沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭的臨床療效及安全性

員小利，王丹，井海云，邢瑞星

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院心血管內(nèi)科五病區(qū)，鄭州 450007

心力衰竭（heart failure，HF）是危害人類健康的常見疾病，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料估計(jì)我國(guó)成年人HF粗發(fā)病率為0.87/1000人年[1]。射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是指左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）不足40%的HF，其具有較高的再住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。對(duì)于慢性HFrEF，臨床治療旨在降低患者的再住院率和提高生活質(zhì)量，常予以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、強(qiáng)心劑、β受體阻滯劑等藥物進(jìn)行治療，但治療效果不理想[3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是新出現(xiàn)的抗HF藥物，不僅能阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，還能抑制腦啡肽酶（neprilysin，NEP），從而發(fā)揮治療作用[4]。貝那普利是ACEI類代表藥物之一，研究表明[5]，相比貝那普利，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低HF患者的再住院率，提高患者的生活質(zhì)量。但由于認(rèn)知和習(xí)慣等問題，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在國(guó)內(nèi)的使用率不高，鮮有關(guān)于其針對(duì)慢性HFrEF的研究報(bào)道。因此，本研究將貝那普利作為對(duì)照藥，旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)慢性HFrEF的臨床療效和安全性，以期為臨床用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月～2021年10月某院收治的180例慢性HFrEF患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組90例。觀察組：男性67例，女性23例；年齡37～73歲，平均年齡（56.12±6.81）歲。對(duì)照組：男性64例，女性26例；年齡39～74歲，平均年齡（54.71±6.12）歲。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南》（2018）[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為HF者。②美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)屬于Ⅱ～Ⅳ級(jí)者。③LVEF＜40%者。④年齡≥18歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往患有嚴(yán)重心臟瓣膜病、肥厚性心肌病和慢性肺源性心臟病者。②既往存在血管性水腫病史者。③患有癥狀性低血壓者。④處于妊娠期或哺乳期者。⑤對(duì)ACEI、沙庫(kù)巴曲纈沙坦過(guò)敏者。⑥有嚴(yán)重肝腎功能損害者。⑦合并惡性腫瘤者。⑧既往服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予強(qiáng)心劑、利尿劑、β受體阻滯劑等常規(guī)抗HF藥物治療。對(duì)照組口服鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292，規(guī)格5mg）10mg/次，qd。觀察組口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001，規(guī)格以沙庫(kù)巴曲纈沙坦計(jì)50mg（沙庫(kù)巴曲24mg/纈沙坦26mg）]50mg/次，bid，2周后根據(jù)患者耐受情況將劑量逐漸提高至200mg/次，bid。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）心功能指標(biāo)。分別于治療前后采用BLS-X2超聲診斷儀（徐州貝爾斯電子科技有限公司）進(jìn)行心臟超聲檢查，獲得左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）和 LVEF等參數(shù)。（2）運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。分別于治療前后行6min步行試驗(yàn)（six-minute walking test，6MWT）， 記 錄6MWT值，以反映患者的運(yùn)動(dòng)耐力；并進(jìn)行明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表（minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）[7]測(cè)評(píng)，來(lái)評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，評(píng)分越低，提示生活質(zhì)量越好。（3）神經(jīng)內(nèi)分泌因子。分別于治療前后抽取患者外周靜脈血5ml，采用C0060-230V血液離心機(jī)（美國(guó)Labnet公司，r=15cm），3000r/min（4℃）離心10min，將分離得到的血漿標(biāo)本置于-20℃環(huán)境下保存待測(cè)，采用放射免疫分析法檢測(cè)N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、醛固酮（aldosterone，ALD）和血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ），試劑盒均為上海酶科生物科技有限公司產(chǎn)品。（4）臨床療效。根據(jù)HF癥狀和心功能分級(jí)變化進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。①顯效：HF癥狀出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，NYHA心功能分級(jí)提高2級(jí)。②有效：HF癥狀得到基本控制，NYHA心功能分級(jí)提高1級(jí)。③無(wú)效：HF癥狀未見好轉(zhuǎn)[6]?？傆行剩?）=（顯效+有效）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。（5）再住院率。記錄兩組隨訪3個(gè)月內(nèi)再入院情況，計(jì)算再入院率。（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組觀察期間癥狀性低血壓、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n=90，±s，n（%）

表1 兩組患者基線資料比較 n=90，±s，n（%）

NYHA：美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

性別NYHA心功能分級(jí) 既往史組別 年齡（歲） 病程（年）LVEF（%）男性 女性 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 高血壓 糖尿病 心房顫動(dòng)對(duì)照組 67（74.44）23（25.56）56.12±6.81 5.41±1.72 25（27.78）39（43.33）26（28.89）37（41.11）25（27.78）21（23.33）33.26±5.39觀察組 64（71.11）26（28.89）54.71±6.12 5.26±1.59 28（31.11）37（41.11）25（27.78）41（45.56）27（30.00）18（20.00）33.58±5.17 t/χ2 值 0.252 1.461 0.608 0.242 0.362 0.108 0.295 0.406 P值 0.615 0.146 0.544 0.886 0.547 0.742 0.587 0.685

2.2 治療前后兩組患者心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者LVEDD、LVESD和LVEF等心功能指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者LVEF均增高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組LVEDD和LVESD較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療前后兩組患者心功能指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較 n=90，±s

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較 n=90，±s

LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 58.23±7.14 56.57±6.22 46.02±7.15 44.36±7.02 33.26±5.39 40.39±6.87a觀察組 57.51±6.59 53.64±5.27ab 45.59±7.43 41.66±6.74ab 33.58±5.17 45.15±6.42ab組別

續(xù)表

2.3 治療前后兩組患者6MWT和MLHFQ評(píng)分比較

治療前，兩組患者 6MWT和MLHFQ評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者6MWT均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；MLHFQ評(píng)分均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者6MWT和MLHFQ評(píng)分比較 n=90，±s

表3 兩組患者6MWT和MLHFQ評(píng)分比較 n=90，±s

6MWT：6min步行試驗(yàn)；MLHFQ：明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組比較，b：P＜0.05

6MWT（m） MLHFQ評(píng)分（分）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 291.37±82.45 362.75±74.58a 58.78±14.38 43.41±11.36a觀察組 294.58±79.62 396.41±83.47ab 59.12±16.27 38.23±9.54ab t值 0.266 2.853 0.149 3.313 P值 0.791 0.005 0.882 0.001組別

2.4 治療前后兩組患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較

治療前，兩組患者血漿ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較 n=90，±s

表4 兩組患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平比較 n=90，±s

NT-proBNP：N-末端腦鈉肽前體；AngⅡ：血管緊張素Ⅱ；ALD：醛固酮；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組比較，b：P＜0.05

NT-proBNP（pg/ml） Ang Ⅱ（ng/L） ALD（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 3698.44±512.41 2241.25±345.58a 116.47±12.58 102.36±10.78a296.47±37.26 259.48±26.89a觀察組 3659.41±489.62 1945.66±323.36ab114.62±13.65 94.58±9.23ab 298.62±39.41 241.36±25.12ab t值 0.522 5.925 0.945 5.201 0.376 4.671 P值 0.602 ＜0.001 0.346 ＜0.001 0.707 ＜0.001組別

2.5 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床治療總有效率（83.33%）高于對(duì)照組（70.00%，P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較 n=90，n（%）

2.6 兩組患者再入院率情況

隨訪3個(gè)月內(nèi)，觀察組再入院率（13.33%）低于對(duì)照組（27.78%，χ2=5.749，P=0.016）。

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（14.44%）低于對(duì)照組（16.67%，P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n=90，n（%）

3 討論

心室重構(gòu)是導(dǎo)致HF發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制，而交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）的異常激活是心室重構(gòu)的關(guān)鍵因素[8]。HF發(fā)生時(shí)，隨著心排血量的減少，腎血流量也隨之減少，RAAS被激活，進(jìn)而上調(diào)ALD和AngⅡ的表達(dá)，這不但會(huì)加重全身水鈉潴留，還可引起心室重構(gòu)的啟動(dòng)，造成心功能惡化。另一方面，利尿鈉肽（natriuretic peptide，NP）系統(tǒng)作為心血管保護(hù)的反調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其活化可上調(diào)腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的表達(dá)，激活NP受體，不僅可發(fā)揮排鈉利尿、舒張血管的作用，還可抑制RAAS，從而抑制心室重構(gòu)，但NEP能夠加速ANP和BNP等的分解，阻斷NP系統(tǒng)的心血管保護(hù)效應(yīng)[9]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）的代表藥物，由血管緊張素受體阻滯藥（angiotensin receptor blockers，ARB）纈沙坦和NEP抑制劑沙庫(kù)巴曲2種成份組成，前者可抑制RAAS，而后者可上調(diào)NP活性而產(chǎn)生有利效應(yīng)，通過(guò)雙重機(jī)制起到排鈉利尿、擴(kuò)張血管和改善心室重構(gòu)的作用[10]。本研究結(jié)果表明，沙庫(kù)巴曲纈沙可提高HFrEF患者的臨床療效。

Polhemus等[11]研究報(bào)道，相比ACEI類藥物，ARNI治療HFrEF可顯著降低患者住院風(fēng)險(xiǎn)，使患者明顯獲益。本木措等[12]研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFrEF的療效優(yōu)于ACEI類藥物，可改善患者心功能。貝那普利是現(xiàn)有的ACEI類代表藥物，能夠抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，降低血管阻力，減輕心臟負(fù)荷，改善心排出量，廣泛應(yīng)用于抗HF治療[13]。因此，本研究選取貝那普利作為對(duì)照，探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床療效，結(jié)果顯示，治療后觀察組LVEDD、LVESD和MLHFQ評(píng)分低于對(duì)照組，LVEF和6MWT高于對(duì)照組，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合常規(guī)抗HF藥物治療HFrEF療效顯著，可改善患者心功能，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量，這與既往報(bào)道[11-12]相一致。

神經(jīng)內(nèi)分泌因子表達(dá)異?？杉せ钌窠?jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)HF的發(fā)展，故監(jiān)測(cè)相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌因子的含量對(duì)療效評(píng)價(jià)和預(yù)后判斷具有重要意義[14]。NT-proBNP作為常用的HF標(biāo)志物，主要由心室細(xì)胞分泌，其血漿含量與HF病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]；ALD和AngⅡ含量可反映神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性，ALD和AngⅡ高表達(dá)可增大血管阻力，增加心肌耗氧，并加重水鈉潴留和心臟負(fù)荷[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平均低于對(duì)照組，這表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效地降低ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡。

HF易損期即在患者出院3個(gè)月內(nèi)，易出現(xiàn)再入院事件，其發(fā)生率可達(dá)到30%[17]。大量研究證實(shí)[18-19]，作為新型抗HF藥物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低HF患者再入院風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組隨訪3個(gè)月內(nèi)的再入院率（13.33%）低于對(duì)照組（27.78%），表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低HFrEF患者HF易損期的再入院率，改善患者預(yù)后。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有較高的安全性，且未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFrEF療效顯著，可改善患者的心功能，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，抑制ALD、AngⅡ和NT-proBNP水平，降低HF易損期再入院率，且安全性良好。但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，今后仍需進(jìn)一步開展大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床療效，為HF的合理用藥提供更可靠的依據(jù)。