獸藥GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查常見問題解析

李雄，李晟，馮小花

（湖南省畜牧獸醫(yī)研究所，湖南 長(zhǎng)沙 410131）

自2020 年新版獸藥GMP 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施以來，我國(guó)獸藥生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)規(guī)范化管理，獸藥生產(chǎn)及質(zhì)量管理水平有了很大程度提高。但是由于部分企業(yè)對(duì)實(shí)施獸藥GMP 重視程度不夠，對(duì)實(shí)施獸藥GMP精神實(shí)質(zhì)掌握不透徹，導(dǎo)致目前在企業(yè)GMP 檢查驗(yàn)收時(shí)常常發(fā)現(xiàn)一些缺陷項(xiàng)目。筆者就這些缺陷項(xiàng)目進(jìn)行歸納分析，并根據(jù)獸藥GMP 檢查評(píng)定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，提出相關(guān)改進(jìn)建議，以期為獸藥企業(yè)更好地實(shí)施GMP 工作提供一些參考和借鑒。

1 常見項(xiàng)目缺陷

1.1 機(jī)構(gòu)與人員

企業(yè)關(guān)鍵人員（包括生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量檢驗(yàn)人員）資質(zhì)達(dá)不到新版獸藥GMP 要求，在實(shí)際管理中存在人員借用、質(zhì)量部經(jīng)理和生產(chǎn)部經(jīng)理為同一人的現(xiàn)象。未按要求制定年度人員培訓(xùn)計(jì)劃，或培訓(xùn)計(jì)劃內(nèi)容不合理，培訓(xùn)內(nèi)容不全面，如未開展質(zhì)量管理、質(zhì)量目標(biāo)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、二維碼追溯、誠(chéng)信制度等方面培訓(xùn)。獸藥檢驗(yàn)人員QA、QC 未經(jīng)培訓(xùn)考核就安排上崗。

1.2 廠房與設(shè)施

1.2.1 存在獸藥生產(chǎn)車間不是專用廠房的現(xiàn)象。常發(fā)現(xiàn)獸藥原料、飼料、非藥品等在同一建筑物內(nèi)。粉散劑混合、中間站、分裝間等開口工序未安裝溫濕度計(jì)；車間布局設(shè)置不符合規(guī)定，如缺少必要的功能間，潔凈級(jí)別設(shè)置不合理，未按要求配置潔凈廠房消毒設(shè)施，現(xiàn)有消毒方式不夠合理。潔凈區(qū)全部安裝LED 燈，有的不能實(shí)現(xiàn)應(yīng)急照明功能。無菌獸藥車間洗瓶機(jī)、配液罐、滅菌柜等未安裝空氣阻斷裝置。粉散劑車間除塵方式不能滿足生產(chǎn)要求。

1.2.2 倉(cāng)庫(kù)面積偏小。部分企業(yè)在批量生產(chǎn)以后，倉(cāng)庫(kù)偏小不能滿足分區(qū)、分類儲(chǔ)存要求。不合格、退貨或召回產(chǎn)品不能實(shí)現(xiàn)隔離存放。倉(cāng)庫(kù)未安裝紗窗，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)有昆蟲、老鼠活動(dòng)痕跡。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室設(shè)置不合理。實(shí)驗(yàn)室缺少相應(yīng)功能間，紅外室未獨(dú)立設(shè)置，缺少除濕設(shè)備。水分測(cè)定未獨(dú)立設(shè)置，與紫外、液相等儀器共用一室。留樣室未分常溫、陰涼留樣，陰涼留樣室溫度超過20℃。精密儀器室、標(biāo)液室等未安裝空調(diào)。

1.3 設(shè)備

分裝設(shè)備自動(dòng)化程度低，影響分裝的精細(xì)度。檢驗(yàn)儀器中天平的精確度不達(dá)標(biāo)，缺十萬分之一天平，紫外分光光度計(jì)不能進(jìn)行光譜掃描，紅外分光光度計(jì)非傅立葉，檢測(cè)精度不能滿足要求，液相色譜儀檢測(cè)器配置不全，效價(jià)測(cè)定試驗(yàn)器具配置不全，未使用抑菌圈測(cè)量?jī)x；滅菌鍋無壓力容器證書，真空干燥箱未配備真空泵等。儀器設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)不全，且標(biāo)識(shí)狀態(tài)與實(shí)際情形不符。

1.4 物料與產(chǎn)品

生產(chǎn)用部分輔料未采用藥用輔料，或不符合文號(hào)注冊(cè)申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)。倉(cāng)庫(kù)內(nèi)存有非處方原料藥，且不能說清用途。采購(gòu)的原料及包裝材料不能提供相關(guān)供應(yīng)商資質(zhì)證明，部分物料未開展供應(yīng)商評(píng)估，供應(yīng)商評(píng)審材料不完整或未及時(shí)更新，未抽樣進(jìn)行檢測(cè)或工藝驗(yàn)證，企業(yè)不能提供質(zhì)量管理部門出具的原輔料放行單。

1.5 確認(rèn)與驗(yàn)證

驗(yàn)證活動(dòng)未引入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)備設(shè)計(jì)（DQ）、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）驗(yàn)證。公用系統(tǒng)驗(yàn)證不全：制水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用氣（氮?dú)?、壓縮空氣）、純蒸汽。未對(duì)所有關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、無菌獸藥生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證。原輔料發(fā)生變更時(shí)，其相關(guān)驗(yàn)證往往被忽視。檢查過程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，工藝規(guī)程和操作規(guī)程內(nèi)容與驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容不一致。未按規(guī)定開展周期性驗(yàn)證、變更性驗(yàn)證、持續(xù)工藝驗(yàn)證；再驗(yàn)證周期規(guī)定不合理，沒有依據(jù)。企業(yè)未對(duì)所有采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型開展培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：粉針劑、凍干粉針劑、非最終滅菌無菌注射液、無菌原料藥等。

1.6 文件管理

現(xiàn)場(chǎng)檢查有文件未經(jīng)簽發(fā)或簽字不全現(xiàn)象；車間現(xiàn)場(chǎng)有作廢文件，或同一文件有2 種以上版本。變更控制、偏差處理等未作記錄或記錄很少；批生產(chǎn)記錄沒有在生產(chǎn)當(dāng)天記錄，存在補(bǔ)記嫌疑。無菌獸藥批記錄的審核中，未體現(xiàn)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果的審核。無菌獸藥生產(chǎn)用物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，未根據(jù)質(zhì)量控制需要設(shè)立微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱源檢查項(xiàng)目。中藥提取物、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，未制定殘留溶劑限度標(biāo)準(zhǔn)。個(gè)別企業(yè)為減少記錄填寫，把連續(xù)生產(chǎn)的幾批次同一產(chǎn)品填寫一份生產(chǎn)記錄，無發(fā)放記錄、未逐頁編號(hào)或蓋受控章。

1.7 產(chǎn)品銷售與召回

無專人負(fù)責(zé)產(chǎn)品召回工作，企業(yè)未建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)及召回操作規(guī)程。未對(duì)召回進(jìn)行分類分級(jí)。產(chǎn)品召回負(fù)責(zé)人不是質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，未向質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人通報(bào)召回處理情況。未定期對(duì)產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評(píng)估。

2 原因分析

2.1 質(zhì)量意識(shí)淡薄

部分企業(yè)負(fù)責(zé)人忽略對(duì)員工的教育和培訓(xùn)，認(rèn)為執(zhí)行獸藥GMP 規(guī)定僅是為了應(yīng)付上級(jí)部門檢查驗(yàn)收，僅僅把通過驗(yàn)收當(dāng)作是繼續(xù)合法生產(chǎn)獸藥的必需條件，忽略了產(chǎn)品的質(zhì)量。還有一些企業(yè)認(rèn)為通過了獸藥GMP 驗(yàn)收，就認(rèn)為自己企業(yè)的質(zhì)量管理水平已經(jīng)很好了，不愿意把更多的精力放在如何提高產(chǎn)品質(zhì)量上面，從而放松了對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)管。

2.2 重硬件輕軟件

在GMP 驗(yàn)收過程中，發(fā)現(xiàn)一些生產(chǎn)企業(yè)重視獸藥GMP 廠房等硬件設(shè)施的投入，卻忽視了自身的軟件管理。部分企業(yè)的獸藥GMP 文件過于繁雜，存在制定的文件與實(shí)際生產(chǎn)不相適應(yīng)，存在抄襲其他企業(yè)版本現(xiàn)象，可操作性不強(qiáng)，無法正確指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)。

2.3 重生產(chǎn)輕驗(yàn)證

一些企業(yè)未按照產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和不同產(chǎn)品特點(diǎn)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。驗(yàn)證的盲目性和應(yīng)對(duì)性，選擇驗(yàn)證項(xiàng)目和控制參數(shù)脫離了企業(yè)的實(shí)際。設(shè)備設(shè)施管理不僅要求定期維護(hù)和保養(yǎng)，應(yīng)定期進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，部分企業(yè)都忽略了這一點(diǎn)，也就不能確保設(shè)施設(shè)備始終處于正常狀態(tài)，從而不能保證生產(chǎn)出達(dá)到預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。

3 改進(jìn)建議

一是增強(qiáng)質(zhì)量意識(shí)，加強(qiáng)教育培訓(xùn)。制定有針對(duì)性的年度計(jì)劃，培訓(xùn)要與時(shí)俱進(jìn)，不能每一年培訓(xùn)的內(nèi)容都是一樣的。應(yīng)根據(jù)崗位特點(diǎn)選擇培訓(xùn)內(nèi)容，針對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)中薄弱環(huán)節(jié)如變更管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等內(nèi)容開展有效培訓(xùn)。培訓(xùn)結(jié)束后應(yīng)對(duì)人員及時(shí)進(jìn)行考核，注重培訓(xùn)的實(shí)際效果，增強(qiáng)員工遵守獸藥GMP 準(zhǔn)則的自覺性與責(zé)任感，推動(dòng)企業(yè)質(zhì)量管理水平的不斷提高。

二是規(guī)范管理，督促責(zé)任落實(shí)。質(zhì)量是一個(gè)企業(yè)的生命，企業(yè)應(yīng)建立嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量控制保證系統(tǒng)，確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠和可追溯性。對(duì)上市獸藥產(chǎn)品進(jìn)行及時(shí)跟蹤，對(duì)產(chǎn)品留樣進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，定期對(duì)上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，根據(jù)投訴、召回、自檢情況不斷完善質(zhì)控系統(tǒng)。建立有效的文件管理流程，應(yīng)根據(jù)新版獸藥GMP 規(guī)定，根據(jù)實(shí)際對(duì)文件重新進(jìn)行了修訂和管理，真正讓其發(fā)揮規(guī)范生產(chǎn)、指導(dǎo)生產(chǎn)的作用。同時(shí)通過上級(jí)獸藥監(jiān)管部門開展督察、GMP 飛行檢查等多種形式，督促企業(yè)按照規(guī)定執(zhí)行獸藥GMP，落實(shí)好相關(guān)管理制度，確保獸藥產(chǎn)品質(zhì)量。

三是加強(qiáng)自檢，確保質(zhì)量安全。企業(yè)應(yīng)成立一個(gè)自檢小組。小組組長(zhǎng)應(yīng)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人擔(dān)任，定期在內(nèi)部開展自檢，自檢工作不能流于形式，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題要及時(shí)處理，并采取整改措施。企業(yè)要嚴(yán)格遵守GMP 制度，把質(zhì)量意識(shí)貫徹到員工的行動(dòng)準(zhǔn)則中，通過定期開展自檢，可以及時(shí)掌握獸藥生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的實(shí)施和質(zhì)量管控情況，才能有效制止或避免獸藥質(zhì)量問題發(fā)生。

4 結(jié)語

總之，實(shí)施獸藥GMP 的目標(biāo)就是對(duì)獸藥生產(chǎn)的全過程進(jìn)行質(zhì)量管控，同時(shí)也是一個(gè)不斷完善的動(dòng)態(tài)過程，以保證生產(chǎn)的獸藥質(zhì)量持續(xù)保持合格優(yōu)良，有利于畜禽的健康和畜產(chǎn)品安全，同時(shí)也有利于我國(guó)獸藥行業(yè)早日與國(guó)際市場(chǎng)并軌。各獸藥企業(yè)在實(shí)施GMP 的過程中要著重抓好培訓(xùn)、抓好運(yùn)作、抓好細(xì)節(jié)，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題及時(shí)整改到位，才能保證獸藥產(chǎn)品的安全、穩(wěn)定、高效性，進(jìn)而推進(jìn)我省畜禽產(chǎn)品安全和畜牧業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

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