霧霾對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷研究進(jìn)展

李 文，吳衛(wèi)東

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 河南省空氣污染健康效應(yīng)與干預(yù)國際聯(lián)合實驗室，河南 新鄉(xiāng) 453003）

中國的大氣污染已經(jīng)從上世紀(jì)煤煙型污染演變?yōu)閰^(qū)域性、復(fù)合型污染。近年來，以空氣中細(xì)顆粒物（PM2.5）水平嚴(yán)重超標(biāo)為特征的霧霾污染正呈持續(xù)加劇之勢。PM2.5是空氣動力學(xué)直徑≤2.5μm的懸浮細(xì)顆粒物，高濃度PM2.5是霧霾的主要成因。我國PM2.5高排放與產(chǎn)業(yè)和能源結(jié)構(gòu)不合理、城市化進(jìn)程加速以及汽車保有量快速上升等因素有關(guān)，因此，治理PM2.5污染將是一項長期而困難的工作。PM2.5比表面積大，易攜帶大量有毒有害物質(zhì)，可經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體肺部深處及血液循環(huán)，對人體產(chǎn)生較大危害，粒徑較小的球形顆粒甚至可以進(jìn)入腦部神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞［1］。因此，本文就霧霾對神經(jīng)系統(tǒng)損傷方面的研究進(jìn)行綜述，以期為預(yù)防霧霾造成的神經(jīng)損害提供防范措施。

1 霧霾對認(rèn)知和神經(jīng)行為學(xué)及運(yùn)動能力的影響

1.1 霧霾對認(rèn)知能力的影響研究發(fā)現(xiàn)，霧霾能夠通過影響腦的神經(jīng)發(fā)育進(jìn)而影響神經(jīng)的各項功能［2-4］。霧霾不僅能影響成年人的認(rèn)知能力［5］和語言能力［6］，也能夠影響未成年人的認(rèn)知能力［2，4］。霧霾與孤獨癥（autism spectrum disorder，ASD）、精神分裂癥、認(rèn)知發(fā)育損害等有一定相關(guān)性。霧霾暴露較多的居民具有更高的ASD發(fā)病率。生活在霧霾較高區(qū)域的孕婦其子代患精神分裂癥的概率大大增加［7］。在生長發(fā)育階段，霧霾還能導(dǎo)致亞臨床認(rèn)知效應(yīng)，如神經(jīng)發(fā)育不良、焦慮和抑郁、注意力不集中等［3，8-9］。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠孕期暴露于霧霾可使子代小鼠的運(yùn)動時間縮短，而運(yùn)動時間縮短是抑郁癥的特征性表現(xiàn)［9］。雄性小鼠更容易產(chǎn)生抑郁，其機(jī)制可能與杏仁核的激活有關(guān)［10-11］。霧霾能增加小鼠杏仁核單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，如多巴胺、血清素等，然而，在強(qiáng)迫游泳實驗中并未發(fā)現(xiàn)霧霾暴露引發(fā)子代小鼠抑郁行為的改變［12］。

1.2 霧霾對記憶能力的影響霧霾能降低短期記憶的形成（如新物體識別）［9，13］。霧霾對小鼠短期記憶的損傷可能源自谷氨酸能體系的改變。有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于霧霾的小鼠大腦海馬區(qū)域的谷氨酸濃度提高了1.26倍［14］。腦內(nèi)谷氨酸濃度過高會引起神經(jīng)毒性效應(yīng)。大腦中炎性因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1b、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平的改變也能導(dǎo)致行為學(xué)的改變，如TNF-α能增強(qiáng)谷氨酸所致的興奮型神經(jīng)毒性［15］，并能改變短期記憶。炎性因子能影響突觸可塑性，孕期霧霾的攝入可導(dǎo)致這些炎性因子在不同腦區(qū)呈現(xiàn)復(fù)雜改變［14，16］。

1.3 霧霾對運(yùn)動能力的影響小鼠孕期暴露于霧霾對子代運(yùn)動功能造成的損傷主要表現(xiàn)在自發(fā)運(yùn)動行為和平衡能力的降低，對于自發(fā)性運(yùn)動行為的損害更多的表現(xiàn)于雄性后代［17-19］。

2 霧霾的神經(jīng)毒性作用機(jī)制

2.1 霧霾細(xì)顆粒成分可以突破血-腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)對墨西哥城的一項研究發(fā)現(xiàn)，兒童長期暴露于PM2.5、臭氧，容易引發(fā)阿爾茲海默癥（Alzheimer′s disease，AD），表現(xiàn)為系統(tǒng)性腦部炎癥反應(yīng)、腦脊液中β淀粉樣蛋白1-42（amyloid-betape pticle 1-42，Aβ1-42）水平降低、血-腦屏障破壞，甚至?xí)l(fā)腦容量和腦代謝改變及兒童注意力不集中［20］。通過掃描電鏡發(fā)現(xiàn)，這些兒童的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、脈絡(luò)層等出現(xiàn)顆粒物。霧霾中顆粒物的致病機(jī)制與線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、樹突、軸突等的作用有關(guān)，出現(xiàn)在細(xì)胞中的顆粒物多以球形顆粒物為主，粒徑為（29.1±11.2）nm，含量大于85%。霧霾暴露兒童腦細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)退行性改變、線粒體形態(tài)異常、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)大。顆粒物與神經(jīng)纖維、膠質(zhì)纖維和染色體緊密接觸等現(xiàn)象預(yù)示其能改變微管動力學(xué)，影響線粒體的功能，導(dǎo)致非正常折疊蛋白累積，引發(fā)細(xì)胞核系統(tǒng)異常。霧霾甚至能導(dǎo)致鈣平衡及凋亡信號、自噬和表觀遺傳學(xué)的變化。氧化應(yīng)激增高、廣泛分布的微型顆粒物構(gòu)成了一條新的導(dǎo)致AD病理改變的途徑，因此，對于人類而言，需要早期保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)和采用多種干預(yù)以抵御環(huán)境污染中顆粒物的慢性毒性。

2.2 氧化應(yīng)激及線粒體損傷觸發(fā)凋亡發(fā)生將小鼠同時暴露于含有PM2.5、二氧化硫、一氧化氮的混合氣體中，可使小鼠空間學(xué)習(xí)能力降低，并促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白（p53、bax、bcl-2）的表達(dá)［21］。這些改變與線粒體形態(tài)及功能的改變有關(guān)。

將不同劑量的PM2.5與大鼠的嗅球、大腦皮層、紋狀體、海馬和小腦的勻漿液混合培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，其能降低大腦皮層和海馬區(qū)域的抗過氧化氫酶，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化［22］，提示其能引發(fā)進(jìn)一步的神經(jīng)損害。

2.3 腦部廣泛的炎癥效應(yīng)霧霾可導(dǎo)致小鼠神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，腦部炎性因子（IL-1b、IL-6、IL-10、TNF-α）水平增高及膠質(zhì)免疫反應(yīng)（包括膠質(zhì)細(xì)胞激活［12］和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活），其病理特征表現(xiàn)為海馬區(qū)域、胼胝體中星形膠質(zhì)細(xì)胞（雌性）和小膠質(zhì)細(xì)胞（雄性）增多，雄性小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量降低，雌性小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞無顯著性變化［13］。

將PM2.5與二氧化硫同時暴露于大鼠［23］，能使大鼠大腦皮層和海馬區(qū)域的TNF-α、IL-6 mRNA及蛋白表達(dá)增加，轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)降低，大鼠腦皮層和海馬區(qū)域Aβ1-42水平增加，并且Aβ1-42與炎性因子水平呈正相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠暴露于（65.7±34.2）μg·m-3的PM2.5中，9個月后小鼠腦內(nèi)淀粉蛋白前β位分解酶1、淀粉樣前體蛋白及β淀粉樣蛋白的含量增加，這與環(huán)氧酶1和環(huán)氧酶2的持續(xù)增加有關(guān)［24］，該研究反映了顆粒物所導(dǎo)致的早期腦部炎癥能促進(jìn)AD早期病理癥狀的出現(xiàn)。

2.4 PM2.5通過引發(fā)腦器質(zhì)性變化進(jìn)而引發(fā)行為學(xué)改變 母鼠暴露于霧霾可導(dǎo)致子代小鼠側(cè)腦室擴(kuò)大，這一變化在雄性子代動物表現(xiàn)較為突出［25］。孕期暴露于霧霾的小鼠其子代腦部血管周圍出現(xiàn)巨噬細(xì)胞侵入，并環(huán)繞星形膠質(zhì)細(xì)胞［26］，小于0.2μm的顆粒物能減少小鼠（3個月齡）海馬回CA1區(qū)域的體積，減少腦內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，增加小膠質(zhì)細(xì)胞Iba的數(shù)量，而對于齒狀回區(qū)域影響較小。針對71～89歲的1 365名老年女性的一項研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于霧霾可導(dǎo)致腦皮層灰質(zhì)和皮層下白質(zhì)的體積縮小，而對海馬區(qū)域的體積無顯著影響［27］。因此，PM2.5對腦的器質(zhì)性改變是引發(fā)行為學(xué)變化的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

2.5 腦部神經(jīng)遞質(zhì)改變腦部神經(jīng)遞質(zhì)的變化表現(xiàn)為多巴胺［17-18］、谷氨酸水平增高和谷氨酸受體1降低等［28］；孕期霧霾暴露會導(dǎo)致新生小鼠神經(jīng)分化和軸突發(fā)生異常，stage3神經(jīng)元數(shù)量降低［29］。

3 結(jié)語及展望

細(xì)顆粒霧霾能通過一定方式擴(kuò)散進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，所攜帶的物質(zhì)可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體及各種細(xì)胞器出現(xiàn)退行性改變，進(jìn)而觸發(fā)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等出現(xiàn)非正常折疊蛋白，出現(xiàn)AD的早期癥狀。霧霾也可以通過母體的攝入對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響到子代的認(rèn)知和神經(jīng)行為學(xué)。因此，對于目前霧霾較為嚴(yán)重的區(qū)域，需要采取更多的有效措施以降低霧霾程度，或者采取一定的方式，以達(dá)到初步的霧霾隔離、霧霾慢性毒性的預(yù)防。

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