC1-1639 AA（突變型），提示華法林體內(nèi)代謝正常但敏感性較高。臨床藥師結(jié)合患者身高、體質(zhì)量、年齡、肝功能及基因分型等因素，根據(jù)國際華法林遺傳藥理學聯(lián)盟（IWPC）建立的IWPC模型計算預測華法林的每日維持劑量為4.1 mg?；颊咭勒誌WPC模型推薦方案服用華法林3 d后INR即達標，但由于二次手術(shù)、術(shù)后應激、藥物間相互作用等因素均會影響華法林藥效，且患者攜帶VKORC1-1639 A純合子等位基因?qū)θA法林敏感性較高，因此臨床藥師在圍術(shù)期將華法林劑量范圍調(diào)整至1.5～3.75 mg以避免過度抗凝誘發(fā)出血?；颊叱鲈汉笈R床藥師評估術(shù)后應激、藥物相互作用、飲食等因素對華法林的影響逐漸降低，通過分析INR趨勢和計算IWPC模型推薦周劑量（28.1 mg/周），制定出華法林3.75 mg與4.75 mg每日交替服用（28.5 mg/周）的用藥方案最終實現(xiàn)了INR長期維持在目標范圍內(nèi)。

3.3 圍術(shù)期INR異常波動原因分析及處理措施

服用華法林期間INR的異常波動會極大的增加患者心腦血管不良事件發(fā)生風險，圍術(shù)期機體應激、合并用藥、術(shù)后感染等多種因素均會影響華法林的抗凝療效。該患者LVAD圍術(shù)期共出現(xiàn)3次INR異常波動，除首次INR異常升高是由于未考慮到二次手術(shù)時輸注血漿冷沉淀會一過性降低INR而短時間內(nèi)華法林劑量增加幅度過高所致，其余兩次INR異常波動均為伏立康唑和奧美拉唑與華法林間藥物相互作用所致?？鼓钚愿鼜姷腟-華法林主要通過CYP2C9酶代謝清除，伏立康唑作為CYP2C9酶抑制劑與華法林聯(lián)用會產(chǎn)生競爭性抑制導致S-華法林清除減慢引起藥物蓄積、INR升高及出血風險增加[13]。Agrawal等[14]研究顯示CYP2C9*1/*1野生型患者相比攜帶CYP2C9*2或*3突變型患者伏立康唑與華法林的相互作用更強，更易引起INR的波動及治療范圍內(nèi)時間比（time in therapeutic range，TTR）的縮短。奧美拉唑則是通過競爭性抑制CYP2C19酶減少R-華法林的代謝清除從而增加出血風險，其對華法林抗凝作用的影響雖較小但仍有相關(guān)出血事件的報道，并且LexiComp數(shù)據(jù)庫將華法林與奧美拉唑藥物間相互作用的危險等級設(shè)為C級（使用時需嚴密監(jiān)測）[15-16]。使用華法林抗凝期間如存在明顯的藥物間相互作用，應盡量選擇相互作用較小的替代藥物，如該病例中的患者在臨床藥師的建議下將奧美拉唑更換為不經(jīng)CYP2C19酶代謝的雷貝拉唑后，INR逐漸恢復平穩(wěn)。但如病情需要無法更換替代藥物，則應該增加INR監(jiān)測頻率并動態(tài)調(diào)整華法林劑量。該患者華法林基因檢測為CYP2C9*1/*1提示與伏立康唑相互作用明顯，在兩藥聯(lián)用早期，臨床藥師已建議華法林減量至2.25 mg qd，后期隨著伏立康唑逐漸加量INR明顯升高至3.19，臨床藥師根據(jù)INR波動情況采取華法林1.5 mg隔日給藥的方法避免了INR的大幅度波動，患者華法林抗凝治療期間未發(fā)生出血事件。

4 小結(jié)

對于終末期心衰接受LVAD植入治療的患者，制定安全、合理、有效的抗凝方案既能預防術(shù)后血栓栓塞事件，又可以降低使用抗凝藥物所致的出血風險?？鼓R床藥師通過協(xié)助臨床醫(yī)師動態(tài)評估圍術(shù)期血栓與出血風險，借助藥物基因檢測和循證醫(yī)學證據(jù)制定個體化的抗凝治療策略，針對藥物間的相互作用及時調(diào)整華法林抗凝方案，為患者提供了全程化、精準化的藥學服務，保障患者用藥安全的同時也體現(xiàn)了藥師的職業(yè)價值。