踝肱指數(shù)和肱踝動(dòng)脈脈搏波速度與血管舒張功能聯(lián)合載脂蛋白B與載脂蛋白A-1比值對(duì)中青年冠心病血瘀證的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

陳穎，王子涵，薛崇祥，陶詩怡，孫梓宜，黃力

冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的管腔狹窄或閉塞，使心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟疾?。?］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國目前冠心病患者約1 139萬，且發(fā)病率和病死率日漸升高［2］。近年來，冠心病的發(fā)病年齡日趨年輕化［3］。相比于老年患者，中青年冠心病患者發(fā)病多無先兆，起病急，常可因急性心肌梗死就診，甚至院外猝死率更高［4］，因此更應(yīng)給予高度關(guān)注。中醫(yī)將冠心病劃分為“胸痹心痛”范疇，證候要素多屬本虛標(biāo)實(shí)，標(biāo)實(shí)以血瘀為首［5］，中醫(yī)證候分布以血瘀證最為多見［6-8］，而與老年人相比，中青年血瘀證的發(fā)生率更高［9］。

2016年陳可冀院士牽頭制訂的《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》［10］為中西醫(yī)臨床病證結(jié)合客觀化診斷模式提供了可靠依據(jù)。本研究擬選用臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）、踝臂指數(shù)（ankle brachial index，ABI）、血管舒張功能（flowmediated vasodilation，F(xiàn)MD）、血清載脂蛋白B與載脂蛋白A-1比值（apolipoprotein B/apolipoprotein A-1，apoB/apoA-1）等簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、可重復(fù)性高的體內(nèi)外指標(biāo)，探討動(dòng)脈彈性、血管內(nèi)皮功能及血脂指標(biāo)與中青年冠心病血瘀證的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為早期發(fā)現(xiàn)中青年冠心病血瘀證提供依據(jù)，并為冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步補(bǔ)充完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究，納入2016年12月至2021年12月于中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心臟內(nèi)科住院治療的中青年（＜50歲）冠心病患者，并依據(jù)冠心病血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為血瘀證組和非血瘀證組。冠心病血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足《2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）慢性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和管理指南》［11］中冠心病的診斷依據(jù)，即冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)至少1支或其主要分支血管狹窄≥50%；同時(shí)滿足《冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》［10］中血瘀證診斷，血瘀證候積分≥19分。

收集患者入院后首次冠狀動(dòng)脈造影前的基線信息和血糖、血脂、動(dòng)脈彈性及血管內(nèi)皮功能等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021-139-K97），免除受試者知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；中青年（＜50歲）住院患者；地域、種族、性別等不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 主要觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整，且難以補(bǔ)全；近期合并急性感染、嚴(yán)重肝腎功能異常及造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病或因精神、語言等因素影響資料收集。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 基本信息收集 本研究信息來源于中日友好醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)及醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）。采用雙人同時(shí)錄入數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)數(shù)據(jù)信息，保障信息的準(zhǔn)確性。于中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心臟內(nèi)科病歷系統(tǒng)中篩選中青年患者（＜50歲），記錄患者一般信息，并于病歷借閱系統(tǒng)中查看入選患者的住院病例資料，記錄所有患者的病史資料信息（吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥）和體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。于HIS系統(tǒng)中收集患者檢驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖（FBG）、總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白B（apoB）、apoA-1等化驗(yàn)指標(biāo)，并計(jì)算apoB/apoA-1。

1.4.2 肢體動(dòng)脈彈性及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)采集 采集醫(yī)院病案借閱系統(tǒng)中患者的肢體動(dòng)脈彈性及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)。肢體動(dòng)脈彈性指標(biāo)（ABI、baPWV）使用日本OMRON公司的動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀檢測(cè)；FMD使用日本UNEX公司的血管內(nèi)皮功能檢測(cè)儀檢測(cè)。兩項(xiàng)檢查均在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前，空腹8～12 h后，于8：00～10：00進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS Statistics 26.0和MedCalc 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1納入多因素Logistic回歸分析，探究其與中青年冠心病血瘀證的獨(dú)立相關(guān)性，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。繪制預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)中青年冠心病血瘀證的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計(jì)算ROC曲線下面積（area under the curve，AUC），各指標(biāo)的診斷最佳截?cái)帱c(diǎn)為Youden指數(shù)最大時(shí)的對(duì)應(yīng)值。同時(shí)評(píng)價(jià)該預(yù)測(cè)模型的靈敏度和特異度，AUC在0.5～＜0.7時(shí)模型具有低度準(zhǔn)確性，0.7～＜0.9時(shí)具有中度準(zhǔn)確性，≥0.9時(shí)具有高度準(zhǔn)確性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基本特征比較 本研究共納入中青年冠心病患者206例，其中血瘀證組127例，非血瘀證組79例。兩組患者年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、身高、體質(zhì)量、BMI、吸煙史、高血壓患病率、糖尿病患病率、高脂血癥患病率、FBG、CHO、TG、LDL-C、HDL-C、apoB、apoA-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 血瘀證組與非血瘀證組患者基本特征比較Table 1 Comparison of the basic characteristics of patients between the blood stasis syndrome group and non-blood stasis syndrome group

2.2 兩組患者主要觀察指標(biāo)比較 血瘀證組患者ABI、FMD水平低于非血瘀證組，baPWV、apoB/apoA-1高于非血瘀證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者主要觀察指標(biāo)比較Table 2 Comparison of the main observation indicators of patients between the two groups

2.3 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1與中青年冠心病血瘀證關(guān)系的多因素Logistic回歸分析 以中青年冠心病血瘀證為因變量（賦值：是=1，否=0），以ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1（賦值均為實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀證的影響因素（P＜0.05，表3）；獲得最佳診斷模型方程為：Logit（P）=ln［P/（1-P）］=5.519-0.599×ABI+0.297×baPWV-0.515×FMD+0.172×apoB/apoA-1，構(gòu)建中青年冠心病血瘀證的預(yù)測(cè)模型方程：P=1/［1+e-（5.519-0.599×ABI+0.297×baPWV-0.515×FMD+0.172×apoB/apoA-1）］。模型的穩(wěn)定性采用最大似然比法及Hosmer and Lemeshow Test進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明預(yù)測(cè)模型的似然比為209.755，χ2=3.448，P=0.903，表明模型方程擬合優(yōu)度良好。

表3 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1與中青年冠心病血瘀證關(guān)系的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between ABI，baPWV，F(xiàn)MD，apoB/apoA-1 and CHD with blood stasis syndrome in middle-aged and young adults

2.4 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1模型預(yù)測(cè)中青年冠心病血瘀證的效能 繪制預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)中青年冠心病血瘀證的ROC曲線，見圖1。ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1和預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)中青年冠心病血瘀證的AUC分別為0.647、0.676、0.680、0.606和0.807（P＜0.001，表4）。

表4 不同診斷指標(biāo)預(yù)測(cè)中青年冠心病血瘀證的最佳截?cái)嘀导霸\斷效能指標(biāo)Table 4 Optimum cut-off value and diagnostic efficacy indicators of different diagnostic indicators in predicting CHD with blood stasis syndrome in middleaged and young adults

圖1 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1及預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)中青年冠心病血瘀證的ROC曲線Figure 1 ROC curves of ABI，baPWV，F(xiàn)MD，apoB/apoA-1 and predictive model for predicting CHD with blood stasis syndrome in middleaged and young adults

3 討論

無論何種證型的冠心病患者，其血液流變學(xué)指標(biāo)皆會(huì)出現(xiàn)不同程度的異常，突出表現(xiàn)為凝滯、聚集狀態(tài)。這與血瘀證的病理實(shí)質(zhì)表現(xiàn)相符，印證了心血瘀阻實(shí)為冠心病的病理關(guān)鍵［12-13］。總體來說，冠心病基本病機(jī)為血行不暢、心脈瘀阻，以血瘀為其核心，貫穿疾病進(jìn)程始終。隨著冠心病發(fā)病年齡的年輕化，中青年人群冠心病發(fā)病率逐年增加［14］。相比于老年患者，中青年冠心病的發(fā)生與吸煙、缺乏體力活動(dòng)、血脂異常等關(guān)系緊密［4，15］。多種因素交互作用造成血管壁及血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而引起血管壁彈性下降、血小板聚集能力增強(qiáng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性血栓形成或誘發(fā)斑塊破裂［16］?；谏鲜鲋星嗄耆巳喊l(fā)病特點(diǎn)，早期診斷及干預(yù)對(duì)遠(yuǎn)期臨床預(yù)后意義重大。

通過分析206例中青年冠心病患者的臨床資料，結(jié)果顯示，在基本臨床特征上中青年冠心病患者在性別構(gòu)成方面以男性居多，其中血瘀證占90.6%，非血瘀證占86.1%，這與既往研究發(fā)現(xiàn)一致，可能與女性絕經(jīng)前的雌激素保護(hù)作用有關(guān)［17］。在主要診斷指標(biāo)上，血瘀證組的baPWV、apoB/apoA-1明顯高于非血瘀證組，而ABI、FMD水平明顯低于非血瘀證組；提示兩組患者在動(dòng)脈彈性、血管內(nèi)皮功能狀態(tài)及血脂相關(guān)指標(biāo)方面存在差異性，且血瘀證組患者的血管彈性、舒張功能及血脂狀態(tài)更差。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀證的影響因素。ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)baPWV≥14.93 m/s、ABI≤1.19、FMD≤8.33%或apoB/apoA-1≥0.72時(shí)，預(yù)測(cè)中青年冠心病血瘀證較為準(zhǔn)確，且當(dāng)四者聯(lián)合診斷時(shí)，預(yù)測(cè)模型的AUC最大，為0.807，此時(shí)模型的靈敏度為0.740，特異度為0.734，具有中度診斷準(zhǔn)確性。

《金匱要略》言：“經(jīng)絡(luò)受邪，入臟腑…四肢九竅，血脈相傳，壅塞不通”。血瘀證嚴(yán)重影響“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)”，因氣血無法濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)竅道，終致心脈瘀阻，絡(luò)病發(fā)于心［18］。在血管功能評(píng)價(jià)方面，ABI、baPWV、FMD常用于臨床無創(chuàng)體外評(píng)價(jià)肢體動(dòng)脈彈性及血管內(nèi)皮功能。研究顯示，ABI、baPWV、FMD三者均與血瘀證有相關(guān)性［19］，其中baPWV水平與血瘀證積分呈正相關(guān)［20］，ABI、FMD水平與血瘀證積分呈負(fù)相關(guān)［21-22］。臨床常以ABI≤0.9為ABI診斷下肢外周動(dòng)脈疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”［23］。本研究發(fā)現(xiàn)ABI≤1.19時(shí)診斷血瘀證的可能性更大，診斷界值較“金標(biāo)準(zhǔn)”高，可能與本研究?jī)H納人群不同有關(guān)。納入的中青年冠心病患者中男性患者所占比例較高、BMI偏高、血糖血脂控制欠佳等因素可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變更加嚴(yán)重，血瘀證更突出，故診斷界值更高。放寬診斷標(biāo)準(zhǔn)，有助于更早發(fā)現(xiàn)可疑中青年冠心病血瘀證患者，早期干預(yù)，防止疾病發(fā)展到更嚴(yán)重的程度。baPWV能較為準(zhǔn)確地反映大動(dòng)脈的硬化程度，baPWV≥18 m/s被認(rèn)為存在心血管高危因素［24］。本研究結(jié)果顯示當(dāng)baPWV≥14.93 m/s時(shí)，對(duì)中青年冠心病血瘀證的預(yù)測(cè)結(jié)果更好，與既往研究結(jié)果相比［24］，診斷界值更低。在此，筆者考慮與baPWV受年齡的影響有關(guān)，年齡越大，動(dòng)脈僵硬度越高，baPWV越快。而本研究納入的人群為中青年冠心病患者，由于其動(dòng)脈彈性較好，基礎(chǔ)的baPWV值較高齡的患者要低，故可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。FMD檢測(cè)在臨床中常用于評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能，當(dāng)FMD＜11.3%時(shí)，發(fā)生遠(yuǎn)期心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)可升高2.93倍［25-27］。本研究結(jié)果得出預(yù)測(cè)中青年冠心病血瘀證FMD的界值為8.33%，考慮既往研究［25-27］的納入人群多為健康受試者，而本研究為中青年冠心病人群，血管內(nèi)皮功能損傷可能更為嚴(yán)重。

血脂和載脂蛋白水平與冠心病發(fā)病及疾病進(jìn)展直接相關(guān)，《血證論》言“運(yùn)血者，氣也”，氣虛致血流澀滯遲緩而形成瘀血，瘀血與膏濁相互搏結(jié)于脈，隱蔽性地導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等血管疾病的發(fā)生發(fā)展［28］。相較于老年患者，中青年冠心病患者血脂異常的發(fā)生率更高，可見其血脂狀態(tài)更值得人們關(guān)注［29］。其中apoB/apoA-1不受他汀類降脂藥物影響［30］，較傳統(tǒng)血脂指標(biāo)可能對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的價(jià)值更高［31］。本研究發(fā)現(xiàn)apoB/apoA-1對(duì)中青年冠心病事件具有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，且當(dāng)apoB/apoA-1≥0.72時(shí)，預(yù)測(cè)效果更佳。與既往研究相比［30-31］，本研究進(jìn)一步確定了診斷界值，希望能為臨床提供一定的參考。

本研究團(tuán)隊(duì)注重應(yīng)用規(guī)范化的理化指標(biāo)來判斷中醫(yī)證型，減少辨證過程的主觀性。本團(tuán)隊(duì)最初探討了血管彈性指標(biāo)檢查baPWV、ABI、FMD對(duì)冠心病血瘀證的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值［32］，又將baPWV、ABI、FMD等指標(biāo)在絕經(jīng)后女性這一特殊人群進(jìn)行研究，探討三者聯(lián)合診斷冠心病血瘀證的效能［33］；后續(xù)又對(duì)糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)三酰甘油葡萄糖指數(shù)（TyG指數(shù)）聯(lián)合血管功能指標(biāo)進(jìn)行探索［34］。前期研究結(jié)果雖有差異，但均證實(shí)了baPWV、ABI、FMD對(duì)冠心病血瘀證具有較好的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值。故本研究在前期研究基礎(chǔ)上增加脂代謝相關(guān)指標(biāo)apoB/apoA-1，并將人群限定在中青年。首次運(yùn)用動(dòng)脈彈性和血管內(nèi)皮功能檢測(cè)聯(lián)合載脂蛋白比值診斷中青年冠心病血瘀證，為今后探究簡(jiǎn)便易行、可操作性強(qiáng)的聯(lián)合診斷方法提供一定的參考，選用指標(biāo)可為早期發(fā)現(xiàn)中青年冠心病血瘀證提供新思路，也可為優(yōu)化補(bǔ)充冠心病血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)提供參考。但本研究還存在以下不足之處：首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，尚不能完全排除錄入過程中存在的信息偏倚。其次，本研究限定納入人群為＜50歲的中青年冠心病患者，且因主要研究指標(biāo)記錄缺失等問題導(dǎo)致可納入樣本量偏小，故結(jié)果外推性仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，本研究?jī)H對(duì)主要研究的診斷指標(biāo)在中青年冠心病血瘀證人群中進(jìn)行了相關(guān)性研究，通過聯(lián)合診斷模型對(duì)中青年冠心病血瘀證進(jìn)行了預(yù)測(cè)，尚未對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度及病變支數(shù)行進(jìn)一步分析，且未將中青年人群的其他特點(diǎn)，如睡眠時(shí)間、工作壓力以及中醫(yī)證素等內(nèi)容納入診斷模型進(jìn)行研究，團(tuán)隊(duì)后續(xù)將進(jìn)一步探索，構(gòu)建更能夠反映中青年人群特點(diǎn)、更具有中醫(yī)特色的內(nèi)容、更加完備的臨床預(yù)測(cè)模型。

綜上所述，ABI、baPWV、FMD和apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀證的獨(dú)立影響因素，且四者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更高，可為臨床早期識(shí)別中青年冠心病血瘀證患者提供依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：陳穎提出研究選題方向，負(fù)責(zé)臨床病例資料的收集和整理，撰寫論文初稿；王子涵協(xié)助臨床數(shù)據(jù)收集、圖表制作及數(shù)據(jù)核對(duì)；薛崇祥負(fù)責(zé)論文的梳理及修訂；陶詩怡、孫梓宜協(xié)助論文圖表制作；黃力負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)指導(dǎo)、質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。