鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑相關(guān)酮癥/酮癥酸中毒的文獻(xiàn)分析

齊艷霞,張冬燕,馮靜,趙淑娟,孫俊,馬培志

(河南省人民醫(yī)院 藥學(xué)部,河南 鄭州 450003)

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是近年來糖尿病治療領(lǐng)域的一類新藥,通過抑制腎近端小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2介導(dǎo)的葡萄糖重吸收,增加腎臟對葡萄糖的排泄,從而降低血糖。同時還有減輕體重、降低血壓、改善血脂譜等多重益處[1]。但隨著SGLT2i應(yīng)用日益廣泛,部分案例報道顯示其可導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA),盡管該不良反應(yīng)較為罕見,但后果較嚴(yán)重,尤其是非高血糖型酮癥酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,euDKA),發(fā)生時血糖水平<200 mg·dL-1,易造成診斷和治療延遲,最終導(dǎo)致嚴(yán)重不良結(jié)局[2]。為了更加深入地探索使用SGLT2i與發(fā)生酮癥/DKA直接的聯(lián)系及危險因素,現(xiàn)將文獻(xiàn)報道的個案進(jìn)行匯總分析,以期為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以 “SGLT2i” “Dapagliflozin” “Empagliflozin” “Canagliflozin” “Ertugliflozin” “Ketosis” “ketoacidosis”為英文檢索詞,檢索 PubMed、Science Direct、Web of Science數(shù)據(jù)庫。以“SGLT2抑制劑” “達(dá)格列凈” “恩格列凈” “卡格列凈” “艾托格列凈” “酮癥” “酮癥酸中毒”為中文檢索詞,檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。檢索SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA的病例報道(截至2023年4月)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):原始臨床研究或病例報道;不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為與SGLT2i相關(guān);臨床資料相對完整;文獻(xiàn)語種為英文或中文。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):二次分析及重復(fù)報道的病例;臨床資料不完整。

1.2 分析方法

利用Excel軟件對病例性別、年齡、藥品用法用量、臨床表現(xiàn)、酮癥/DKA出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、糖尿病史、誘發(fā)因素等信息進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)及病例基本信息

共納入英文文獻(xiàn)67篇,病例84例;中文文獻(xiàn)19篇,病例27例。男性53例(47.75%), 女性58例(52.25%);年齡17～83歲,其中<30歲9例(8.11%),30～<60歲68例(61.26%),≥60歲34例(30.63%)。105例病例既往有糖尿病史,其中1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)8例(7.21%),2型糖尿病90例(81.08%),青少年的成人型糖尿病3型(maturity-onset diabetes of theyoung,MODY3)1例(0.90%),成人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults,LADA)6例(5.41%);另有1例無糖尿病史,5例糖尿病史不詳。

2.2 用藥情況

給藥途徑:86例口服,25例給藥途徑不詳。

給藥劑量:已知給藥劑量的86例病例中,達(dá)格列凈劑量均為每日5～10 mg;恩格列凈劑量多為每日10～25 mg,1例每日300 mg;卡格列凈均為每日100～300 mg;其余26例給藥劑量不詳。聯(lián)合用藥:82例(73.87%)涉及SGLT2i聯(lián)合二甲雙胍使用,28例(25.23%)涉及SGLT2i聯(lián)合胰島素使用,其中同時聯(lián)用二甲雙胍與胰島素的病例有17例。

2.3 由SGLT2i直接引起的酮癥/DKA病例分析

由SGLT2i直接引起的酮癥/DKA病例共46例,其中SGLT2i種類為達(dá)格列凈20例(43.48%),恩格列凈16例(34.78%),卡格列凈10例(21.74%)。酮癥7例(15.22%),DKA 22例(47.83%),euDKA 17例(36.96%)。42例臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差、腹痛、乏力、呼吸困難、意識模糊,4例具體表現(xiàn)不詳。42例患者酮癥/DKA臨床癥狀出現(xiàn)在用藥第1～5年,4例不詳;其中發(fā)生在第1～3天12例(26.09%),第4～10天11 例(23.91%),>10 d 19例(41.30%)。26例酮癥/DKA癥狀持續(xù)時間1～90 d不等, 20例不詳;其中1～3 d 10例(21.74%),4～10 d 7例(15.22%),>10 d 9例(19.57%)。

2.4 危險因素誘發(fā)的SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA病例分析

由危險因素誘發(fā)的SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA病例共65例,其中手術(shù)誘發(fā)34例(52.31%)、感染誘發(fā)10例(15.38%)、低碳水?dāng)z入誘發(fā)8例(12.31%)、減量/停用胰島素誘發(fā)6例(9.23%)、飲酒3例(4.62%)、胃腸道疾病2例(3.08%)、使用度拉糖肽1例(1.54%)、劇烈運(yùn)動1例(1.54%)。SGLT2i種類為達(dá)格列凈30例(46.15%),恩格列凈21例(32.31%),卡格列凈13例(20.00%),艾托格列凈1例(1.54%)。不良反應(yīng)為酮癥7例(10.77%),DKA 12例(18.46%),euDKA 45例(69.23%),DKA伴低血糖1例(1.54%)。62例臨床癥狀為惡心、嘔吐、納差、腹痛、乏力、呼吸困難、意識模糊,2例無癥狀,1例具體表現(xiàn)不詳。57例患者酮癥/DKA臨床癥狀出現(xiàn)在藥物與危險因素聯(lián)合作用的第1～60天,8例不詳;其中發(fā)生在第1～3天36例(55.38%),第4～10天11例(16.92%),>10 d 10例(15.38%)。38例酮癥/DKA癥狀持續(xù)時間1～14 d不等,27例不詳;其中1～3 d 17例(26.15%),4～10 d 20例 (30.77%),>10 d 1例(1.54%)。

3 討論

3.1 SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA發(fā)生特點

SGLT2i作為一種機(jī)制新穎的降糖藥物,自2014年問世以來,越來越受到臨床的關(guān)注。除外低血糖,這類藥物還有一些獨特的不良反應(yīng),如生殖器真菌感染、尿路感染、血容量不足、背痛和血脂異常等。酮癥/DKA是該類藥物一種罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng),由SGLT2i治療期間患者胰島素絕對缺乏和胰高血糖素釋放阻礙葡萄糖利用引起,發(fā)病初始階段一般表現(xiàn)為多飲、多尿、乏力等癥狀,隨后出現(xiàn)一些胃腸道反應(yīng)如納差、惡心、嘔吐、腹痛,常伴頭痛、嗜睡、呼吸深快等,病情進(jìn)一步發(fā)展會出現(xiàn)失水、皮膚黏膜干燥、脈快而弱等,晚期逐漸發(fā)展為意識障礙甚至昏迷[3]。SGLT2i所致DKA不僅有血糖升高、血酮體升高和代謝性酸中毒為特點的典型DKA,還有血糖低于200 mg·dL-1,不易引起醫(yī)生及患者注意的euDKA,延遲治療euDKA可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥,如脫水、低血容量性休克、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡。(美國)食品和藥物管理局于2015年12月4日公布的數(shù)據(jù)顯示,2013年3月至2015年5月糖尿病患者因服用SGLT2i而發(fā)生DKA中,40例血糖為90～1 366 mg·dL-1,2例血糖正?；蜉p度升高[4]。2016年歐洲藥品管理局發(fā)布的風(fēng)險評估也表明,SGLT2i會導(dǎo)致euDKA[5]。本研究納入的病例中酮癥14例(12.61%),DKA 35例(31.53%),euDKA 61例(54.95%),DKA伴低血糖1例(0.90%)其中euDKA占比最大,這提示在使用SGLT2i期間,若患者血糖不高卻出現(xiàn)類似DKA的癥狀如惡心、嘔吐、乏力、腹痛、呼吸困難,需要立即檢測血酮體和動脈血酸堿度以明確診斷是否發(fā)生euDKA。明確診斷為euDKA的患者應(yīng)立即停用SGLT2i,并按傳統(tǒng)DKA治療程序進(jìn)行治療,如快速糾正脫水、糾正電解質(zhì)異常和使用胰島素滴注等[6]。既往報道SGLT2i引起的DKA主要發(fā)生在T1DM病例中,這與本研究T1DM病例只有8例(7.21%)不符,可能是因為T1DM患者應(yīng)用本類藥品較少。SGLT2i尚未被批準(zhǔn)在T1DM患者中使用,盡管已經(jīng)有一些探索性研究證實了SGLT2i聯(lián)合胰島素治療對T1DM有效,但缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)[7]。

3.2 SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA發(fā)生機(jī)制

目前SGLT2i在我國正式應(yīng)用時間不長,相關(guān)資料不多,根據(jù)現(xiàn)有研究可將SGLT2i致酮癥或DKA機(jī)制總結(jié)為以下幾個方面。(1)該藥物通過抑制葡萄糖在近曲小管的重吸收而降低血糖水平,導(dǎo)致胰島素分泌減少,刺激胰高血糖素分泌,阻礙組織攝取、利用葡萄糖,促使脂肪分解和肝臟中酮體的形成以及糖異生產(chǎn)生內(nèi)源性葡萄糖。(2)SGLT2i可增加體內(nèi)脂肪動員和游離脂肪酸氧化,使血漿中游離脂肪酸和β-羥丁酸水平升高,從而引發(fā)DKA。(3)SGLT2i可減少腎臟對酮體的清除、增加近曲小管中酮體的重吸收,使得血漿酮體水平升高。(4)肝臟產(chǎn)生的酮體與碳酸氫鹽反應(yīng)后生成H2CO3和β-羥丁酸鹽,而氨化作用的抑制使得NH4+生成減少,酮體代謝為β-羥丁酸鹽增加,導(dǎo)致體內(nèi)碳酸氫鹽間接損失,從而引發(fā)代謝性酸中毒。(5)SGLT2抑制劑的滲透性利尿和鈉利尿作用可降低血容量,加快DKA的發(fā)生發(fā)展[8]。

3.3 SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA危險因素

該不良反應(yīng)可由多種危險因素誘發(fā),如手術(shù)、感染、低碳水?dāng)z入、減量/停用胰島素、飲酒、胃腸道疾病、劇烈運(yùn)動等。圍手術(shù)期和術(shù)后對降糖藥物管理不當(dāng),加上手術(shù)壓力促進(jìn)兒茶酚胺的釋放和經(jīng)口攝入減少,這都使患者易于發(fā)生酮癥/DKA。當(dāng)SGLT2i與胰島素聯(lián)合使用時,有時需要減少胰島素劑量以避免低血糖,但胰島素劑量突然減少可能不足以抑制脂肪分解和生酮,導(dǎo)致酮體積聚并發(fā)生DKA[9]。本研究還發(fā)現(xiàn)了1例由度拉糖肽和恩格列凈聯(lián)用引起的DKA[10],度拉糖肽屬于GLP-1受體激動劑,與SGLT2i的降糖作用機(jī)制具有互補(bǔ)性,但當(dāng)其與SGLT2i聯(lián)用時也要關(guān)注患者是否出現(xiàn)酮癥/DKA癥狀,以免造成不良后果。

4 結(jié)論

在臨床應(yīng)用SGLT2i時,應(yīng)及時評估和管理潛在的誘發(fā)因素,如在手術(shù)前48～72 h停止SGLT2i的使用;手術(shù)期間及術(shù)后注意患者的血糖和酮體水平;減少胰島素劑量時逐步緩慢進(jìn)行;囑咐患者避免極低碳水飲食、感染、飲酒及劇烈運(yùn)動以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。