基于決策樹(shù)模型的銀黃清肺膠囊治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

崔 鑫 韓 晟 謝雁鳴*

慢性支氣管炎主要是指由于空氣污染、吸煙、病原體感染等多種致病因素對(duì)氣管、支氣管黏膜以及周?chē)M織造成影響，使之形成慢性非特異性炎癥?；颊吲R床上主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰等癥狀，還常伴有喘息和呼吸不暢等現(xiàn)象。慢性支氣管炎在人群中的總發(fā)病率為3.4%～22%，50 歲以上人群患病率為15%，在一些地區(qū)甚至高達(dá)20%～30%。中老年人較青年人群多發(fā)，每年發(fā)病持續(xù)3 個(gè)月以上，連續(xù)2年及以上，嚴(yán)重影響了患者的身心健康[1-5]。

銀黃清肺膠囊具有止咳平喘，清肺化痰的作用，主要用于慢性支氣管炎急性發(fā)作的痰熱壅肺證，癥見(jiàn)咳嗽咯痰，痰黃而黏，發(fā)熱口渴，胸悶氣喘，尿黃便干，舌紅，苔黃膩等[6]，廣泛應(yīng)用于全國(guó)31 個(gè)省市自治區(qū)的1 300 余家醫(yī)院。銀黃清肺膠囊作為臨床常用的中成藥之一，前期已順利完成上市前藥物臨床研究并順利上市，因此其有效性、安全性具有一定保障[7-8]，但其臨床研究中尚缺乏對(duì)銀黃清肺膠囊的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，從而無(wú)法對(duì)銀黃清肺膠囊的經(jīng)濟(jì)性和適用性進(jìn)行客觀(guān)評(píng)價(jià)，也無(wú)法突出銀黃清肺膠囊的內(nèi)在特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)，因此需要在前期研究的基礎(chǔ)上開(kāi)展銀黃清肺膠囊的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)研究，以明確其經(jīng)濟(jì)價(jià)值和內(nèi)在優(yōu)勢(shì)。本研究基于一項(xiàng)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）[9]來(lái)評(píng)價(jià)銀黃清肺膠囊治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床合理用藥、衛(wèi)生資源合理配置提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究角度

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，考慮由某項(xiàng)醫(yī)療干預(yù)帶來(lái)的衛(wèi)生資源消耗和給醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)患者帶來(lái)的效益。成本主要為直接醫(yī)療成本，包括藥品成本和不同干預(yù)措施患者的治療費(fèi)用。

1.2 研究對(duì)象

中國(guó)的慢性支氣管炎急性發(fā)作患者。該項(xiàng)RCT中試驗(yàn)組和對(duì)照組各30 例[9]，患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)第7 版《內(nèi)科學(xué)》[10]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]進(jìn)行制定。

1.3 干預(yù)措施

銀黃清肺膠囊組：銀黃清肺膠囊聯(lián)合常規(guī)療法；對(duì)照組：常規(guī)療法，阿莫西林克拉維酸鉀片。

1.4 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用決策樹(shù)模型對(duì)銀黃清肺膠囊+常規(guī)療法Vs 常規(guī)療法干預(yù)慢性支氣管炎急性發(fā)作進(jìn)行成本-效果分析。模型運(yùn)行的起點(diǎn)為患者開(kāi)始用藥的時(shí)間，模型運(yùn)行的終點(diǎn)為患者停止用藥的時(shí)間。決策樹(shù)模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 決策樹(shù)模型結(jié)構(gòu)

1.5 成本參數(shù)

根據(jù)文獻(xiàn)[9]報(bào)告，本研究中兩組治療方案的安全性較好，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此不考慮不良反應(yīng)的處理成本。

1.5.1 藥品成本對(duì)照組和銀黃清肺膠囊組的藥品成本差異主要為銀黃清肺膠囊的藥品費(fèi)用。銀黃清肺膠囊的藥品價(jià)格從米內(nèi)網(wǎng)獲得（2021年）。給藥劑量按照總有效率來(lái)源的RCT[9]中的給藥劑量進(jìn)行計(jì)算，即3 粒/次，3 次/d，連續(xù)治療7 d，藥品費(fèi)用見(jiàn)表1。

表1 藥品成本信息

1.5.2 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，醫(yī)療成本主要包括慢性支氣管炎急性發(fā)作治療過(guò)程中的直接醫(yī)療成本。對(duì)照組患者的直接醫(yī)療成本主要為慢性支氣管炎急性發(fā)作的常規(guī)治療成本（檢查成本、住院成本及常規(guī)治療藥品成本等），銀黃清肺膠囊組患者的直接醫(yī)療成本主要為對(duì)照組直接醫(yī)療成本加上銀黃清肺膠囊的藥品成本。

本研究統(tǒng)計(jì)的是2019年中國(guó)環(huán)境下慢性支氣管炎急性發(fā)作的常規(guī)療法成本，其成本參數(shù)來(lái)源于文獻(xiàn)[12]，兩組患者的直接醫(yī)療成本見(jiàn)表2。

表2 不同干預(yù)措施的直接醫(yī)療成本(元)

1.6 效果參數(shù)

本研究的效果參數(shù)來(lái)源于一項(xiàng)公開(kāi)發(fā)表的RCT研究[9]，以?xún)山M干預(yù)措施的有效率作為效果參數(shù)，見(jiàn)表3。療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[13]進(jìn)行制定，慢性支氣管炎急性發(fā)作治療有效的判定標(biāo)準(zhǔn)為：咳痰、咳嗽、肺部啰音、發(fā)熱、咽痛均減輕，血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、胸片、紅細(xì)胞沉降率均有所改善。本研究的效果指標(biāo)以是否有效判斷，有效計(jì)為1，無(wú)效計(jì)為0。見(jiàn)表3。

表3 各干預(yù)措施的效果參數(shù)(%)

1.7 貼現(xiàn)率

本研究用藥周期為7 d，產(chǎn)生成本費(fèi)用的時(shí)間跨度過(guò)短，效果差異的存在時(shí)間小于1年，因此，成本和效果參數(shù)均不考慮貼現(xiàn)[14]。

1.8 分析方法

本研究使用Treeage Pro 2018.2.1 軟件構(gòu)建決策樹(shù)模型，對(duì)兩組治療方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行基礎(chǔ)分析和單因素、概率敏感性分析?；A(chǔ)分析主要通過(guò)計(jì)算增量成本-效果比（ICER）進(jìn)行展示。對(duì)結(jié)果的經(jīng)濟(jì)性判定時(shí)所依據(jù)的患者意愿支付（WTP）閾值主要參考國(guó)家統(tǒng)計(jì)局最新提供的人均可支配收入（32 189 元，2020年[15]）。為了保證充分的敏感性分析，本研究將銀黃清肺膠囊藥品單價(jià)、患者服藥依從性、患者服藥天數(shù)、慢性支氣管炎急性發(fā)作的常規(guī)治療成本、兩組效果參數(shù)作為敏感性參數(shù)進(jìn)行分析。

本研究慢性支氣管炎急性發(fā)作的常規(guī)治療成本、患者服藥天數(shù)使用基礎(chǔ)值±20%作為參數(shù)的變化區(qū)間，不同干預(yù)措施的總有效率以基礎(chǔ)值±5%作為參數(shù)的變化區(qū)間，敏感性分析參數(shù)設(shè)定見(jiàn)表4。

表4 敏感性分析參數(shù)設(shè)定

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

銀黃清肺膠囊組的直接醫(yī)療成本為874.88 元，效果為93.33%，對(duì)照組的成本和效果分別為809.36元和83.33%，銀黃清肺膠囊組的成本高于對(duì)照組，同時(shí)所獲得的健康產(chǎn)出也高于對(duì)照組，需要進(jìn)一步計(jì)算ICER。由表5 可知，銀黃清肺膠囊組與對(duì)照組相比的增量成本為65.52 元，增量效果為10%，兩組的ICER 值為655.2 元，即相比于單用常規(guī)療法，使用銀黃清肺膠囊聯(lián)合常規(guī)療法每多治療1 例有效的慢性支氣管炎急性發(fā)作患者需多花費(fèi)655.2 元，此時(shí)若WTP 高于655.2 元，銀黃清肺膠囊聯(lián)合常規(guī)療法更具經(jīng)濟(jì)性。以本研究設(shè)定的基礎(chǔ)分析閾值（32 189 元）來(lái)看，本研究ICER 約為2020年人均可支配收入的2%。因此，本研究認(rèn)為，若以人均可支配收入（2020年）作為WTP 閾值，銀黃清肺膠囊聯(lián)合常規(guī)療法比單用常規(guī)療法更具經(jīng)濟(jì)性。

表5 成本-效果分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析單因素敏感性分析結(jié)果見(jiàn)圖2，銀黃清肺膠囊組的總有效率是影響ICER 的主要因素，除該因素外，慢性支氣管炎急性發(fā)作的常規(guī)治療費(fèi)用對(duì)結(jié)果也有一定影響。銀黃清肺膠囊藥品單價(jià)、患者服藥依從性、患者服藥天數(shù)、對(duì)照組的總有效率對(duì)ICER 值影響不大。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果

2.2.2 概率敏感性分析參照《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020 版）》，本研究運(yùn)用Treeage Pro 對(duì)各敏感性參數(shù)進(jìn)行了1 000 次蒙特卡洛模擬，并進(jìn)一步計(jì)算在不同WTP 下銀黃清肺膠囊組相對(duì)于對(duì)照組具有成本-效果的概率。見(jiàn)圖3。如圖顯示社會(huì)平均WTP越高，銀黃清肺膠囊組具有經(jīng)濟(jì)性的概率也會(huì)更高，當(dāng)WTP 小于600 元時(shí)，對(duì)照組為優(yōu)勢(shì)治療方案，當(dāng)WTP 大于600 元時(shí)，銀黃清肺膠囊組為優(yōu)勢(shì)治療方案，結(jié)果與基礎(chǔ)分析的ICER 值差別不大，說(shuō)明ICER值較為穩(wěn)健。虛線(xiàn)表示根據(jù)本研究假設(shè)的WTP 閾值（32 189 元）。由圖4 可知，當(dāng)ICER 小于閾值時(shí)，銀黃清肺膠囊相對(duì)于對(duì)照組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%，因此，銀黃清肺膠囊組具有經(jīng)濟(jì)性的概率更大。見(jiàn)圖4。

圖3 成本-效果可接受曲線(xiàn)

圖4 成本-效果散點(diǎn)圖

3 討論

慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性加重期的發(fā)病均主要是因細(xì)菌、病毒引起的呼吸道感染，發(fā)病機(jī)制均涉及炎癥免疫反應(yīng)及相關(guān)炎癥因子，共有的病理改變?yōu)楹粑鲤ひ捍罅糠置?，痰熱壅肺證是共有中醫(yī)證型之一[16-20]。痰熱日久易損傷氣陰，痰壅肺系氣機(jī)，損及肺朝百脈，可致血瘀；瘀血內(nèi)阻而使津液運(yùn)行不暢，促使痰飲內(nèi)生，終成痰瘀互阻。肺臟感邪，若遷延失治，痰瘀稽留，損傷正氣，肺、脾、腎虛損，正虛衛(wèi)外不固，外邪易反復(fù)侵襲，誘使疾病反復(fù)發(fā)作。銀黃清肺膠囊在“麻杏石甘湯”和“葶藶大棗瀉肺湯”基礎(chǔ)上加入浙貝母、枳實(shí)、苦杏仁、枇杷葉等，增強(qiáng)了清肺熱、祛痰濁、止咳的功效，可以有效改善患者的“痰液阻塞”癥狀。同時(shí)，該藥重用葶藶子瀉肺熱，散痰結(jié)，并配伍3 味活血化瘀藥-銀杏葉斂肺、平喘、活血化瘀，穿山龍活血、祛痰，一枝蒿清熱涼血，諸藥配伍可除痰瘀互結(jié)之證[21-23]。

本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于一項(xiàng)已發(fā)表的RCT 研究構(gòu)建了慢性支氣管炎急性發(fā)作干預(yù)的決策樹(shù)模型，并對(duì)其干預(yù)效果的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了探討。模型結(jié)果顯示，患者用藥干預(yù)7 d 后，銀黃清肺膠囊聯(lián)合常規(guī)療法成本較高，產(chǎn)出也較高，ICER 值為655.2 元，約為0.02 倍2020年人均可支配收入。單因素、概率敏感性分析結(jié)果顯示本研究的ICER 值較為穩(wěn)健。綜上，若人均可支配收入（2020年）作為WTP 的閾值，慢性支氣管炎急性發(fā)作患者使用銀黃清肺膠囊聯(lián)合常規(guī)療法比單用常規(guī)療法更具經(jīng)濟(jì)性。

本研究單因素敏感性分析旋風(fēng)圖顯示，銀黃清肺膠囊組的總有效率和慢性支氣管炎急性發(fā)作的常規(guī)治療費(fèi)用對(duì)研究結(jié)果有較大影響。一方面，對(duì)于效果參數(shù)更為準(zhǔn)確的測(cè)量需要更多更高質(zhì)量的循證研究證據(jù)作為支撐，也建議未來(lái)研究者進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本的真實(shí)世界臨床研究，對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行佐證，進(jìn)一步精準(zhǔn)定位銀黃清肺膠囊的臨床療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性。另一方面，建議企業(yè)和國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)需加強(qiáng)藥品價(jià)格的監(jiān)管，醫(yī)保部門(mén)提高慢性支氣管炎急性發(fā)作治療費(fèi)用的醫(yī)保覆蓋率，使藥品價(jià)格和治療費(fèi)用更趨于穩(wěn)定，以促進(jìn)醫(yī)療衛(wèi)生資源的合理配置和再配置。

目前，尚無(wú)關(guān)于銀黃清肺膠囊的經(jīng)濟(jì)性研究發(fā)表。有研究表明，銀黃清肺膠囊可以改善急性加重期COPD 患者的血栓前狀態(tài)，增加組織血液灌注，糾正缺氧狀態(tài)，有利于病情的好轉(zhuǎn)和器官功能的早期恢復(fù)[8]。同時(shí)，銀黃清肺膠囊還具有明顯的抗菌、抗病毒作用，復(fù)發(fā)率低。該藥體外實(shí)驗(yàn)和在體試驗(yàn)結(jié)果表明，銀黃清肺膠囊對(duì)流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒有抑制和殺滅作用，對(duì)幼齡大鼠流感病毒肺炎具有治療作用，能抑制金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、肺炎克雷伯氏菌、乙型鏈球菌的生長(zhǎng)以及提高肺炎雙球菌感染小鼠的存活率[24-28]。此外，該藥上市前Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)銀黃清肺膠囊治療組控顯病例開(kāi)展隨訪(fǎng)，單純型慢性支氣管炎復(fù)發(fā)率為5.3%（對(duì)照組12%），喘息性支氣管炎復(fù)發(fā)率為3.6%（對(duì)照組43%），療效穩(wěn)定，對(duì)于降低慢性支氣管炎急性發(fā)作復(fù)發(fā)率有重要意義。且本研究顯示，銀黃清肺膠囊可以有效減輕慢性支氣管炎急性發(fā)作患者的咳痰、咳嗽、肺部啰音、發(fā)熱、咽痛癥狀，改善血常規(guī)、CRP、胸片、紅細(xì)胞沉降率，提高臨床總有效率[9]，但該干預(yù)方案的經(jīng)濟(jì)性問(wèn)題尚不明確，因此本研究具有一定意義。

本研究假設(shè)2020年人均可支配收入作為患者的WTP 閾值進(jìn)行分析，研究結(jié)論僅在此假設(shè)下成立，結(jié)果尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，受限于數(shù)據(jù)的可獲得性，本研究?jī)H就兩組干預(yù)措施的總有效率進(jìn)行了短期的成本-效果分析，建議未來(lái)研究者可以進(jìn)一步根據(jù)慢性支氣管炎急性發(fā)作的中醫(yī)證候開(kāi)展前瞻性生命質(zhì)量研究，獲取患者不同健康狀態(tài)的效用值，進(jìn)一步結(jié)合其他藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評(píng)估銀黃清肺膠囊遠(yuǎn)期應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，使研究結(jié)果更能接近真實(shí)世界。