營養(yǎng)素及藥物和物理性防護對空氣污染所致心肺損害的干預(yù)作用研究進展

丁世彬，王 喆，于鵬鑫，李慧君，吳衛(wèi)東

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 河南省空氣污染健康效應(yīng)與干預(yù)國際聯(lián)合實驗室，河南 新鄉(xiāng) 453003）

近年來，大氣顆粒物（particulatematter，PM）和臭氧作為主要的空氣污染物已經(jīng)嚴(yán)重影響人們的日常生活和身體健康，成為人們關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，室外空氣污染每年導(dǎo)致全球約370萬人過早死亡，其中美國約有40萬～50萬人，中國約有30萬人［1］，而過早死亡的主要原因是臨床心血管事件。PM中空氣動力學(xué)直徑≤2.5μm的顆粒物被稱為細顆粒物（PM2.5），其可通過呼吸道進入血液循環(huán)。研究證實，大氣PM能通過炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致機體呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)損害［2-3］，且可能與肥胖、糖尿病和心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)［4-6］。由于肥胖、糖尿病和心血管疾病是代謝綜合征的重要危險因素［7］，因此，大氣PM被認為可能與代謝綜合征的發(fā)病率增高相關(guān)。此外，室外空氣污染也增加了成人和兒童心肺疾病的發(fā)病率和病死率［8-9］。因此，如何應(yīng)對和預(yù)防室外空氣污染所致機體心肺損害成為環(huán)境健康領(lǐng)域研究和關(guān)注的熱點問題?？諝馕廴灸芡ㄟ^炎癥和氧化應(yīng)激途徑引起有害健康效應(yīng)［10］，因此，研究者嘗試使用補充膳食營養(yǎng)素（如抗氧化的維生素、多不飽和脂肪酸等）和具有抗炎或抗氧化特性的藥物（如糖皮質(zhì)激素等）來降低PM和臭氧暴露相關(guān)的心肺損害效應(yīng)。另外，有研究顯示，物理性防護（如口罩和空氣凈化器）對空氣污染所致呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)危害有防護作用［11-13］。本文主要圍繞膳食營養(yǎng)素、藥物和物理性防護對空氣污染所致心肺損害的干預(yù)作用及可能機制進行綜述。

1 飲食干預(yù)對空氣污染所致心臟毒性的影響

1.1 補充n-3多不飽和脂肪酸（n-3polyunsaturated fattyacids，n-3PUFAs）對空氣污染所致心臟毒性的影響空氣污染物（主要為PM和臭氧）能導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激，進而增加慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病和肺癌的發(fā)病率和病死率。氧化應(yīng)激水平增高是機體內(nèi)氧自由基增多或機體抗氧化能力減弱的結(jié)果；而空氣污染暴露導(dǎo)致的機體氧自由基產(chǎn)生過多和氧化酶修飾改變可能在以上疾病的發(fā)病機制中具有重要作用［14］。通過對歐洲20多個國家PM樣本的分析顯示，PM2.5具有較強的氧化性，能降低還原型谷胱甘肽和抗壞血酸（維生素C）水平［15］；且PM的毒性可能是通過抑制抗氧化酶類，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽還原酶等實現(xiàn)［16］。因此，補充抗氧化劑或上調(diào)抗氧化酶的活性可能對空氣污染所致健康損害具有一定的抑制作用。n-3 PUFAs的第1個不飽和雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端第3位，主要包括α-亞麻酸（主要存在于植物油中）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（ducosahexenoic acid，DHA）。n-3 PUFAs能通過控制血脂異常、抑制氧化應(yīng)激和改善心率變異性（heart rate variability，HRV）等機制保護心血管系統(tǒng)。本課題組前期也針對n-3 PUFAs對心血管疾病的防治作用及其機制進行了綜述［17］。魚油中富含n-3 PUFAs，其不但具有抗炎作用，還可通過降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的激活。臨床研究表明，攝入魚或n-3 PUFAs有降低QTc間期延長的可能性［18］，并能降低心臟對房性和室性心律失常的易感性［19］。HOLGUIN等［20］對墨西哥城養(yǎng)老院老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境PM2.5和臭氧可降低老年受試者的HRV，而具有潛在高血壓的受試者特別容易受到這種影響。HOLGUIN等［21］還發(fā)現(xiàn)，每天給予墨西哥城養(yǎng)老院老年受試者2 g魚油膠囊能明顯增加HRV。ROMIEU等［22］進一步研究發(fā)現(xiàn)，補充n-3 PUFAs可能增加PM2.5暴露老年人抗氧化酶的活性水平。然而，由于以上補充魚油干預(yù)空氣污染物所致心血管不良作用的研究缺乏人體可控性暴露實驗，因此，魚油的保護作用證據(jù)尚不充分。TONG等［23］采用人體控制性暴露的方式對29名美國健康中年志愿者開展了一項隨機雙盲實驗研究，2組志愿者連續(xù)4周每天補充3 g魚油或橄欖油，并每天連續(xù)2 h暴露于過濾的空氣或濃縮的環(huán)境PM2.5和超細PM，結(jié)果表明，補充魚油可降低環(huán)境PM2.5和超細PM暴露導(dǎo)致的HRV高頻／低頻比值，升高標(biāo)準(zhǔn)化的低頻HRV，延長QT間期，而補充橄欖油的志愿者暴露于環(huán)境PM2.5和超細PM后低密度脂蛋白和三酰甘油水平明顯增加；以上結(jié)果表明，補充n-3 PUFAs能減弱空氣污染物暴露所致的不良心臟效應(yīng)和脂質(zhì)改變。由空氣污染暴露引起的內(nèi)皮功能障礙被認為是心血管疾病發(fā)病的重要機制［10，24］，因此，保護內(nèi)皮功能免受PM的影響可能對心血管系統(tǒng)有益。

橄欖油是n-9 PUFAs的豐富來源，作為地中海膳食的主要成分之一，橄欖油具有保護內(nèi)皮功能和調(diào)節(jié)血脂等作用［25］。TONG等［26］評估了美國中年健康志愿者補充魚油和橄欖油對PM暴露所致內(nèi)皮功能紊亂的抑制作用，結(jié)果顯示，健康志愿者短期暴露于空氣PM和超細PM導(dǎo)致了血管內(nèi)皮功能紊亂；補充橄欖油能減少環(huán)境PM和超細PM誘導(dǎo)的血管收縮和纖維蛋白溶解相關(guān)的血液標(biāo)志物（如組織型纖溶酶原激活劑，纖溶酶原激活物抑制劑-1等）水平的變化，這表明補充橄欖油可有效防治大氣PM對血管的損害。補充橄欖油降低空氣污染暴露導(dǎo)致的有害血管影響的機制可能為：（1）補充橄欖油能增加血漿亞硝酸鹽／硝酸鹽的生物利用度，改善內(nèi)皮細胞功能［27］；（2）作為橄欖油主要生物活性成分的油酸通過抑制炎癥應(yīng)答而抑制內(nèi)皮細胞活化［28］。美國心臟病協(xié)會推薦大家每周至少吃2餐含油脂的魚，對于家庭成員中有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史的患者應(yīng)每天補充含EPA和DHA（600mg）的魚油制劑，以預(yù)防心血管疾病，推薦每天攝入EPA和DHA的最大劑量是3.0 g·d-1。

1.2 補充維生素對空氣污染所致心臟毒性的影響維生素是一類微量的低分子有機化合物，主要分為水溶性維生素和脂溶性維生素，在體內(nèi)發(fā)揮許多重要生理功能。但一些使用維生素C和維生素E預(yù)防心血管疾病的抗氧化實驗未觀察到明顯效果［29-30］；另有研究顯示，當(dāng)補充高劑量的維生素E（≥400 U·d-1）時會增加被調(diào)查患者的全因死亡率［31］。橙子富含多種黃酮類植物化合物以及多種水溶性維生素，對呼吸道炎癥具有抑制作用［32］。為了研究短期霧霾暴露對健康成人系統(tǒng)性炎癥的影響以及橙汁干預(yù)效果，丁世彬等［33］以22名健康大學(xué)生為研究對象開展研究，結(jié)果顯示，短期霧霾暴露能明顯增加人體的炎癥水平，并且橙汁能顯著改善霧霾暴露所致的炎性改變。最近的一項研究對抗氧化劑是否能調(diào)節(jié)柴油機尾氣暴露所致的健康成人急性血管收縮進行了觀察，該研究對健康成年志愿者預(yù)先給予抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸和維生素C，之后給予柴油機車尾氣（200μg·m-3PM2.5），暴露后通過肱動脈直徑變化評估急性血管收縮程度，結(jié)果表明，暴露柴油機尾氣可導(dǎo)致肱動脈直徑顯著縮小，并發(fā)現(xiàn)提前給予志愿者膳食補充抗氧化劑能減輕柴油機尾氣暴露引起的血管收縮［34］。但是，該研究小組在另一個相似實驗中并未檢測到柴油機尾氣暴露（200μg·m-3）對患有代謝綜合征的志愿者氧化應(yīng)激和抗氧化效應(yīng)有顯著影響［35］。再者，一項人體可控性暴露研究顯示，在暴露前單獨補充維生素C（2 000 mg·d-1）對大氣PM所致的血壓改變無顯著影響［36］。在動物實驗中，DU等［37］研究了補充抗氧化劑維生素E和n-3 PUFAs對PM2.5暴露所致大鼠心血管損傷的保護作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素E和n-3 PUFAs對PM2.5暴露造成的心血管損傷具有抑制作用，并且二者聯(lián)合應(yīng)用對心血管的保護效果優(yōu)于二者單獨應(yīng)用。此外，人群干預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)，急性暴露PM2.5能誘導(dǎo)線粒體能量代謝相關(guān)基因的甲基化變化，補充維生素B能預(yù)防這些變化［38］?？傊寡趸S生素對空氣污染引起的心血管系統(tǒng)應(yīng)答的保護作用證據(jù)不一致；需要更多的研究來檢測抗氧化維生素（維生素C和E）單獨或二者聯(lián)合應(yīng)用對空氣污染引起的心血管不利影響的作用。

2 飲食干預(yù)對空氣污染所致呼吸系統(tǒng)毒性作用的影響

2.1 補充n-3PUFAs對空氣污染所致呼吸系統(tǒng)毒性的影響膳食攝入n-3 PUFAs能保護呼吸系統(tǒng)免受空氣污染所致的不利影響。研究表明，補充n-3 PUFAs的孕婦，可降低其產(chǎn)后嬰兒喘息的患病率［39］；運動員膳食補充n-3 PUFAs可減輕運動引起的支氣管收縮，這可能依賴于n-3 PUFAs的抗炎特性［40］。然而，目前尚無體內(nèi)、體外研究評估n-3 PUFAs對空氣污染引起的呼吸系統(tǒng)損害是否具有防治作用，需要更多的實驗驗證。

2.2 補充維生素對空氣污染所致呼吸系統(tǒng)毒性的影響SAMET等［41］研究表明，暴露于臭氧的健康成年人連續(xù)2周每天補充抗氧化劑（維生素C 250 mg、α-生育酚50 U和蔬菜340 g）能有效阻斷肺功能的降低，但未改善臭氧引起的炎癥效應(yīng)，提示在臭氧存在時，膳食補充抗氧化營養(yǎng)素能保護肺功能。與該研究結(jié)果一致，有研究者也觀察到補充維生素C和維生素E能減輕臭氧暴露［42-43］或臭氧和二氧化硫聯(lián)合暴露引起的肺功能降低和支氣管收縮［44］?？寡趸S生素還能保護兒童免受臭氧導(dǎo)致的哮喘困擾。對墨西哥城暴露臭氧的輕度或重度哮喘兒童的研究發(fā)現(xiàn)，每日補充維生素C和維生素E能降低臭氧暴露引起的肺功能降低［45］。該研究團隊進一步證明，補充維生素C和維生素E能降低臭氧暴露的特異性哮喘兒童肺泡灌洗液中白細胞介素-6和白細胞介素-8水平［46］。然而，另外幾項研究則未觀察到補充維生素對臭氧導(dǎo)致的肺功能降低的改善作用［47-48］。為了調(diào)查飲食中大量攝入或血中高濃度抗氧化維生素（或其前體）是否能減弱空氣污染所致急性呼吸道癥狀，GRIEVINK等［49］開展了一項人群研究，結(jié)果表明，血清中高水平的β-胡蘿卜素或膳食大量維生素C和β-胡蘿卜素能減弱空氣污染所致急性呼吸道癥狀受試者的呼氣末流量的減少。

3 藥物對空氣污染所致心肺毒性的干預(yù)作用

交通工具（如汽車等內(nèi)燃機車）排出的尾氣是顆粒物大氣污染的重要來源之一。吸入內(nèi)燃機車尾氣能導(dǎo)致機體呼吸道反應(yīng)性增加。研究發(fā)現(xiàn)，補充抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸能減弱內(nèi)燃機車尾氣所致機體呼吸道高反應(yīng)性的增加［50］。他汀類藥物是臨床常用的降血脂藥物；由于他汀類藥物能抑制血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊并改善血管內(nèi)皮細胞功能，因此，也常被用于急性冠狀動脈綜合征患者的早期治療。他汀類藥物除了可以改善血脂異常外，還具有抗氧化作用。MIYATA等［51］通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物通過減少動脈粥樣硬化并發(fā)揮抗炎作用而改善內(nèi)皮細胞功能，可以預(yù)防PM10暴露引起的心血管疾病。流行病學(xué)研究顯示，氧化應(yīng)激相關(guān)的心臟效應(yīng)與空氣污染程度密切相關(guān)［52］。該研究團隊還發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能阻斷空氣污染暴露對氧化應(yīng)激易感健康老年人HRV的影響［53］。此外，一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，在暴露于空氣污染的中年女性中，長期服用他汀類藥物的中年女性血漿C反應(yīng)蛋白水平低于未服用他汀類藥物的中年女性［54］?？諝馕廴具€能影響自主神經(jīng)對心臟的控制，可以通過HRV反映該變化。流行病學(xué)研究顯示，空氣污染導(dǎo)致的HRV改變在未使用β受體阻滯劑的人群中最明顯，這提示β受體阻滯劑能防御空氣污染對心血管系統(tǒng)的有害影響［55］。以上研究提示，抗氧化劑和某些臨床藥物可能會減弱空氣污染所致的健康損害。

4 物理性防護對空氣污染所致心肺毒性的防御作用

物理性防護是指日常佩戴專用的防護口罩或空氣凈化器，以減少PM的吸入或降低環(huán)境中的PM水平。一項人群隨機雙盲干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)空氣經(jīng)過過濾可改善老年志愿者的微循環(huán)功能［12］。通過對印度勒克瑙市民的研究發(fā)現(xiàn)，防護面罩可作為減少人體重金屬顆粒物暴露和吸入的有效工具［13］，長期應(yīng)用可能具有公共衛(wèi)生意義。

5 問題和展望

綜上所述，營養(yǎng)素、藥物及物理性防護在一定程度上可改善空氣污染暴露對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等的不利影響，對于降低空氣污染高暴露水平地區(qū)人群呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率和病死率具有重要價值。目前，上述干預(yù)措施和物理性防護仍存在以下問題：（1）體內(nèi)和體外研究較少，并且缺乏人群暴露控制實驗；（2）維生素C、維生素E和n-3 PUFAs是人體必需的營養(yǎng)素，在一定范圍內(nèi)補充被認為是安全的；雖然某些抗氧化劑及藥物能對抗空氣污染所致的不利健康影響，但長期高劑量使用這些抗氧化劑和藥物可能對機體健康造成潛在風(fēng)險；（3）補充以上營養(yǎng)素抵御空氣污染暴露所致有害影響的最低劑量尚未確定；（4）防護口罩能減少吸入環(huán)境中的PM水平，但長期佩戴會對人體造成焦慮情緒及身體不適癥狀；并且防護口罩是否對PM以外的空氣污染物（如臭氧）具有防護作用尚無報道。因此，應(yīng)針對以上問題進一步開展研究，為通過補充營養(yǎng)素、藥物干預(yù)及物理性干預(yù)防護空氣污染所致心肺有害健康效應(yīng)提供更多的科學(xué)證據(jù)。

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