膜受體在空氣污染致健康損害過程中的作用

姜碧杰，劉 揚(yáng)，李聰敏，安 珍，吳衛(wèi)東

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.河南省空氣污染健康效應(yīng)與干預(yù)國際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，河南 新鄉(xiāng)453003；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院肺病與分子治療研究所，河南 新鄉(xiāng) 453003）

空氣污染物中比較常見的物質(zhì)有顆粒物、臭氧、一氧化碳、二氧化氮、二氧化硫等，其中顆粒物和臭氧是比較重要的大氣污染物，也是目前研究最多的2種物質(zhì)?？晌腩w粒物是反映大氣質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。顆粒物的理化性質(zhì)和機(jī)體的營養(yǎng)、免疫狀態(tài)決定其對機(jī)體造成何種損傷。大氣顆粒物的健康危害效應(yīng)與其顆粒大小密切相關(guān)，顆粒直徑越小，吸附的有害物質(zhì)越多，對人體危害越大?？諝鈩恿W(xué)直徑≤2.5μm的細(xì)顆粒物（PM2.5）已經(jīng)成為顆粒物對人體健康影響的關(guān)鍵問題。流行病學(xué)研究表明，長期接觸污染空氣會增加呼吸道感染的易感性。PM2.5的化學(xué)組成是對人體健康造成危害的重要因素。細(xì)顆粒物中所富集的有害重金屬、有機(jī)物、硫酸鹽和包括病毒、細(xì)菌等在內(nèi)的其他致病污染物能直接進(jìn)入人體的呼吸道和肺部，影響肺、心臟、大腦及其他臟器功能。研究發(fā)現(xiàn)，大氣PM2.5濃度小幅增加即可使呼吸系統(tǒng)疾病患者的病死率升高，尤其是PM2.5可通過呼吸道進(jìn)入肺泡，經(jīng)過肺泡壁進(jìn)入血液循環(huán)而到達(dá)其他組織器官，造成呼吸系統(tǒng)以外其他臟器的損傷［1］。臭氧是光化學(xué)煙霧的主要成分，其不是直接被排放的，而是轉(zhuǎn)化而成的，比如汽車排放的氮氧化物，在陽光輻射及適合的氣象條件下可以生成臭氧。隨著汽車和工業(yè)排放的增加，地面臭氧污染在許多城市成為普遍現(xiàn)象，人類活動、汽車、燃料、石油化學(xué)工業(yè)等是臭氧的重要污染源。臭氧具有強(qiáng)烈的刺激性，主要是刺激和損害深部呼吸道，并可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對眼睛有輕度的刺激作用。因?yàn)槌粞醯膹?qiáng)氧化性，其幾乎能與任何生物組織發(fā)生反應(yīng)。臭氧被吸入呼吸道后可很快與呼吸道中的細(xì)胞、流體和組織發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致肺功能減弱和組織損傷。對哮喘、肺氣腫和慢性支氣管炎患者的危害更為明顯。此外，臭氧還能阻礙血液輸氧功能，造成組織缺氧；還可引起潛在性的全身影響，如誘發(fā)淋巴細(xì)胞染色體畸變、損害某些酶的活性和產(chǎn)生溶血反應(yīng)等［2-6］。

膜受體根據(jù)靶細(xì)胞上受體存在的部位可分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體，其能與細(xì)胞外專一信號分子結(jié)合，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，使細(xì)胞對外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。受體與配體結(jié)合后發(fā)生分子構(gòu)象變化，介導(dǎo)細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞間黏合、胞吞等過程。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和 Nod樣受體（Nod-like receptor，NLR）是兩大介導(dǎo)天然免疫的感受器，能夠?qū)Σ≡w入侵和組織損傷產(chǎn)生及時(shí)反應(yīng)，募集天然免疫細(xì)胞啟動組織修復(fù)過程。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一個(gè)巨大的跨膜糖蛋白，具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶活性，廣泛分布于哺乳動物的上皮細(xì)胞及人的成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等。芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）是一種胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，能夠感受到外界環(huán)境中的異質(zhì)物刺激并介導(dǎo)毒性反應(yīng)。本文主要對以上4種膜受體在空氣污染導(dǎo)致健康損害過程中的作用的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，揭示膜受體在致病過程中的作用機(jī)制，以期為預(yù)防和控制空氣污染對健康的危害提供科學(xué)依據(jù)。

1 TLR

TLR已成為近年來廣受關(guān)注的一種病原體識別受體，主要表達(dá)在細(xì)胞或內(nèi)噬體表面，其屬于模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR），病原相關(guān)分子模式可被其辨別，然后引發(fā)一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

TLR是非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，空氣污染物可通過該家族受體激活機(jī)體的固有免疫反應(yīng)［7-11］。為了研究TLR在顆粒物致呼吸道炎癥中的機(jī)制，有學(xué)者探索敲除該家族中TLR2、TLR3、TLR4和 TLR5基因，將基因敲除鼠暴露于燃燒產(chǎn)生的顆粒物，結(jié)果顯示，促炎因子水平升高的同時(shí)還伴隨中性粒細(xì)胞聚集、氣道阻力和氣道高反應(yīng)性，最后證實(shí)TLR2和TLR4在顆粒物致炎過程中發(fā)揮主要作用，二者通過結(jié)合下游的MyD88而激活炎癥信號通路，介導(dǎo)炎癥發(fā)生［12］。OAKES等［8］發(fā)現(xiàn)，TLR2激動劑 Pam3Cys能夠增強(qiáng)臭氧對小鼠肺部固有免疫反應(yīng)的影響，該研究在臭氧和激動劑Pam3Cys聯(lián)合處理后檢測小鼠全肺灌洗液中發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6、趨化因子CXCL1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白和腫瘤壞死因子-α水平增加，同時(shí)巨噬細(xì)胞表面的膜受體TLR4、TLR2和TLR1蛋白表達(dá)較對照組增加。

在遺傳損傷方面，基因與環(huán)境的交互作用可在一定程度上導(dǎo)致基因多態(tài)性的發(fā)生。FUERTES等［7］用6個(gè)出生隊(duì)列研究炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因的多態(tài)性與兒童鼻炎發(fā)生率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TLR4或腫瘤壞死因子的單核苷酸多態(tài)性與鼻炎發(fā)生率顯著相關(guān)。除了基因多態(tài)性，DNA甲基化也在一定程度上反映了大氣污染對健康影響的生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)，大氣污染物中的臭氧和顆粒物水平增加能明顯提高TLR2基因的甲基化水平，同時(shí)也檢測到了其他基因甲基化水平的變化，如組織因子F3、細(xì)胞間黏附分子1［13］。最近一項(xiàng)研究表明，空氣污染導(dǎo)致TLR2基因甲基化水平升高，可能會增加老年人患不良心臟自主神經(jīng)障礙的易感性，該研究通過膳食調(diào)節(jié)增加黃酮類物質(zhì)的攝入量，能夠降低TLR2甲基化水平，同時(shí)也減弱了該病的易感性，推測二者有一定的因果關(guān)系［14］。

2 NLR

NLR也是固有免疫針對病原微生物的一類感受器，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，甚至部分家族成員主要表達(dá)于吞噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞質(zhì)中PRR對識別配體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)均與膜型PRR不同，在機(jī)體固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮獨(dú)特的功能。NLR家族能夠識別細(xì)胞內(nèi)危險(xiǎn)信號分子，識別相應(yīng)配體后能夠激活caspase-1、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和促分裂原活化蛋白激酶信號途徑，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而啟動固有免疫和獲得性免疫。NLR蛋白 3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）是目前研究最多的受體之一，其在炎癥發(fā)生過程中能夠促進(jìn)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-18的成熟和分泌。

CEVALLOS等［15］采集厄瓜多爾基多市市區(qū)和郊區(qū)7個(gè)地點(diǎn)的顆粒物，發(fā)現(xiàn)均能激活TLR2和TLR4信號通路，并且因顆粒物大小不同而有所差異。此外，空氣中的顆粒物能夠有效地激活NLRP3炎性小體。顆粒物引起的慢性炎性疾病表現(xiàn)為反復(fù)的粒子吞噬和炎性細(xì)胞死亡，這些過程大都是由炎性小體NLRP3介導(dǎo)。顆粒物被吞噬后，破壞溶酶體結(jié)構(gòu)并釋放出一種蛋白酶-組織蛋白酶B，這種酶在一定程度上可以激活NLRP3。但是，有學(xué)者利用小鼠原代巨噬細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)顆粒物刺激后引起細(xì)胞死亡并不依賴NLRP3／caspase-1，而是依賴于一些組織蛋白酶；該研究還發(fā)現(xiàn)，抑制這些蛋白酶活性后，慢性炎癥和細(xì)胞死亡現(xiàn)象也被抑制［16］。在人的呼吸道上皮細(xì)胞中，PM10激活NLRP3炎性小體和白細(xì)胞介素-1受體，最終通過激活一系列催化因子而活化樹突狀細(xì)胞和肺中性粒細(xì)胞［17］。煙霧刺激16HBE細(xì)胞后引起的NLRP3激活能夠增加人肺泡巨噬細(xì)胞遷移［18］。重度慢性阻塞性肺疾病患者TLR4和核苷酸結(jié)合寡聚域蛋白-1水平明顯升高，并且核苷酸結(jié)合寡聚域蛋白-1水平與CD8+細(xì)胞呈正相關(guān)［19］。

另外，NLR基因突變能夠?qū)е潞芏嘌装Y性疾病的發(fā)生。有研究顯示，CT型Nalp3（Ex4-849C＞T）和AG型caspase-1（Ex2+37G＞A）個(gè)體更容易患矽肺［20］。

3 EGFR

EGFR是ErbB受體酪氨酸激酶家族成員之一，在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，相對分子質(zhì)量為170 000，廣泛分布于哺乳動物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面。位于細(xì)胞膜表面的EGFR需要與配體結(jié)合而激活，EGFR的配體包括表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-α。配體與受體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，EGFR由單體轉(zhuǎn)化為同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性，進(jìn)而激活一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。

EGFR信號通路在空氣污染導(dǎo)致的呼吸道損傷過程中發(fā)揮重要的作用。EGFR磷酸化啟動了呼吸道上皮細(xì)胞信號通路，在組織修復(fù)及正常細(xì)胞的動態(tài)平衡過程中起重要作用。研究表明，PM2.5和臭氧暴露后會激活EGFR通路，進(jìn)而引起呼吸道炎癥反應(yīng)［1，21］。PM2.5和 臭 氧 暴 露 后，小 鼠 的 EGFR（Tyr1068）磷酸化水平較對照組明顯升高，并且隨著臭氧濃度的升高，肺臟炎癥呈濃度依賴性加重趨勢，前炎性因子表達(dá)水平明顯升高，此結(jié)果也在體外實(shí)驗(yàn)得到了進(jìn)一步驗(yàn)證［1，22］。韓國學(xué)者 JEONG等［23］發(fā)現(xiàn)，PM2.5刺激引起EGFR升高的同時(shí)，也檢測到了細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase 1／2，ERK1／2）絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化和 NF-κB乙?；?，抑制EGFR活性后，上述磷酸化和乙?；矫黠@下降，提示PM2.5可能通過EGFR-MAPK-NF-κB信號傳導(dǎo)途徑破壞呼吸系統(tǒng)。生物燃料煙霧可引起慢性阻塞性肺疾病，其特征是黏液細(xì)胞化生和黏液分泌增強(qiáng)。木材燃燒后產(chǎn)生的PM2.5能夠誘導(dǎo)體外培養(yǎng)細(xì)胞MUC5AC分泌量增加，這個(gè)過程被證實(shí)是因?yàn)殡p調(diào)蛋白激活了EGFR-ERK信號通路；另外，EGFR-ERK信號通路反過來還能促進(jìn)雙調(diào)蛋白的合成，這種正反饋調(diào)節(jié)對氣道持續(xù)分泌黏液起到了非常重要的作用［24］。

此外，環(huán)境中的重金屬污染成分Zn2+能夠誘導(dǎo)酪氨酸激酶磷酸化，包括Src和EGFR，阻斷其激酶活性可以抑制Zn2+誘導(dǎo)的蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）激活和環(huán)氧合酶-2蛋白表達(dá)；但是，磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制劑不能抑制Zn2+誘導(dǎo)的EGFR磷酸化，可能預(yù)示EGFR作用在PI3K的上游。ERK雖然是EGFR的下游，但是在此過程中不受影響，可能跟EGFR的其他通路有關(guān)［25］。事實(shí)上，EGFR能夠直接募集并激活PI3K／AKT通路，而不受其下游成分ERK的影響。

4 AHR

多環(huán)芳烴源自工業(yè)工藝過程、缺氧燃燒、垃圾焚燒和填埋、食品制作、交通排放、輪胎磨損、路面磨損產(chǎn)生的瀝青顆粒及道路揚(yáng)塵，是重要的環(huán)境和食品污染物。AHR是一種重要的配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控?cái)?shù)百種靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮多種重要的生物學(xué)功能。在無配體結(jié)合情況下，AHR處于失活狀態(tài)，與熱休克蛋白-90、p23和芳香烴受體相互作用蛋白等分子伴侶結(jié)合后錨定于細(xì)胞質(zhì)中［26-28］。

柴油機(jī)排氣微粒是歐洲城市顆粒物的主要組成部分，流行病學(xué)研究證實(shí)，柴油機(jī)排氣微粒暴露與呼吸道癥狀和哮喘發(fā)作有關(guān)，多環(huán)芳烴化合物是柴油機(jī)排氣微粒的主要成分，在此過程中能夠激活A(yù)HR和隨后的線粒體活性氧的生成［29］。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AHR的激活與吸煙導(dǎo)致的癌癥有關(guān)［30］。拮抗劑ch223191處理人原代呼吸道上皮細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)微?；瘜W(xué)提取物誘導(dǎo)CYP1A1和CXCL10衰減均具有AHR依賴性，基底和TLR相關(guān)蛋白CXCL10也明顯減少［31］。細(xì)顆粒物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可上調(diào)Ⅰ期和Ⅱ期代謝酶表達(dá)，也是由于激活了Nrf2和AHR［32］。

環(huán)境煙塵和黑炭可導(dǎo)致人類許多疾病，而者均由烴類不完全燃燒后形成。氧化應(yīng)激、DNA甲基化、DNA加合物形成和AHR激活是煤煙和黑炭誘發(fā)癌癥的關(guān)鍵機(jī)制。肺樹突狀細(xì)胞、T輔助細(xì)胞2型細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化是煤煙或黑炭引起呼吸道疾病的關(guān)鍵介質(zhì)［33］。

異位性皮炎在全球范圍內(nèi)日益增加，最近研究也被證實(shí)其可能與空氣污染有關(guān)［34-36］。異位性皮炎的發(fā)生機(jī)制可能為污染物的各種有機(jī)成分激活轉(zhuǎn)錄因子AHR。研究者通過使用基因改造小鼠，使其角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)組成型活性AHR，發(fā)展為特應(yīng)性皮炎樣表型，通過空氣污染物誘導(dǎo)alloknesis酶表達(dá)AHR的活化，AHR活化和青蒿琥酯蛋白表達(dá)在特應(yīng)性皮炎患者的表皮組織內(nèi)呈顯著正相關(guān)［37］。低分子量的多環(huán)芳烴不激活A(yù)HR，而引起的是輕度炎癥［38］。

5 小結(jié)與展望

大氣污染對健康危害的機(jī)制研究，目前比較公認(rèn)的是炎癥和氧化應(yīng)激。膜受體作為細(xì)胞對外界刺激的感受器，能夠?qū)⑽廴疚镒鳛榇碳ば盘柦邮?，并激活?xì)胞內(nèi)一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，長時(shí)間過度刺激后最終導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激。因此，膜受體在空氣污染的致病機(jī)制中發(fā)揮極為關(guān)鍵的識別和傳導(dǎo)作用。本文綜述了4種常見的膜受體，事實(shí)上還有很多比較重要的受體如清道夫受體、C類凝集素受體和巨噬細(xì)胞受體等均在機(jī)體中發(fā)揮重要作用。目前，雖然空氣污染致病機(jī)制研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但對健康危害反應(yīng)機(jī)理的解釋仍不完全明確。膜受體的識別研究也還有待進(jìn)一步深入，特別是有關(guān)巨噬細(xì)胞表面PRR與其配體結(jié)合機(jī)制的研究，是探索先天性免疫的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。希望隨著大量研究的深入，更多的機(jī)制會被人們所認(rèn)知。

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