光敏抗菌藥物及光敏抗菌材料研究進(jìn)展

袁露平 洪閣 劉天軍

摘要：細(xì)菌廣義上是一類個(gè)體微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、生命力頑強(qiáng)的原核生物。它與人類的生活息息相關(guān)，是許多疾病的病原體。隨著抗生素的濫用，越來(lái)越多的細(xì)菌產(chǎn)生了耐藥性，甚至有的細(xì)菌獲得了多重耐藥性，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)了用藥困難的世界性難題，因此發(fā)展新型的抗菌劑已經(jīng)迫在眉睫。光動(dòng)力抗菌是一種新型抗菌療法，其不僅不易產(chǎn)生耐藥性，而且抗菌效果更好，是目前最有希望的一種替代療法。故本文主要對(duì)抗菌光敏藥物（卟啉及其衍生物、酞菁及其衍生物、吩噻嗪類光敏劑、其他類光敏劑）以及光敏抗菌材料（光催化抗菌材料、光動(dòng)力抗菌材料、光熱抗菌材料）的開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：細(xì)菌感染；光動(dòng)力療法；光敏劑；光敏抗菌材料

中圖分類號(hào)：R978文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Research progress of photosensitive antibacterial drugs and photosensitive antibacterial materials

Yuan Luping1， Hong Ge2， and Liu Tianjun2

（1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617; 2 Tianjin Key Laboratory of Biomedical materials， Institute of Biomedical Engineering， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Tianjin 300192）

Abstract Bacteria are， in a broad sense， a class of prokaryotes with small individuals， simple structures and tenacious vitality. They are closely related to human life and are the pathogens of many diseases. With the abuse of antibiotics， more and more bacteria have developed drug resistance， and some bacteria have even acquired multiple drug resistances. As a result， there is a worldwide problem of clinical difficulty in drug use， so the development of new antimicrobial agents is imminent. The photodynamic antibacterial? method is a new type of antibacterial therapy. It is not only hard to produce drug resistance but also has a better antibacterial effect. It is the most promising alternative therapy at present. Therefore， this article mainly briefly reviews the development of photosensitive antibacterial drugs （porphyrin and its derivatives， phthation and its derivatives， phenothiazide photosensitive agents， and other photosensitive agents） and photosensitive antibacterial materials （photosynthetic antibacterial materials， photodynamic antibacterial materials， and photothermal antibacterial materials）.

Key words Bacterial infection; Photodynamic therapy; Photosensitizer; Photosensitive antibacterial material

細(xì)菌感染一直以來(lái)都困擾著人類，20世紀(jì)初抗生素的發(fā)現(xiàn)解決了當(dāng)時(shí)的感染困境，拯救了無(wú)數(shù)生命。然而，隨著抗生素的長(zhǎng)期使用以及濫用導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性（antimicrobial resistance， AMR）產(chǎn)生。近年隨著AMR持續(xù)的上升，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)到2050年，這種由耐藥產(chǎn)生的流行病每年將導(dǎo)致1000萬(wàn)人死亡，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將達(dá)到100萬(wàn)億美元[1]。

光動(dòng)力療法（photodynamic therapy， PDT）是光敏劑（photosensitizer， PS）在一定波長(zhǎng)的光照下，會(huì)產(chǎn)生對(duì)靶細(xì)胞有毒的單線態(tài)氧（1O2）從而殺死特定靶細(xì)胞的一種新型治療方法[2]?？咕鈩?dòng)力療法（photodynamic antimicrobial therapy， PACT）是PDT的衍生療法，其能殺滅敏感細(xì)菌和耐藥細(xì)菌，且不會(huì)出現(xiàn)耐藥性[3]。其作用機(jī)制主要為光敏劑在一定波長(zhǎng)的可見(jiàn)光照射下，由基態(tài)（單重態(tài)）躍遷至激發(fā)單重態(tài)，壽命較短的激發(fā)單重態(tài)通過(guò)快速的極間躍遷生成激發(fā)三重態(tài)，然后與環(huán)境中的分子氧發(fā)生電子轉(zhuǎn)移或能量傳遞反應(yīng)，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧（reactive oxygen species， ROS），ROS能夠以非特異性方式有效殺滅對(duì)藥物敏感和有耐受的病原體[4]，并且不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性[5]。因此在本篇綜述中，分別對(duì)抗菌藥物（卟啉及其衍生物、酞菁及其衍生物、吩噻嗪類光敏劑、其他類光敏劑）以及光敏抗菌材料（光催化抗菌材料、光動(dòng)力抗菌材料、光熱抗菌材料）的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)單的綜述

1 光敏抗菌藥物

自從20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)具有光敏作用的染料后，大量的學(xué)者便開(kāi)始對(duì)其進(jìn)行了研究。雖然目前不管是天然提取還是實(shí)驗(yàn)室合成都得到了許多種光敏劑，但由于各種原因被臨床批準(zhǔn)作為藥物治療的光敏劑卻非常少[6]。

1.1 卟啉及其衍生物

卟啉（porphyrin）是由一個(gè)取代的芳香大環(huán)（其中4個(gè)次甲基橋（=CH-）連接4個(gè)吡咯型殘基）組成（圖1）。卟啉光動(dòng)力滅活細(xì)菌的機(jī)制非常復(fù)雜且不具有特異性[7]。許多研究者[8]認(rèn)為是由I型和II型反應(yīng)產(chǎn)生的ROS通過(guò)功能損傷、形態(tài)學(xué)變化、細(xì)胞膜損傷這3種主要機(jī)制引起細(xì)菌死亡。1981年Ito[9]第一次發(fā)表論文提出卟啉化合物可用于光動(dòng)力抗菌，其研究發(fā)現(xiàn)，在光照條件下，血卟啉會(huì)通過(guò)改變酵母菌菌體細(xì)胞膜的通透性，破壞菌體正常代謝而殺滅酵母菌。Ito又對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)其抗菌性與卟啉環(huán)的帶電性有關(guān)，陽(yáng)離子卟啉類化合物比陰離子和中性卟啉類化合物抗菌能力強(qiáng)。后續(xù)學(xué)者對(duì)陽(yáng)離子卟啉類化合物進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)離子卟啉抗菌能力強(qiáng)的主要原因，是其帶正電的基團(tuán)可以與細(xì)菌細(xì)胞壁上帶負(fù)電的脂多糖或肽聚糖相互作用，提高與細(xì)菌的結(jié)合能力，從而能更有效殺滅細(xì)菌[10-12]。Meng等[13]設(shè)計(jì)并合成了抗多重耐藥奇異變形桿菌（MRPM）的新型陽(yáng)離子光敏劑（4a～4d）（圖1），發(fā)現(xiàn)含有4個(gè)鳥氨酸基團(tuán)的卟啉光敏劑4d表現(xiàn)出較高的MRPM光滅活能力，其可以通過(guò)PACT破壞細(xì)菌膜的完整性并改變其滲透性。Dingiswayo等[14]制備Sn（IV）中四（4-甲基噻吩基）N-絡(luò)合卟啉配合物，并評(píng)價(jià)了它們的光物理化學(xué)性質(zhì)和單線態(tài)氧產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)4-Sn（圖1）對(duì)革蘭陽(yáng)性菌（金黃色葡萄球菌）和革蘭陰性菌（大腸埃希菌）都具有較強(qiáng)的殺滅作用。

1.2 酞菁及其衍生物

酞菁（phthalocyanine， Pc）被認(rèn)為是PDT中的第二代光敏劑[15]，它由4個(gè)氮原子連接4個(gè)異吲哚形成的一個(gè)內(nèi)16元環(huán)（圖2），具有長(zhǎng)的三重態(tài)壽命，且單重態(tài)氧量子產(chǎn)率高。酞菁是一種很有前途的光敏劑，具有很強(qiáng)的共軛π鍵，其在650～800 nm有很強(qiáng)的光吸收[16]。強(qiáng)共軛π鍵的光敏劑可以產(chǎn)生更多的ROS，同時(shí)高共軛的Pc也會(huì)在水介質(zhì)中聚集，降低其ROS效率和PDT效率[17]。為了克服這一缺點(diǎn)，在Pc分子中引入親水基團(tuán)來(lái)增加溶解度從而防止π-π鍵的疊加。Zhao等[18]對(duì)其進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)帶有大量正電荷的陽(yáng)離子聚合物可以破壞細(xì)菌表面帶負(fù)電的磷脂層，Pc的陽(yáng)離子聚合物可以通過(guò)靜電相互作用促進(jìn)Pc在細(xì)菌膜上的吸附。光照后，產(chǎn)生的活性氧將直接與細(xì)菌細(xì)胞相互作用，從而擴(kuò)散到細(xì)菌膜中，增強(qiáng)抗菌性能。趙陽(yáng)等[19]合成了一種新型水溶性α-四取代十二陽(yáng)離子酞菁鋅（II）（圖2），研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)白色念珠菌、紅色毛癬菌、須癬毛癬菌的IC90分別為1.9、44和42.5 μmol/L，并且對(duì)真菌細(xì)胞有一定的選擇性。Hu等[20]成功地合成了2種水溶性鋅（II）酞菁：四香豆素取代[ZnOPy4-（EO3-Umb）4]和八香豆素取代[ZnOPy8-（EO3-Umb）8]（圖2），研究發(fā)現(xiàn)這2種化合物在光照射下具有極強(qiáng)的抗菌活性，能快速殺滅革蘭 陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌，此外低濃度和極少量的光劑量已經(jīng)足以殺死大多數(shù)細(xì)胞或細(xì)菌，在光敏抗菌領(lǐng)域有非常大的應(yīng)用前景。

1.3 吩噻嗪類光敏劑

自19世紀(jì)以來(lái)，吩噻嗪類光敏劑廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究和臨床治療，是目前臨床上應(yīng)用廣泛的光敏劑之一。常見(jiàn)的吩噻嗪類光敏劑有亞甲藍(lán)（methylene blue， MB）、甲苯胺藍(lán)O（toluidine blueO， TBO）、新亞甲藍(lán)（newmethylene blue， NMB）和二甲基藍(lán)（dimethylmethylene blue， DMMB）等（圖3）。其中MB和TBO是親水性光敏劑，主要用于腫瘤方面的研究，抗菌方面研究較少。而最近研發(fā)的親脂性吩噻嗪類光敏劑NMB和DMMB主要致力于抗微生物方面的研究[18]。國(guó)外已有相關(guān)研究[21]表明吩噻嗪類光敏劑對(duì)真菌的殺傷作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者李慶妮[22]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類光敏劑中DMMB對(duì)白色念珠菌的體外殺傷作用最強(qiáng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)DMMB介導(dǎo)的PACT對(duì)艾滋病（acquired immune deficiency syndrome， AIDS）患者合并的口腔白色念珠菌感染也具有殺傷作用。此研究為篩選出能應(yīng)用臨床的PACT吩噻嗪類光敏劑提供了可靠依據(jù)。

1.4 天然光敏劑及其衍生物

核黃素（RF，即VB2）、金絲桃素（HY）和姜黃素（E100）等天然光敏劑是PACT的良好候選品種（圖4）。核黃素是一種水溶性維生素，呈黃綠色熒光，研究發(fā)現(xiàn)核黃素及其衍生物作為光敏劑能有效抑制引起角膜炎的微生物[23]，并能殺滅大腸埃希菌、糞腸桿菌等。Khan等[23]通過(guò)使用大腸埃希菌作為研究模型，證明了核黃素的光動(dòng)力抗菌潛力，而且發(fā)現(xiàn)光活化核黃素的機(jī)制并不針對(duì)任何蛋白質(zhì)或序列，而是利用核黃素的基本化學(xué)特性來(lái)產(chǎn)生ROS。Maisch等[24]合成了一種核黃素衍生物，1O2量子產(chǎn)率為75%，該分子表面額外的正電荷使其能夠附著在革蘭陰性病原體帶負(fù)電荷的表面，使其具有快速和高效的抗菌活性。金絲桃素（HY）是從天然中草藥貫葉連翹中發(fā)現(xiàn)的，一種新型光敏劑，具有抗炎、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力等生物學(xué)活性[25]。此外還發(fā)現(xiàn)金絲桃素在體外可以利用光動(dòng)力殺滅銅綠假單胞菌。肖冬梅等[26]采用96孔培養(yǎng)板和細(xì)菌涂板法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明金絲桃素介導(dǎo)的體外光動(dòng)力治療最佳殺滅銅綠假單胞菌的條件為孵化時(shí)間是60 min、適宜的光照時(shí)間是30 min，但由于金絲桃素不溶于水，極大地限制了其在水相體系的應(yīng)用，后續(xù)還需對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造。姜黃素（curcumins）是在姜黃塊根中發(fā)現(xiàn)的具有光學(xué)活性的化合物，是一種黃色的多酚類色素，激發(fā)波長(zhǎng)420～460 nm，不易溶于水。姜黃素粗提物在民族藥理學(xué)中具有抗炎、抗氧化、抗菌和降糖等作用[27]。多項(xiàng)研究表明[28]姜黃素的光激發(fā)可降低糞腸球菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)。但也有一些研究表明[29]，姜黃素作為光敏劑對(duì)變形鏈球菌、血鏈球菌和白色念珠菌的效率低于其他許多常見(jiàn)的光敏劑，如孟加拉玫瑰紅或亞甲基藍(lán)等。

2 光敏抗菌材料

常見(jiàn)的抗菌材料有金屬離子、季銨鹽和肽等[30]。這些材料的抗菌速度快、效果好，但安全性無(wú)法保證，抗菌過(guò)程不可控[31]。因此我們就需要外源性抗菌劑使用外部刺激物刺激材料產(chǎn)生活性氧（ROS）或熱量來(lái)對(duì)抗細(xì)菌從而殺死細(xì)菌。目前，外界刺激主要包括光、電、磁、微波、超聲等。光敏抗菌材料主要包括光催化抗菌材料、光動(dòng)力抗菌材料和光熱抗菌材料等，見(jiàn)表1。

對(duì)光敏抗菌材料的研究現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)單文獻(xiàn)匯總，見(jiàn)表2。

2.1 光催化抗菌材料

光催化抗菌材料通常包括①無(wú)機(jī)半導(dǎo)體：金屬氧化物、金屬硫化物、氮化碳、異質(zhì)結(jié)復(fù)合物等；②有機(jī)物：有機(jī)聚合物、有機(jī)小分子-聚集誘導(dǎo)發(fā)射[32]。光催化抗菌的作用機(jī)制就是細(xì)菌和活性氧（ROS）發(fā)生作用的過(guò)程，ROS主要是在光催化反應(yīng)過(guò)程中由光激發(fā)的電子或者空穴與氧氣（O2）或水之間發(fā)生不完全還原反應(yīng)產(chǎn)生的，其具有很高的活性。ROS主要包括單線態(tài)氧（1O2）、超氧陰離子（-O2-）、羥基自由基（-OH）等[33]。光催化抗菌作用原理具體為特定波長(zhǎng)的激光輻射激發(fā)細(xì)菌感染部位的光敏劑，產(chǎn)生的電子或空穴與周圍的氧氣或水反應(yīng)，生成高活性的ROS[34]。ROS會(huì)與細(xì)胞膜反應(yīng)或者進(jìn)入細(xì)菌中，從而破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，誘發(fā)內(nèi)部物質(zhì)的泄漏，進(jìn)一步滅活細(xì)菌DNA和蛋白質(zhì)，從而殺死細(xì)菌[35]。

2.1.1 無(wú)機(jī)半導(dǎo)體材料

常見(jiàn)的光催化抗菌無(wú)機(jī)半導(dǎo)體材料有金屬氧化物、金屬硫化物和氮化碳等。有研究發(fā)現(xiàn)金屬氧化可以改變帶隙寬度，從而改善光吸收增加對(duì)分子的吸附，提高光催化效率，在光催化抗菌領(lǐng)域顯示出巨大的潛力，其中氧化鋅、二氧化鈦是常見(jiàn)的光催化抗菌金屬氧化物[36]。氧化鋅的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其具有良好的熱穩(wěn)定性和生物相容性，對(duì)不同菌株的細(xì)菌均具有良好的抗菌活性[37]。二氧化鈦納米材料的寬帶隙約為3.0至3.2 eV，其只能被波長(zhǎng)小于385 nm的光激發(fā)，光激發(fā)產(chǎn)生的電子和空穴可以迅速重組，導(dǎo)致光催化效率低[38]。Venieri等[39]通過(guò)共沉淀法制備了鈷（Co）和錳（Mn）摻雜的TiO2材料。在可見(jiàn)光照射下，Mn/Co摻雜的TiO2會(huì)產(chǎn)生電子和空穴，TiO2界面上的摻雜物作為電子陷阱捕獲電子，從而促進(jìn)界面電荷轉(zhuǎn)移，延遲光誘導(dǎo)的電子和空穴的重新結(jié)合，提高了光催化效率。Mn/Co摻雜的TiO2可以使大腸埃希菌（抗菌活性>90%）和肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）（抗菌活性>90%）等致病菌失活。研究發(fā)現(xiàn)過(guò)渡金屬硫化物比金屬氧化物有更小的帶隙，可以在可見(jiàn)光下通過(guò)氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生更好的殺菌效果[40]。Hu等[41]以半乳糖和巖藻糖基配體為原料，采用自組裝方法在二維二硫化鉬（MoS2）表面制備了一種構(gòu)筑塊，通過(guò)多價(jià)碳水化合物-凝集素相互作用選擇性地定位銅綠假單胞菌。結(jié)果表明，在白光下雜化材料對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌（>80%的抗菌活性）具有高效的抗菌活性。

石墨氮化碳（g-C3N4）是一種特殊的光催化材料，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的熱煅燒過(guò)程合成。原始的石墨氮化碳受到光激發(fā)電荷高重組率的影響，其光催化活性低。近年來(lái)，人們提出了許多策略來(lái)提高g-C3N4的催化效率。Li等[42]合成了由g-C3N4、Zn2+和氧化石墨烯（GO）組成的復(fù)合材料，通過(guò)摻入Zn2+幫助減少光生電子和空穴的重新結(jié)合，GO具有良好的導(dǎo)電性，它可以吸收大量的光電子，以減少電子空穴對(duì)的重新結(jié)合，它們都能提高光催化的活性。此復(fù)合材料在光照射下，對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的殺傷力都超過(guò)99.1%。

2.1.2 有機(jī)物

有機(jī)物光催化抗菌材料[43]主要有有機(jī)聚合物和有機(jī)小分子-聚集誘導(dǎo)發(fā)射。有機(jī)聚合物由于其光吸收能力和高效的能量傳遞，在生物醫(yī)學(xué)和光催化應(yīng)用方面引起了廣泛關(guān)注。聚合物的抗菌作用是由于其在光的照射下，原始的共軛聚合物可以直接與O2反應(yīng)產(chǎn)生ROS，從而殺滅細(xì)菌。Zhu等[44-45]合成了具有聚乙二醇（PEG）和季銨側(cè)鏈的陽(yáng)離子（對(duì)苯基乙烯基）聚合物[cationic poly（p-phenylene vinylene）s， PPVs]（圖5）。對(duì)其研究發(fā)現(xiàn)在可見(jiàn)光照射下，具有較高季銨比例的聚合物會(huì)產(chǎn)生大量的ROS并破壞細(xì)菌，對(duì)耐氨芐青霉素大腸埃希菌有70%的抗菌效果。許多研究[32]發(fā)現(xiàn)光敏劑是疏水性的，在水溶液中會(huì)聚集，導(dǎo)致聚集淬滅（ACQ）的現(xiàn)象，無(wú)法進(jìn)行熒光引導(dǎo)的抗菌治療。為了解決這一問(wèn)題，Luo等[32]的研究小組提出了一個(gè)叫作聚集誘導(dǎo)發(fā)射的概念。其光催化機(jī)制主要是熒光素的電子被光子從基態(tài)激發(fā)到激發(fā)態(tài)，當(dāng)電子通過(guò)輻射衰變回到基態(tài)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生熒光。此外，衰變發(fā)出的能量也通過(guò)非輻射耗散產(chǎn)生熱量，這些熱量可用于光療法，包括光催化抗菌。Wang等[46]合成一種季胺官能化聚集誘導(dǎo)發(fā)射（AIE），AIE通過(guò)產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2）和熱來(lái)消除細(xì)菌。通過(guò)在AIE中引入正電荷，AIE納米顆粒（AIE NPs）可以選擇性地靶向作用于細(xì)菌。其研究發(fā)現(xiàn)AIE NPs對(duì)大多數(shù)細(xì)菌都有明顯的抗菌性能，AIE NPs對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的殺傷力分別高達(dá)99.9%和99.8%。

2.2 光動(dòng)力抗菌材料

此類抗菌材料的抗菌機(jī)制也是通過(guò)產(chǎn)生ROS從而殺滅細(xì)菌的[47]。此方法不易產(chǎn)生耐藥性，是一種非常有前景的治療方法[48]。研究發(fā)現(xiàn)目前該類材料主要有兩類，第一類是利用一些納米載體包裹光敏劑而形成的材料；第二類是本身就具有光敏效應(yīng)的納米材料。第一類材料可促進(jìn)光敏劑滲透進(jìn)細(xì)菌內(nèi)，從而殺滅細(xì)菌[49]。Wang等[50]通過(guò)各種方法合成了負(fù)載光敏劑的MnO2納米粒子，其不僅可以在光照下直接殺滅細(xì)菌，還可以有效的治療金黃色葡萄球菌感染導(dǎo)致的皮膚膿腫。Wang等[51]研制了一種新型的pH響應(yīng)超多孔光敏劑（SiO2-PCe6-IL）。由于光敏劑的質(zhì)子化和聚離子液體的高結(jié)合能，在生物膜感染的酸性微環(huán)境中，SiO2-PCe6-IL轉(zhuǎn)變?yōu)檎腟iO2-PIL+，SiO2-PIL+可以與帶負(fù)電荷的胞外聚合物（EPS）結(jié)合，形成孔洞，消除生物膜屏障。SiO2-PCe6-IL能有效降低傷口炎癥反應(yīng)，加速傷口愈合，其還能有效、安全的控制MRSA生物膜感染。董建成等[52]針針對(duì)醫(yī)院獲得性感染細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題，在細(xì)菌纖維素（BC）表面接枝卟啉制備了一種光敏抗菌材料，其纖維膜對(duì)金黃色葡萄球菌的初次抗菌率可達(dá)到98%。王婷婷[53]對(duì)合成的細(xì)菌纖維素/殼聚糖（BC/CH）復(fù)合抗菌材料進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)光敏劑竹紅菌素與殼聚糖的協(xié)同抗菌作用使得纖維膜對(duì)金黃色葡萄球菌的殺傷力提高到99.99%，對(duì)大腸埃希菌的殺傷力也達(dá)到了理想的99.49%。

第二類抗菌材料在近些年也應(yīng)用得比較多。Nie等[54]采用一鍋法將檸檬酸和1，5-二氨基萘在乙醇溶劑中合成光敏劑碳量子點(diǎn)（carbon quantum dots， CQDs）（圖6），研究發(fā)現(xiàn)CQDs光照后，氧會(huì)發(fā)生能量傳遞從而生成1O2，1O2能破壞大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的細(xì)胞膜，從而殺滅細(xì)菌。一些學(xué)者[55]將光敏劑（亞甲基藍(lán)）與碳量子點(diǎn)偶聯(lián)，該復(fù)合材料不僅能產(chǎn)生大量的單線態(tài)氧來(lái)殺滅金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌，此外還具有良好的生物相容性。Mei等[56]對(duì)二維石墨烯基納米材料進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)石墨烯（2D NBG）的二維納米材料可以作為新型抗菌劑，其具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)和良好的生物相容性，2D NBG通過(guò)接觸破壞、氧化應(yīng)激、光誘導(dǎo)抗菌、控制藥物/金屬離子釋放、多模式協(xié)同進(jìn)行抗菌。Qiu等[57]為了解決皮膚燒傷后的耐藥菌感染問(wèn)題，合成了抗菌光動(dòng)力金納米顆粒（AP-AuNPs），這是光動(dòng)力抗菌肽、聚乙二醇（PEG）和AuNPs的自組裝納米復(fù)合材料。AP-AuNPs表現(xiàn)出良好的光和水穩(wěn)定性，ROS的產(chǎn)率高，并且在光照射下對(duì)革蘭陽(yáng)性金黃色葡萄球菌和革蘭陰性大腸埃希菌均具有顯著的抗菌效果。此外，合成的納米復(fù)合材料在體外顯著抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和生物膜形成。碳點(diǎn)（CDs）是一類尺寸小于10 nm的碳基熒光納米材料[58]。由于其水溶性好、易于合成、具備優(yōu)異的光學(xué)性能、生物相容性和抗光漂白效應(yīng)，在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用受到了極大關(guān)注[59]。例如，一些抗生素（如鹽酸環(huán)丙沙星和甲硝唑）已被合成為CDs，顯示出良好的殺菌活性，并降低其耐藥性[60-61]。Liang等[61]通過(guò)溶劑熱法合成了來(lái)自有機(jī)殺菌劑或中間體的具有寬光譜吸收范圍（350～700 nm）的紅碳點(diǎn)（R-CDs）。此R-CDs不僅具有良好的抗菌活性，而且可以通過(guò)產(chǎn)生活性氧，有效地殺死多重耐藥菌[多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MRAB）和多重耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）]。此外，R-CDs還可以消除和抑制MRAB生物膜的形成，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有副作用。

2.3 光熱抗菌材料

光熱抗菌材料的抗菌機(jī)制主要是利用自身能在光照下局部產(chǎn)生高熱，其熱量可以破壞細(xì)菌膜通透性和代謝信號(hào)，從而使蛋白質(zhì)或者酶發(fā)生變性誘導(dǎo)細(xì)菌死亡[62]。主要包括各種金屬納米材料和碳納米材料等[63]。Qing等[62]采用經(jīng)典的納米沉淀法制備了溫度響應(yīng)型納米結(jié)構(gòu)（TRN）。其對(duì)致病性細(xì)菌感染非常有效，并且可以防止局部感染發(fā)展成敗血癥。與抗生素的抗菌機(jī)理不同，金納米棒（AuNRs）通過(guò)近紅外（NIR）光照射誘導(dǎo)的局部加熱對(duì)微生物進(jìn)行消毒，其是一種潛在的消毒劑。Qiao等[64]為了增加AuNRs對(duì)浮游和生物膜表型中生物體的生物相容性和抗菌活性，在AuNRs上裝飾了具有側(cè)鏈羧基甜菜堿基團(tuán)的聚甲基丙烯酸酯（PCB），研究發(fā)現(xiàn)PCB-AuNRs對(duì)成熟生物膜的滲透率更高，并且比非表面電荷可轉(zhuǎn)化的對(duì)應(yīng)物具有更好的生物膜消除活性，其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、耐藥菌株都有殺滅作用。Ma等[65]用水熱法合成PEG-MoS2納米片和CeO2NPs，通過(guò)PEG-MoS2納米片與CeO2NPs之間的靜電作用得到MoS2-CeO2納米復(fù)合材料。研究發(fā)現(xiàn)MoS2-CeO2納米復(fù)合材料對(duì)慢性創(chuàng)面特別是糖尿病性潰瘍創(chuàng)面具有廣譜殺菌和抗氧化活性，具有良好的抗菌活性，未來(lái)具有很大的臨床應(yīng)用潛力。近年來(lái)一類叫MXene（過(guò)渡金屬碳化物和氮化物）的二維納米材料，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯示出了巨大的潛力[66]。MXENE在光熱轉(zhuǎn)換方面具有特殊優(yōu)勢(shì)，因其固有的大吸收表面、豐富的自由電子分布以及寬帶太陽(yáng)光譜中的強(qiáng)吸收等[67]在光照射下，MXene將有效地吸收光能并將光能轉(zhuǎn)化為熱量，導(dǎo)致其表面溫度急劇上升，這一過(guò)程將加速周圍細(xì)菌的死亡[66-68]。

3 展望

PACT是近年來(lái)治療細(xì)菌感染最有希望的一種替代療法。但目前臨床應(yīng)用及開(kāi)發(fā)較少，并且在研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的光敏劑中存在許多缺點(diǎn)，如低的水溶性和分散性；不理想的光物理性質(zhì)；需要復(fù)雜的合成路線或難以提純；缺乏生物相容性、生物降解性低等，這些缺點(diǎn)都限制了其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。光敏抗菌材料種類眾多可以很好地解決傳統(tǒng)光敏劑的缺點(diǎn)，提高其光敏抗菌能力，在光動(dòng)力抗菌領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。但是其也存在一些問(wèn)題，如ROS對(duì)細(xì)菌的耐受性以及其濃度對(duì)正常組織和細(xì)胞可能有毒性；材料自身的生物安全性；以及可見(jiàn)光甚至近紅外光對(duì)深層組織感染的穿透能力差等。但我們相信隨著物理、化學(xué)和生物等交叉學(xué)科的發(fā)展，這些問(wèn)題會(huì)逐一解決，光敏抗菌藥物及光敏抗菌材料可能是未來(lái)抗菌的發(fā)展方向，應(yīng)給予重視和持續(xù)研究。

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