近30年松蘿酸研究趨勢(shì)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

趙 穎，李 芮

(重慶理工大學(xué) 藥學(xué)與生物工程學(xué)院, 重慶 400054)

0 引言

松蘿酸(Usnic acid,UA)為苯并呋喃結(jié)構(gòu)化合物，是地衣次級(jí)代謝產(chǎn)物，在1844年首次從地衣類(lèi)植物松蘿中分離得到?，F(xiàn)代藥理研究表明松蘿酸具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗輻射、防腐、殺蟲(chóng)等[1]廣泛生物活性。在早期研究中，前蘇聯(lián)曾將其用于燒傷治療，德國(guó)將其制成復(fù)方抗生素制劑應(yīng)用。此外，松蘿酸還作為牙膏、除臭劑和防曬油等日用化妝品產(chǎn)品中的添加劑使用[2]。歷年來(lái)，學(xué)術(shù)界對(duì)松蘿酸的研究從未間斷，但對(duì)松蘿酸的研究概況、研究熱點(diǎn)及動(dòng)態(tài)尚未有較深入和細(xì)致的總結(jié)。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是一門(mén)針對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行量化統(tǒng)計(jì)分析的統(tǒng)計(jì)類(lèi)學(xué)科，最初由動(dòng)物學(xué)教授科爾和博物館館長(zhǎng)伊爾斯合作對(duì)解剖學(xué)刊物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，經(jīng)過(guò)情報(bào)科學(xué)家Bradford的發(fā)展，進(jìn)入到對(duì)科學(xué)論文的統(tǒng)計(jì)引用中[3]?，F(xiàn)今，已有多種文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法和工具開(kāi)發(fā)出來(lái)并應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域中。CiteSpace和VOSviewer為計(jì)量分析常用的兩種工具。CiteSpace軟件系統(tǒng)專(zhuān)注于共引網(wǎng)絡(luò)，主要用于計(jì)量和分析科學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的信息可視化，具有操作簡(jiǎn)單、適用源于多種數(shù)據(jù)庫(kù)格式的數(shù)據(jù)、可繪制多種圖譜、可視化效果好、提供信息量詳細(xì)和自動(dòng)標(biāo)識(shí)易于圖譜解讀等優(yōu)勢(shì)[4-9]。缺點(diǎn)是在處理大量數(shù)據(jù)時(shí)，存在形成網(wǎng)絡(luò)圖譜花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)、軟件卡頓、自動(dòng)過(guò)濾部分文獻(xiàn)、無(wú)法顯示中心度等。VOSviewer是一款基于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)創(chuàng)建地圖、可視化和探索這些地圖的軟件工具[10]，優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，適宜大量數(shù)據(jù)的處理，缺點(diǎn)為結(jié)果僅有網(wǎng)絡(luò)可視化、覆蓋可視化和密度可視化3種圖譜形式，存在結(jié)果信息粗略的局限。

本研究采用CiteSpace和VOSviewer軟件，對(duì)1990—2021年期間發(fā)表的松蘿酸外文文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量分析?；仡櫵商}酸的研究概況，直觀展現(xiàn)科學(xué)知識(shí)領(lǐng)域的信息全景，全面地了解松蘿酸的研究成果，探索近年來(lái)的研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，為后續(xù)松蘿酸的深入研究提供參考和建議。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源和分析方法

按照?qǐng)D1在Web of Science檢索1990—2021年松蘿酸有關(guān)外文文獻(xiàn)，限制文獻(xiàn)類(lèi)型為“article & review”。根據(jù)檢索結(jié)果，總計(jì)998篇外文文獻(xiàn)計(jì)入本次計(jì)量分析。

圖1 數(shù)據(jù)來(lái)源及文獻(xiàn)檢索框圖

將搜集的相關(guān)研究文獻(xiàn)，運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并結(jié)合VOS viewer 1.6.17及CiteSpace 5.8.R3軟件對(duì)文獻(xiàn)的發(fā)表年代、國(guó)家、發(fā)表期刊、文獻(xiàn)被引頻次及關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照第1節(jié)介紹的方法，在Web of Science中檢索得到998篇文獻(xiàn)，去重后得到998篇文獻(xiàn)計(jì)入本次文獻(xiàn)計(jì)量分析。

2.2 發(fā)文量總體趨勢(shì)分析

不同時(shí)期的論文發(fā)表數(shù)量在一定程度上可以說(shuō)明研究者對(duì)該領(lǐng)域的關(guān)注程度，反映其發(fā)展速度和水平。1990—2021年期間松蘿酸研究文獻(xiàn)年度發(fā)文量趨勢(shì)如圖2。

圖2 1990—2021年松蘿酸相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量總體趨勢(shì)直方圖

分析可知，該研究領(lǐng)域文獻(xiàn)年度發(fā)文量可分為3個(gè)階段：

1) 緩慢發(fā)展階段(1990—2003年)：該階段共發(fā)文126篇，年均發(fā)文量為9篇，表明該領(lǐng)域的研究前期處于起步階段，研究成果較少，可供本階段研究學(xué)者借鑒的內(nèi)容相對(duì)不足，研究?jī)?nèi)容比較基礎(chǔ)，主要以松蘿酸來(lái)源、成分提取檢測(cè)為主。

2) 快速發(fā)展階段(2004—2019年)：此階段共發(fā)文718篇，年均發(fā)文量為44.9篇，2019年發(fā)文量87篇，達(dá)到發(fā)文量峰值。研究方法與技術(shù)的快速更新及多學(xué)科交叉的興起促進(jìn)該領(lǐng)域的研究進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期。松蘿酸的研究工作在既往研究基礎(chǔ)上，抗炎抗菌、抗氧化、抗癌等多種藥理活性發(fā)現(xiàn)和藥物遞送系統(tǒng)研究快速發(fā)展，已形成一定的研究規(guī)模。

3) 平穩(wěn)發(fā)展階段(2020—2021年)：此階段年發(fā)文量較2019年有所減少，但整體發(fā)文量仍保持較高水平，研究基礎(chǔ)相對(duì)穩(wěn)定，提示該階段可能會(huì)遇到新的研究瓶頸，研究者需要適時(shí)調(diào)整研究方向，提出新見(jiàn)解，做出新突破。文獻(xiàn)計(jì)量顯示，以時(shí)間為軸，近30年松蘿酸的研究表現(xiàn)為動(dòng)態(tài)發(fā)展走高趨勢(shì)，尤其是近15年，一直維持較高的研究熱度。

2.3 VOSviewer計(jì)量分析

2.3.1松蘿酸研究國(guó)家共現(xiàn)

對(duì)納入文獻(xiàn)的國(guó)家進(jìn)行可視化分析，共有76個(gè)國(guó)家開(kāi)展了對(duì)松蘿酸的相關(guān)研究，網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜如圖3。其中發(fā)文量≥50篇的國(guó)家包括USA(104篇)、Turkey(96篇)、Brazil(92篇)、India(76篇)、China(64篇)、Russia(60篇)、Italy(54篇)、Germany(51篇)。 由圖3可以看出，中國(guó)在1990—2021年期間發(fā)表的外文文獻(xiàn)數(shù)量排在第5位，且與15個(gè)國(guó)家在松蘿酸研究中均有合作。

圖3 國(guó)家共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜(VOSviewer)

2.3.2作者共現(xiàn)分析

借助 VOSviewer生成作者共被引知識(shí)圖譜，對(duì)納入文獻(xiàn)的作者進(jìn)行可視化分析，998 篇文獻(xiàn)共涉及3 878名作者。根據(jù)普賴(lài)斯定律[11]：

式中：mp為統(tǒng)計(jì)時(shí)段內(nèi)核心作者最少發(fā)文量；npmax為統(tǒng)計(jì)時(shí)段內(nèi)發(fā)文量最多作者的發(fā)文數(shù)。計(jì)算得到mp≈3.67，統(tǒng)計(jì)發(fā)文量≥4篇的核心作者共計(jì)167人。

如圖4所示，圖中1個(gè)節(jié)點(diǎn)代表1位作者，節(jié)點(diǎn)越大表明文章被引頻次越多，節(jié)點(diǎn)間的連線代表作者間的合作關(guān)系?？梢缘弥?，最典型的是hur,jae-seoun為代表的作者集群，各個(gè)作者之間形成較緊密的研究合作團(tuán)隊(duì)，且發(fā)文量較多。但各個(gè)研究團(tuán)隊(duì)間的合作相對(duì)分散，聯(lián)系尚不緊密。其中發(fā)文量最多的是Aslan,ali，在1990—2021年期間共發(fā)表24篇，如表1所示[12-35]，研究?jī)?nèi)容涉及地衣種類(lèi)研究、抗氧化、抗菌、殺蟲(chóng)作用、抗誘變活性、促凋亡、體外抗腫瘤活性(膠質(zhì)瘤)、基因毒性及肝損傷，說(shuō)明作者圍繞松蘿酸藥理活性及毒性進(jìn)行了比較全面和系統(tǒng)的研究；其中3篇發(fā)表于2013年，研究松蘿酸用于糖尿病治療，提示松蘿酸的廣泛藥理活性可能對(duì)糖尿病治療存在一定作用，可深入研究其機(jī)制，進(jìn)一步擴(kuò)大松蘿酸在醫(yī)藥治療領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。

圖4 作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜(VOSviewer)

表1 1990—2021年Aslan ali有關(guān)松蘿酸研究的文章

續(xù)表(表1)

2.3.3期刊共被引及文獻(xiàn)共被引分析

根據(jù)納入分析的文獻(xiàn)生成期刊共被引圖譜，網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜見(jiàn)圖5。表2列出了研究文獻(xiàn)中被引排名前5位的期刊，依次為phytochemistry、lichenologist、bryologist、phytomedicine和J nat prod，這5種期刊主要收載植物化學(xué)與生物研究方向的文章，重點(diǎn)介紹天然藥物的來(lái)源、生物活性研究。發(fā)表在以上期刊的松蘿酸相關(guān)文章主要以植物來(lái)源分類(lèi)、分離提取及抗炎抗菌、抗腫瘤、抗氧化、防腐等生物活性研究?jī)?nèi)容為主，期刊收納的主題與文獻(xiàn)的研究?jī)?nèi)容高度契合。其中，phytochemistry發(fā)表的相關(guān)文章反映了松蘿酸天然來(lái)源、檢測(cè)方法和藥理活性等研究熱點(diǎn)，被引頻次最高(878次)，是松蘿酸相關(guān)領(lǐng)域研究的重要參考期刊。圖5提示存在5個(gè)聚類(lèi)，共被引連線較為緊密，表明研究者主要借助植物化學(xué)、地衣、植物醫(yī)學(xué)、抗生素和抗病毒藥物治療、醫(yī)學(xué)化學(xué)這5類(lèi)期刊的文獻(xiàn)收集資料，作為開(kāi)展松蘿酸相關(guān)研究的借鑒和參考。較多的期刊共被引反映了有關(guān)松蘿酸的研究文獻(xiàn)發(fā)表較為分散，研究?jī)?nèi)容呈現(xiàn)多元化的特點(diǎn)。

圖5 期刊共被引網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜(VOSviewer)

表2 研究文獻(xiàn)中被引排名居前5位的期刊

根據(jù)納入分析的文獻(xiàn)生成文獻(xiàn)共被引圖譜，網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜見(jiàn)圖6。被引量最高的前5篇文獻(xiàn)見(jiàn)表3[1,36-39]，4篇為綜述，闡述了松蘿酸的天然來(lái)源、生物活性、毒理學(xué)等相關(guān)研究已有成果。另1篇為實(shí)驗(yàn)研究，探索松蘿酸等幾種地衣化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的作用，可為中期階段研究者進(jìn)行松蘿酸抗腫瘤活性研究提供參考。由圖6可知，文獻(xiàn)共被引可分為三大聚類(lèi)，節(jié)點(diǎn)間的連線較為緊密。紅色聚類(lèi)中，被引量最大的文獻(xiàn)是闡述關(guān)于松蘿酸分布、用途、生物活性、毒理學(xué)、培育及生物、化學(xué)合成的一篇綜述[36]，研究信息全面。藍(lán)色聚類(lèi)中，被引量最大的文獻(xiàn)綜述內(nèi)容聚焦了地衣次級(jí)代謝產(chǎn)物具有的廣泛藥理活性，提示地衣中還有更多值得探索的次級(jí)代謝產(chǎn)物[38]。共被引文獻(xiàn)在此基礎(chǔ)上開(kāi)展對(duì)地衣中其他次級(jí)代謝產(chǎn)物和影響地衣中各代謝產(chǎn)物生物合成的因素進(jìn)行了探索。綠色聚類(lèi)中最大被引量文獻(xiàn)介紹了地衣、次生代謝物及提取分析方法的發(fā)展，從地衣中發(fā)現(xiàn)了1 000多種具有多種顯著生物活性的物質(zhì)，提示地衣中還存在更多有價(jià)值的新化合物，與此同時(shí)，生物合成有限限制了地衣的開(kāi)發(fā)[39]。以此為支撐，與之共被引文獻(xiàn)研究多種地衣次生代謝物對(duì)A2780和HT-29癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性機(jī)制，證實(shí)了松蘿酸能夠誘導(dǎo)線粒體膜電位的損失，在HT-29細(xì)胞中通過(guò)caspase-3的激活和磷脂酰絲氨酸外化、增加ROS，從而達(dá)到抗癌效果[40]。綜上，被引量最高的前5篇文獻(xiàn)推動(dòng)了松蘿酸在擴(kuò)大來(lái)源、生物合成特別是藥理活性及機(jī)制探討方面的研究，其研究進(jìn)入快速發(fā)展階段，并在地衣中次級(jí)代謝產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)研究方面進(jìn)一步延伸。

圖6 文獻(xiàn)共被引網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜(VOSviewer)

表3 研究文獻(xiàn)中被引排名居前5位的文獻(xiàn)

2.3.4松蘿酸關(guān)鍵詞共現(xiàn)

關(guān)鍵詞通常作為研究型論文的重要檢索手段之一，對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行分析往往可以反映該研究領(lǐng)域在一段時(shí)間內(nèi)的研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)。將納入計(jì)量的文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜如圖7，時(shí)間可視化圖譜如圖8。排除頻次最高的關(guān)鍵詞松蘿酸對(duì)圖譜進(jìn)行分析，共現(xiàn)頻次閾值選擇10，共得到關(guān)鍵詞126個(gè)，占總關(guān)鍵詞數(shù)量4 505的2.82%，網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜中從圓圈大小可以看出關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次最高的前20位依次為lichens(282次)、secondary metabolites(114次)、in-vitro(104次)、antimicrobial activity(91次)、antioxidant(83次)、growth(79次)、inhibition(73次)、metabolites(69次)、extracts(65次)、apoptosis(63次)、derivatives(63次)、oxidative stress(60次)、identification(60次)、toxicity(48次)、biological-activities(47次)、substances(46次)、cytotoxic activity(44次)、acid(44次)、hepatocytes(39次)以及mechanisms(39次)。由此可推測(cè)近30年松蘿酸的研究主要聚焦在地衣次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究及松蘿酸多種生物活性等方面。時(shí)間可視化圖譜顏色由紫色到黃色，隨著時(shí)間進(jìn)程，近5年出現(xiàn)了新的關(guān)鍵詞研究，如natural products、chemical-composition等天然產(chǎn)物的化學(xué)成分研究；antioxidant、biological-activities、cancer-cells、breast cancer、biofilm、infections、mechanisms等生物活性及機(jī)制研究；nanoparticles、release、diversity、liposomes等新型藥物遞送系統(tǒng)的研究，提示近5年，相較于早期和中期研究階段，松蘿酸的研究熱點(diǎn)發(fā)生了一定遷移，從來(lái)源、提取分離、抗炎抗菌、抗氧化等方面逐漸向抗腫瘤活性評(píng)價(jià)及機(jī)制研究以及新型遞送系統(tǒng)研究轉(zhuǎn)變。

圖7 關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)可視化圖譜(VOSviewer)

圖8 關(guān)鍵詞共現(xiàn)時(shí)間圖譜(VOSviewer)

從節(jié)點(diǎn)顏色可以看出共5個(gè)聚類(lèi)，關(guān)鍵詞間的關(guān)聯(lián)由線條連接，連線粗細(xì)與關(guān)鍵詞的共現(xiàn)強(qiáng)度成正相關(guān)。將5個(gè)聚類(lèi)依據(jù)共現(xiàn)強(qiáng)度的強(qiáng)弱大致又可分為3個(gè)大聚類(lèi)。

1) 大聚類(lèi)1：基于松蘿酸天然來(lái)源的有效成分研究。由圖可知，地衣是松蘿酸的主要來(lái)源，主要存在于梅衣屬、石蕊屬、松蘿屬等屬中。相關(guān)研究包括化學(xué)成分的分離、鑒別和結(jié)構(gòu)分析，采用系統(tǒng)化學(xué)成分分離并結(jié)合現(xiàn)代分析技術(shù)如HPLC法等分離、鑒別得到活性成分。

2) 大聚類(lèi)2：基于松蘿酸生物活性的相關(guān)研究。該聚類(lèi)主要包含抗微生物、抗腫瘤、抗氧化的藥理活性及細(xì)胞毒性2個(gè)方面，體現(xiàn)了研究者對(duì)松蘿酸旋光性及其藥理活性的關(guān)注，主要以體外研究為主。松蘿酸藥理活性廣泛，包括抗細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)、抗氧化、抗腫瘤作用等，不同的旋光性使其藥理活性具有差異性，細(xì)胞毒性作用的研究為松蘿酸藥物應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域提供了參考依據(jù)。

3) 大聚類(lèi)3：基于次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究。該聚類(lèi)主要體現(xiàn)了研究者對(duì)松蘿酸等地衣類(lèi)次級(jí)代謝產(chǎn)物研究的關(guān)注。作為具有廣泛藥理活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物松蘿酸被發(fā)現(xiàn)后，地衣中其他次級(jí)代謝產(chǎn)物引起了研究者的重視，陸續(xù)從天然產(chǎn)物中提取分離得到了原苔甾酸、地弗地衣酸等代謝產(chǎn)物，并研究其細(xì)胞毒性和藥效活性，期望發(fā)現(xiàn)更多具有藥理作用的新的次級(jí)代謝產(chǎn)物，為新藥開(kāi)發(fā)提供更廣闊的路徑。

2.4 Citespace計(jì)量分析

2.4.1松蘿酸研究國(guó)家共現(xiàn)

對(duì)納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行國(guó)家共現(xiàn)，結(jié)果如圖9。松蘿酸的研究分布于全球較多國(guó)家，發(fā)表文章較多的國(guó)家為USA(104篇)、TURKEY(85篇)、BRZAIL(83篇)、India(66篇)、China(62篇) 、Russia(59篇)、Italy(41篇)以及France(37篇)。節(jié)點(diǎn)間的連線表示各個(gè)國(guó)家間的合作相關(guān)性，由圖可知，在松蘿酸研究領(lǐng)域，各個(gè)國(guó)家間合作較為頻繁，形成緊密的合作網(wǎng)絡(luò)。該結(jié)果與VOSviewer中國(guó)家共現(xiàn)的結(jié)果存在一定差異，反映出不同計(jì)量分析軟件對(duì)同一數(shù)據(jù)分析時(shí)，因計(jì)算方式和分析設(shè)置的不同都會(huì)影響結(jié)果，但大體趨勢(shì)是一致的。

圖9 外文文獻(xiàn)國(guó)家合作圖譜(Cite space)

2.4.2作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

對(duì)納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行作者共現(xiàn)，共有808位作者參與松蘿酸的研究，可視化結(jié)果如圖10?？梢钥闯?，各作者間形成了團(tuán)體合作網(wǎng)絡(luò)，但各個(gè)團(tuán)體間的合作相對(duì)松散，部分作者與其他研究人員的聯(lián)系不緊密。根據(jù)顏色的變化(時(shí)間的推移)可以看出，相比較早期相對(duì)單一、獨(dú)立的作者，近年來(lái)作者間的合作更加緊密。與發(fā)文趨勢(shì)結(jié)果結(jié)合，也說(shuō)明了作者間的更多交流合作豐富了研究成果。

圖10 外文文獻(xiàn)國(guó)家合作圖譜(Cite space)

2.4.3期刊共被引及文獻(xiàn)共被引分析

對(duì)納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行期刊共被引，結(jié)果見(jiàn)表4和圖11?？梢钥闯?， PHYTOCHEMISTRY被引頻次最高(481次)，是松蘿酸相關(guān)研究的核心期刊，為本研究領(lǐng)域重要的參考期刊。從期刊突現(xiàn)結(jié)果圖譜(圖12)可以看出，近5年有關(guān)松蘿酸的研究主要發(fā)表在SCI REP-UK、RSC ADV、LICHEN SECONDARY MET、MOLECULES、EXPERT OPIN THER PAT、INT MOL SCI，期刊收載的內(nèi)容偏重于化學(xué)、制藥、腫瘤以及微生物學(xué)方向。

表4 被引期刊頻次排名居前5位

圖11 外文文獻(xiàn)期刊共被引圖譜(Cite space)

文獻(xiàn)的突現(xiàn)提示在該時(shí)間段內(nèi)研究者的熱點(diǎn)和方向。將納入計(jì)量分析的文獻(xiàn)進(jìn)行被引突現(xiàn)，結(jié)果見(jiàn)圖13和圖14。突現(xiàn)值最大的文章是Cocchietto M,2002，突現(xiàn)強(qiáng)度為29.23，該篇綜述在2004—2010年期間出現(xiàn)突現(xiàn)，主要綜述了松蘿酸的發(fā)現(xiàn)，在化妝品、醫(yī)學(xué)、制藥等領(lǐng)域的應(yīng)用以及廣泛的抗菌抗病毒、抗原生動(dòng)物活性、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤等生物學(xué)活性[41]。將文獻(xiàn)進(jìn)行突現(xiàn)，得到強(qiáng)度前20的文獻(xiàn)，如圖14。突現(xiàn)結(jié)果由出現(xiàn)時(shí)間先后排序，可以得到近5年高被引的4篇文獻(xiàn)，2篇為綜述，1篇是關(guān)于松蘿酸應(yīng)用專(zhuān)利概述[42]，表明近年來(lái)學(xué)者們除了持續(xù)對(duì)松蘿酸進(jìn)行科學(xué)研究探索外，也關(guān)注到了對(duì)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的重要性；另1篇2015年發(fā)表的綜述則全面概述了松蘿酸的研究發(fā)展進(jìn)程，著重闡明了其不同的生物學(xué)活性[1]。

圖13 外文文獻(xiàn)共被引圖譜(Cite space)

圖14 引文突現(xiàn)圖譜(Cite space)

研究性文章中1篇是2012年發(fā)表的關(guān)于松蘿酸抑制VEGFR2介導(dǎo)的ART和ERK1/2抑制血管生成對(duì)乳腺癌治療效果的機(jī)制研究，在雞胚絨毛膜尿囊膜實(shí)驗(yàn)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的小鼠角膜血管生成模型中發(fā)現(xiàn)，UA強(qiáng)烈抑制了體內(nèi)血管生成。在小鼠異種移植瘤模型中，UA抑制bcap-37乳腺腫瘤的生長(zhǎng)和血管生成，而不影響小鼠的體重。同時(shí)，從體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果看出，松蘿酸既可以顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成，還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變和凋亡[43]。另1篇是2014年發(fā)表的證明了松蘿酸的抗菌活性主要是由于抑制一般敏感細(xì)菌細(xì)胞的RNA合成，還有其他直接機(jī)制，如損害枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌的DNA復(fù)制[44]。由此可以看出，松蘿酸經(jīng)典的抗菌活性和新發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性及相關(guān)機(jī)制是研究者們持續(xù)關(guān)注的研究領(lǐng)域。

2.4.4松蘿酸關(guān)鍵詞共現(xiàn)和突現(xiàn)

1) 對(duì)納入的998篇松蘿酸相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析，如圖15所示，該網(wǎng)絡(luò)共包含780個(gè)節(jié)點(diǎn)，3 143條連線。節(jié)點(diǎn)的大小代表了關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率的高低，排除usnic acid，其中頻次排名前20名的關(guān)鍵詞依次為 in vitro(107次)、secondary metabolite(95次)、lichen(92次)、antimicrobial activity(87次)、extract(80次)、growth(77次)、metabolite(70次)、inhibition(67次)、antioxidant(58次)derivative(57次)、biologicaical activity(56次)、identification(52次)、oxidative stress(49次)、acid(45次)、antioxidant activity(43次)、toxicity(41次)、mechanism(38次)、substance(36次)、apoptosis(35次)以及natural product(35次)。圖中節(jié)點(diǎn)之間的連線表示關(guān)鍵詞之間的相關(guān)性，兩者間連線越粗，說(shuō)明相關(guān)性越強(qiáng)。節(jié)點(diǎn)圈層表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻率高低，越大說(shuō)明關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次越高，提示在研究領(lǐng)域內(nèi)更受學(xué)者關(guān)注，影響力更強(qiáng)。結(jié)合可視化結(jié)果可知，松蘿酸相關(guān)研究中，以右旋松蘿酸展開(kāi)，從來(lái)源、提取分離、抗微生物、抗氧化、抗腫瘤等多個(gè)活性方面對(duì)松蘿酸進(jìn)行了較全面的研究，主要以體外研究為主。

圖15 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜(Cite space)

2) 將關(guān)鍵詞按出現(xiàn)時(shí)間順序排列突現(xiàn)，如圖16。分析可知，1990—2012年期間，松蘿酸研究主要關(guān)注來(lái)源、分類(lèi)、鑒別方法方面；2013—2016年關(guān)注抗金葡球菌、氧化應(yīng)激的生物活性和藥物遞送方面。近5年的研究?jī)?nèi)容為松蘿酸的細(xì)胞毒作用用于抗癌的生物學(xué)評(píng)價(jià)及機(jī)制研究。其中突現(xiàn)強(qiáng)度最大的2個(gè)詞是產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物，由此可知，松蘿酸研究中啟發(fā)代謝產(chǎn)物、次級(jí)代謝產(chǎn)物中可能發(fā)現(xiàn)新的藥物，這為新藥的研究發(fā)現(xiàn)提供了一種途徑。

圖16 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)(Cite space)

2.4.5關(guān)鍵詞聚類(lèi)

在納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞聚類(lèi)圖譜中，Q值為0.816 1，S值為0.895 3，說(shuō)明聚類(lèi)效果好且合理，可以反映該領(lǐng)域總體研究情況。聚類(lèi)周?chē)嗤臄?shù)字和圓圈代表該詞為關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)，相同數(shù)字的節(jié)點(diǎn)越多表明該聚類(lèi)研究熱點(diǎn)越高，聚類(lèi)大小與聚類(lèi)序號(hào)呈反比，即序號(hào)越小聚類(lèi)越大，研究熱點(diǎn)前11的聚類(lèi)見(jiàn)表5。關(guān)鍵詞聚類(lèi)圖譜見(jiàn)圖17。

表5 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類(lèi)前11標(biāo)簽信息

圖17 關(guān)鍵詞聚類(lèi)圖譜(Cite space)

根據(jù)結(jié)果可知，#0、#1、#2、#3、#6、#9、#12、#13、代表天然來(lái)源和成分的研究；#4、#5、#7、#8、#10、#16代表生物學(xué)活性，包括抗感染、過(guò)敏性接觸皮炎、線粒體以及氧化應(yīng)激等研究。這也提示了目前松蘿酸相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)方向。

2.4.6關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖

時(shí)區(qū)圖可以將關(guān)鍵詞聚類(lèi)按照一定的時(shí)間順序呈現(xiàn)出來(lái)，直觀反映該學(xué)科在某時(shí)間段內(nèi)的發(fā)展趨勢(shì)。將納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞按照時(shí)間分布進(jìn)行可視化分析，構(gòu)建關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖，見(jiàn)圖18。

圖18 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖(Cite space)

圖譜中顯示的關(guān)鍵詞頻次≥10的關(guān)鍵詞，時(shí)區(qū)圖最下方、時(shí)線圖上方為時(shí)間坐標(biāo)軸，節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)的時(shí)間為此關(guān)鍵詞首次在文獻(xiàn)中出現(xiàn)的年份，關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次越高，節(jié)點(diǎn)圓圈直徑越大。從時(shí)區(qū)圖看出，早期研究重點(diǎn)在松蘿酸的成分提取、純化和創(chuàng)面愈合的應(yīng)用等方面，隨著體外研究的深入，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其抑制微生物、抗炎、抗氧化、抗癌等活性。2012年首次出現(xiàn)“drug delivery”，這表明松蘿酸藥物遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新和研究得到重視，并已有較多的研究者關(guān)注通過(guò)進(jìn)行松蘿酸新型遞藥系統(tǒng)研究來(lái)改善其不良性質(zhì)和提高藥效，這也得益于新材料、新劑型與新技術(shù)的不斷發(fā)展。從時(shí)區(qū)圖可以看出，松蘿酸的抗癌活性發(fā)展較晚，首次出現(xiàn)“cancer”是2010年，在此之前的藥理活性探索研究更多的是著重于其抗細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)，抗氧化等活性，期間開(kāi)發(fā)了較多添加松蘿酸的防曬化妝品及抗菌劑等產(chǎn)品。隨著其抗癌活性的發(fā)現(xiàn)，后續(xù)陸續(xù)開(kāi)展多種體外抗腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究較多的是2018年出現(xiàn)的松蘿酸抗乳腺癌活性，這與關(guān)鍵詞突現(xiàn)結(jié)果是一致的，即近5年的研究?jī)?nèi)容多為松蘿酸用于抗癌的生物學(xué)評(píng)價(jià)及機(jī)制研究。根據(jù)圖19可以明顯看出近5年研究較分散，尚未形成高頻關(guān)鍵詞，主要著力于生物代謝、乳腺癌的抗癌活性研究方面，藥效機(jī)制中與tpd1抑制有關(guān)聯(lián)，并且出現(xiàn)關(guān)鍵詞“靶向”，這與藥物新型遞送系統(tǒng)的研究目標(biāo)實(shí)現(xiàn)靶向遞送從而達(dá)到增效減毒的目的相一致，提示松蘿酸的研究是個(gè)在不斷深入和持續(xù)優(yōu)化的進(jìn)程。

圖19 關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)近5年結(jié)果(Cite space)

3 總結(jié)與展望

采用文獻(xiàn)計(jì)量的方法對(duì)地衣來(lái)源化合物松蘿酸的研究現(xiàn)狀、研究方向和熱點(diǎn)等進(jìn)行分析，形成結(jié)論如下：

1) 研究熱度方面：近30年松蘿酸的相關(guān)外文文獻(xiàn)達(dá)到1 439篇，其中期刊文獻(xiàn)和綜述共998篇。由1990—2021年期間發(fā)表在Web of Science核心集上的松蘿酸研究文獻(xiàn)年度發(fā)文量可知：以時(shí)間為軸，近30年松蘿酸的研究表現(xiàn)為動(dòng)態(tài)發(fā)展走高趨勢(shì)，2019年達(dá)到發(fā)文量峰值，隨后略有下降。表明近15年松蘿酸一直維持較高的研究熱度。

2) 研究國(guó)家和作者現(xiàn)狀方面：松蘿酸的研究分布于全球較多國(guó)家，各個(gè)國(guó)家間合作較為頻繁，形成緊密的合作網(wǎng)絡(luò)。中國(guó)在1990—2021年期間發(fā)表的外文文獻(xiàn)數(shù)量排在第5位，且與15個(gè)國(guó)家均有合作。研究者相互關(guān)聯(lián)，形成了多個(gè)以某一作者為主體的作者集群。早期松蘿酸的研究多為相對(duì)單一、獨(dú)立的作者，各個(gè)研究團(tuán)隊(duì)間的合作相對(duì)分散，聯(lián)系尚不緊密。但隨著時(shí)間的推移，各個(gè)作者之間形成較緊密的研究合作團(tuán)隊(duì)，且發(fā)文量較高。與發(fā)文趨勢(shì)結(jié)果結(jié)合分析可知，作者間的更多交流合作豐富了研究成果。

3) 期刊及文獻(xiàn)共被引分析方面：較多的期刊共被引，反映出有關(guān)松蘿酸的研究文獻(xiàn)發(fā)表較為分散，研究?jī)?nèi)容上呈現(xiàn)多元化的特點(diǎn)。被引頻次最高的期刊前5位依次為phytochemistry、lichenologist、bryologist、phytomedicine、J nat prod，這5種期刊主要收載植物化學(xué)與生物研究方向的文章，發(fā)表在以上期刊的松蘿酸相關(guān)文章主要其植物來(lái)源分類(lèi)、分離提取以及抗炎抗菌、抗氧化、防腐等生物活性研究?jī)?nèi)容為主，期刊收納的主題與文獻(xiàn)的研究?jī)?nèi)容高度契合。期刊突現(xiàn)結(jié)果可以看出，近5年有關(guān)松蘿酸的研究主要發(fā)表在SCI REP-UK、RSC ADV、LICHEN SECONDARY MET、MOLECULES、EXPERT OPIN THER PAT、INT MOL SCI，期刊收載的內(nèi)容偏重于化學(xué)、制藥、腫瘤以及微生物學(xué)方向。

4) 研究熱點(diǎn)走勢(shì)：關(guān)鍵詞可以反映文獻(xiàn)的研究核心和重點(diǎn)，通過(guò)關(guān)鍵詞的可視化分析和聚類(lèi)分析可以反映出該研究領(lǐng)域在一段時(shí)間內(nèi)的研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)。可視化分析結(jié)果可知，松蘿酸的研究方向主要集中在中藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等多個(gè)學(xué)科。松蘿酸的研究早期主要以右旋松蘿酸為主，涉及來(lái)源、分離提取、抗氧化、抗輻射、體外抗微生物活性和創(chuàng)面愈合的應(yīng)用等方面，到后期逐漸擴(kuò)大為抗炎、抗腫瘤等多個(gè)活性機(jī)制以及新型藥物遞送系統(tǒng)的研究，并關(guān)注了其肝毒性。近5年，相較于早期和中期研究階段，松蘿酸的研究熱點(diǎn)發(fā)生了一定遷移。聚類(lèi)分析表明松蘿酸的研究可分為3個(gè)大聚類(lèi)：基于松蘿酸天然來(lái)源的有效成分研究、生物學(xué)活性和基因毒性、肝毒性、抗原毒性等毒理學(xué)研究和次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究。結(jié)合高共被引文獻(xiàn)的研究方向，可以看出，松蘿酸的藥理學(xué)性質(zhì)的深入研究、抗腫瘤機(jī)制的探討和新型藥物遞送系統(tǒng)的研究是近年來(lái)該領(lǐng)域的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。

采用文獻(xiàn)計(jì)量分析的方法，結(jié)合CiteSpace和VOSviewer兩種軟件，回顧了松蘿酸的研究概況，探索了其近年來(lái)的研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)。尤其是近5年來(lái)，松蘿酸用于多種腫瘤的生物學(xué)評(píng)價(jià)及毒性機(jī)制研究不斷深入，這必然會(huì)出現(xiàn)研究熱點(diǎn)過(guò)于聚焦導(dǎo)致其他方面研究薄弱或滯后的情況出現(xiàn)。在制藥領(lǐng)域，藥物遞送是研究的難點(diǎn)，也是突破的重點(diǎn)。松蘿酸作為生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)Ⅱ類(lèi)藥物，其高活性被重視，但其難溶性也是限制其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的問(wèn)題。在今后的研究中，針對(duì)其難溶性，可采用制劑新技術(shù)如納米技術(shù)、固體分散技術(shù)、包合技術(shù)等加以解決；針對(duì)松蘿酸的抗腫瘤活性及肝毒性，一方面可結(jié)合化學(xué)手段，繼續(xù)進(jìn)行松蘿酸的結(jié)構(gòu)修飾或系列衍生物的合成以提高抗腫瘤活性、降低肝毒性；另一方面，可持續(xù)開(kāi)展多種給藥途徑或共載藥的新型藥物遞送系統(tǒng)研究，以期實(shí)現(xiàn)靶向和高效遞送，達(dá)到減毒增效的目標(biāo)。目前應(yīng)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法分析松蘿酸的研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)未見(jiàn)報(bào)道。通過(guò)對(duì)松蘿酸的研究熱點(diǎn)和發(fā)展態(tài)勢(shì)進(jìn)行較全面的分析，可為后續(xù)松蘿酸的深入研究和擴(kuò)大其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用提供一定參考和建議。