甲狀腺激素及抗體表達(dá)水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性分析

陶琪，毛櫻

紹興市人民醫(yī)院特檢科，浙江紹興 312000

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，在2 型糖尿病患者中的患病率高達(dá)50%[1-2]。DPN 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣[3-4]。甲狀腺激素水平與2 型糖尿病的發(fā)生有相關(guān)性,甲狀腺激素水平會(huì)影響胰腺β 細(xì)胞的增殖，從而影響胰島素的分泌,它還會(huì)改變肝臟、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性,導(dǎo)致血糖升高[5-6]。有研究顯示甲狀腺激素水平與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[7-8]。近年來(lái)，臨床上發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者甲狀腺激素水平改變和抗體升高的現(xiàn)象較非糖尿病人群要常見，但國(guó)內(nèi)外針對(duì)甲狀腺激素及抗體水平與DPN 的相關(guān)性研究較少，本研究旨在通過DPN 患者和non-DPN 患者甲狀腺激素及抗體水平進(jìn)行對(duì)比分析，探討甲狀腺激素及抗體表達(dá)水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年2 月紹興市人民醫(yī)院肌電圖室就診的糖尿病患者186 例，按照合并DPN的情況分為DPN 組（n=68）和NDPN 組（n=118）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2009 年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有非糖尿病引起的神經(jīng)病變，如神經(jīng)卡壓綜合征、格林-巴利綜合征、酒精性周圍神經(jīng)損害等；②有甲狀腺相關(guān)疾病史；③有下丘腦或垂體疾病史。本研究通過紹興市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查（倫理審批號(hào)：2022050），所有參與者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集所有患者的詳細(xì)病史，登記患者的性別、出生年月、年齡、病程，測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍，記錄實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）。

1.2.2 糖尿病慢性并發(fā)癥的診斷[9]①DPN：確診糖尿病，有周圍神經(jīng)損傷的證據(jù)，包括臨床體征和（或）肌電圖的證據(jù)，排除其他原因引起的周圍神經(jīng)病變；②糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DN）：有明確的糖尿病史，尿白蛋白排泄率>200μg/min 或尿常規(guī)尿蛋白陽(yáng)性（尿蛋白定量>0.5g/24h）；③糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）：Ⅰ期：視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤形成和小出血點(diǎn)；Ⅱ期：視網(wǎng)膜硬性滲出或少量出血斑；Ⅲ期：視網(wǎng)膜軟性滲出或少量出血斑；Ⅳ期：視網(wǎng)膜新生血管形成或玻璃體出血；Ⅴ期：視網(wǎng)膜新生血管出血形成纖維增殖；Ⅵ期：增殖牽拉繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離。④糖尿病足（diabetic foot，DF）：符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴不同程度下肢神經(jīng)病變和/或血管病變，包括刺痛、感覺減退或缺失、間歇性跛行、色素沉著、皮溫下降，靜息痛、足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、無(wú)痛性腫脹、潰瘍、截肢等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，均數(shù)與總體間比較采用單樣本t檢驗(yàn)，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。變量間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響因素采用二元Logistic 回歸分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

與NDPN 組相比，DPN 組年齡更大、DM 病程更長(zhǎng)，高血壓患病率、糖尿病慢性并發(fā)癥比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 甲狀腺功能、抗體水平比較

DPN 組患者FT3顯著低于NDPN 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組間FT4、TSH、TGAb、TPOAb比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者甲狀腺功能、抗體水平比較

2.3 一般臨床資料、甲狀腺指標(biāo)與DPN 的相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)性分析顯示，患者年齡、糖尿病病程、高血壓及糖尿病慢性并發(fā)癥（DN、DR、DF），與DPN 呈正相關(guān)（P<0.05），F(xiàn)T3與DPN 呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表3、4。

表3 一般臨床資料與DPN 相關(guān)性分析

表4 甲狀腺指標(biāo)與DPN 相關(guān)性分析

2.4 糖尿病患者發(fā)生DPN的多因素Logistic回歸分析

以有無(wú)合并DPN 為因變量，相關(guān)分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，糖尿病病程、FT3是 DPN 的影響因素（P<0.05），見表5。

表5 糖尿病患者發(fā)生DPN 的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

DPN 是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，長(zhǎng)期的高血糖環(huán)境會(huì)破壞微血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終導(dǎo)致微循環(huán)發(fā)生異常[10]。DPN 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，一般認(rèn)為與過高的血糖、胰島素抵抗、活躍的多元醇通道、過多的氧化應(yīng)激產(chǎn)物、晚期糖基化終產(chǎn)物的積累等存在密切聯(lián)系[11]。機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、葡萄糖多元醇代謝增加、神經(jīng)元內(nèi)酶糖基化終末產(chǎn)物增多，使得神經(jīng)血供減少、神經(jīng)細(xì)胞損傷，血管基底部增厚、血管內(nèi)皮功能損傷，從而阻礙神經(jīng)微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)病變的發(fā)展，誘發(fā)DPN[12-13]。

甲狀腺激素與機(jī)體多項(xiàng)功能密切相關(guān)，包括機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育和能量代謝等，而且在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中，甲狀腺激素也是不可或缺的[14]。3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(3，5，3'-triiodothyronine，T3)可抑制感覺神經(jīng)元的軸索化，刺激新的軸突產(chǎn)生活性神經(jīng)元數(shù)量增多，神經(jīng)得到修復(fù)、再生。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，T3能夠促進(jìn)背根神經(jīng)節(jié)、單純神經(jīng)元的生長(zhǎng)[15]。甲狀腺激素與DPN 密切相關(guān)，甲狀腺功能減退患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，自由基生成增加，合并糖尿病的患者因長(zhǎng)期處于高血糖的環(huán)境，自由基的清除能力變差，游離自由基增多，這些自由基會(huì)攻擊、損害神經(jīng)，最終導(dǎo)致周圍神經(jīng)受到侵害；而且神經(jīng)元DNA、神經(jīng)元的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)會(huì)因?yàn)樵鰪?qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)遭到直接破壞，軸索運(yùn)輸和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也會(huì)受到影響；此外，氧化應(yīng)激使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少，這使得受損的神經(jīng)纖維自我修復(fù)能力減弱，最終導(dǎo)致神經(jīng)纖維的損傷[7,16]。

糖尿病患者血糖代謝紊亂，機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖環(huán)境，這使得肝臟中甲狀腺激素5’-脫碘酶活性減弱，甲狀腺素（thyroxine，T4）脫碘轉(zhuǎn)換為T3的過程受阻，導(dǎo)致血清總T3值下降。Vicinanza 等[17]報(bào)道甲狀腺激素介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（nitric oxide，NO），NO 可以調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張，甲狀腺激素減少會(huì)使NO 的生成減少。既往研究證明，NO 的利用率下降與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[18-19]，內(nèi)皮功能障礙可引起神經(jīng)供血不足，從而促進(jìn)2 型糖尿病患者DPN發(fā)展[20]。在慢性高血糖狀態(tài)下，T3下降會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，引起神經(jīng)供血不足，從而損傷周圍神經(jīng)。因此，甲狀腺激素可以保護(hù)微血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而保護(hù)周圍神經(jīng)免受高血糖的侵害。

甲狀腺激素在提高葡萄糖氧化速度、加快葡萄糖消耗中有積極作用[21]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞是由細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporters,GLUTs）負(fù)責(zé)的，甲狀腺激素可以促進(jìn)GLUTs 的基礎(chǔ)表達(dá)，因此FT3升高使得細(xì)胞表面GLUTs 表達(dá)增加，更多的葡萄糖被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，這有利于降低血糖和改善代謝，從而減少了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[22]。反之，F(xiàn)T3的下降會(huì)影響GLUTs 的表達(dá)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞受到影響，導(dǎo)致血糖升高、代謝紊亂，從而促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。另外，T3可發(fā)動(dòng)Kruppel 樣因子9 表達(dá)，這個(gè)因子與髓鞘的形成相關(guān)[20]。Penza 等[23]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退患者通過外源性補(bǔ)充甲狀腺激素，可以改善神經(jīng)病變，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)、再生。

本研究發(fā)現(xiàn)，DPN 組患者FT3顯著低于NDPN組患者，回歸分析顯示FT3是DPN 的影響因素，與既往研究結(jié)果一致。分析原因可能是甲狀腺激素在神經(jīng)修復(fù)、再生過程中起促進(jìn)作用，甲狀腺功能減退導(dǎo)致神經(jīng)修復(fù)受阻，而且甲狀腺功能減退會(huì)增強(qiáng)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，體內(nèi)自由基增多，糖尿病患者清除自由基的能力減弱，這些增多的自由基會(huì)攻擊、損傷神經(jīng)，因而FT3對(duì)糖尿病患者的周圍神經(jīng)有保護(hù)作用。

綜上所述，F(xiàn)T3是糖尿病周圍神經(jīng)病的影響因素，其可能是DPN 的保護(hù)因素之一。因此，糖尿病患者積極監(jiān)測(cè)FT3的變化或可為DPN 的預(yù)測(cè)提供參考，積極控制甲狀腺疾病，使甲狀腺功能恢復(fù)正常，這或許能夠保護(hù)周圍神經(jīng)，延緩糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展。但是，本研究作為回顧性橫斷面研究，無(wú)法確定FT3水平與DPN 之間的因果關(guān)系，且納入的糖尿病患者為就診于肌電圖室的患者，可能存在一定的選擇偏倚，要克服這些局限有賴于更大規(guī)模的、長(zhǎng)期的循證醫(yī)學(xué)研究，以驗(yàn)證甲狀腺激素與DPN 之間的關(guān)系。