單胺氧化酶A介導(dǎo)的活性氧簇在心血管疾病中的作用

代地林 ， 吳園 ， 包明威*

1.武漢大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430060；

2.武漢大學心血管病研究所，武漢 430060；

3.心血管病湖北省重點實驗室，武漢 430060

流行病學研究顯示，我國心血管疾病的患病率呈逐年上升趨勢，心血管疾病已成為導(dǎo)致城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因之一［1］。心血管疾病發(fā)病率的急劇上升引起了研究人員對其發(fā)病機制與治療相關(guān)研究的極大興趣。單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）是一種線粒體酶，通過位于羧基末端的跨膜螺旋固定在線粒體外膜，其主要生理作用是降解內(nèi)源性單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和膳食胺［2］。MAO 包括MAO-A 和MAO-B 兩種同工酶，分別由527 和520 個氨基酸組成，具有70%的同源性［3］。MAO-A 主要在心臟、腸道和胎盤中表達，MAO-B主要在大腦和血小板中表達［4-5］。在底物特異性方面，MAO-B 特異性作用于苯乙胺［6］，MAO-A 作用于5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）等［2］。此前，MAOA 的研究主要集中在精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如MAO-A抑制劑在臨床上用于治療抑郁癥等［7］。近年來，越來越多的研究證實MAO-A 抑制可改善高血壓、糖尿病心肌病、缺血再灌注損傷、心力衰竭等心血管疾病的心臟纖維化、心肌細胞死亡、線粒體功能障礙等，從而起到改善心臟重構(gòu)的作用［8-10］。本文對MAO-A 介導(dǎo)的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生在心血管疾病中的作用，以及MAO-A 抑制作為治療心血管疾病的潛力進行了綜述，以期為心血管疾病的治療提供參考數(shù)據(jù)。

1 MAO-A介導(dǎo)ROS的產(chǎn)生

目前，對MAO-A 的研究大多著眼于通過單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解作用改變神經(jīng)突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)濃度，從而對神經(jīng)系統(tǒng)的功能產(chǎn)生影響［3］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)MAO-A 介導(dǎo)的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展存在緊密聯(lián)系［4-6］。一些研究證實MAO-A參與胺類神經(jīng)遞質(zhì)和膳食胺的分解代謝，在此過程中會產(chǎn)生副產(chǎn)物過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）和醛類物質(zhì)，這是ROS 的主要來源之一［11-12］。

氧化應(yīng)激是由ROS 產(chǎn)生和內(nèi)在抗氧化防御系統(tǒng)之間的不平衡狀態(tài)決定的。正常的ROS 水平對維持血管功能至關(guān)重要，而過度產(chǎn)生的ROS加劇了氧化應(yīng)激，造成線粒體氧化損傷，導(dǎo)致血管損傷、炎癥細胞募集，引起脂質(zhì)過氧化和金屬蛋白酶的活化及細胞外基質(zhì)沉積，共同促進血管重塑，從而影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能［13］。

1.1 MAO-A與5-HT

5-HT 又名血清素，是一種生物胺，廣泛存在于哺乳動物組織中，特別是在大腦皮質(zhì)和神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高；而外周血清素主要由腸嗜鉻細胞產(chǎn)生，儲存在血小板中，在止血或病理性血栓形成過程中血小板活化后釋放［14-15］。另外，在心臟中，色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶催化生成5-羥色氨酸，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶催化成5-HT［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，5-HT 參與心臟疾病的多種病理生理過程，包括心室肥大、纖維化和缺血再灌注損傷［14，17］。心臟中5-HT 的可用性和活性不僅取決于其釋放和產(chǎn)生，還取決于其局部降解。事實上，細胞外的5-HT 可以通過5-HT 轉(zhuǎn)運體進入心肌細胞內(nèi)，并由MAO-A 代謝為5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA），同時產(chǎn)生H2O2作為副產(chǎn)物引起心肌細胞損傷［17］。因此，5-HT 在心臟中的降解可能與其在心臟中的生理和病理作用有關(guān)。

1.2 MAO-A與NE

NE 是一種交感神經(jīng)胺，屬于兒茶酚胺，其分解代謝可能在急性和慢性心血管疾病中發(fā)揮作用，特別是在交感神經(jīng)過度激活的狀態(tài)下［18］。在正常心臟中，交感神經(jīng)末梢釋放的NE 大部分被神經(jīng)末梢再攝取，剩余的細胞外NE 擴散到循環(huán)中，或被鄰近組織中的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）或MAO-A 代謝［19］。在這個過程中，已經(jīng)證實MAO-A可分解代謝NE 產(chǎn)生H2O2，導(dǎo)致線粒體DNA 損傷，從而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變［12，20］。

研究顯示，在壓力負荷的心臟中，NE 分解代謝增加，主要表現(xiàn)為心臟組織中NE 水平顯著降低，分解產(chǎn)物二羥基苯甘醇（3，4-dihydroxyphenylglycol，DHPG）和H2O2增加，而加入MAO-A 抑制劑氯吉林可防止DHPG和H2O2升高及心臟NE耗竭，并改善心臟氧化應(yīng)激加劇和心臟功能受損［21］。在心力衰竭患者中，交感神經(jīng)末梢重攝取NE 減少，而心臟組織攝取增加，COMT 和MAO-A 的活性增強［12，22］。這些發(fā)現(xiàn)說明NE 的可用性增加可能是MAO-A 活性增加的主要原因，但具體的影響機制還有待進一步研究。

2 MAO-A 介導(dǎo)的ROS 在心血管疾病中的作用

MAO-A 分解代謝神經(jīng)胺類物質(zhì)產(chǎn)生的H2O2在心血管疾病中的作用證據(jù)主要來自臨床前研究，且大多集中在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，對MAOA在心血管疾病中的作用研究相對較少。

2.1 ROS與高血壓

MAO-A 介導(dǎo)的ROS 增加在高血壓的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，減少ROS 的產(chǎn)生有助于降低血壓。ROS 引起高血壓的機制復(fù)雜多樣，過度產(chǎn)生的ROS 通過解偶聯(lián)內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），并與一氧化氮（nitric oxide，NO）反應(yīng)，導(dǎo)致NO 釋放減少，損傷血管內(nèi)皮的收縮能力，從而升高血壓［11］。內(nèi)皮細胞在控制器官血管阻力方面發(fā)揮著重要作用，這些細胞通過分泌蛋白影響血管平滑肌細胞、血小板或單核細胞的功能［23］。另外，ROS 能夠促進血管平滑肌收縮和平滑肌細胞的增殖與肥大，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞功能障礙和血管壁炎癥反應(yīng)，也是促進高血壓發(fā)生發(fā)展的重要因素［24］。氧化應(yīng)激增加和血管彈性蛋白異常是高血壓患者血管損傷的特征，血管氧化應(yīng)激通過免疫激活促進全身炎癥反應(yīng)，活化的免疫細胞會釋放ROS、炎癥因子、趨化因子等，這些因子能夠引起血管功能障礙，促進血管重塑［25-26］。MAO-A 與高血壓的關(guān)系目前尚無定論。藥理學研究提示，抗高血壓藥物利血平的使用能夠顯著降低小鼠海馬體和額葉皮層中5-HT 和NE等單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平，提高MAO-A 的活性［27］。根據(jù)已有研究，我們認為MAO-A 可能通過影響NE等介質(zhì)調(diào)節(jié)血壓，但NE 對血壓的調(diào)節(jié)是雙向的，因此，還應(yīng)將MAO-A 納入更多因素中來探討其對高血壓的影響機制。

2.2 ROS與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是一種獨特的心肌疾病，表現(xiàn)為左心室內(nèi)徑減小、收縮期左心室射血分數(shù)正常、左心室壁增厚、左心室充盈壓升高和舒張功能障礙［28］。ROS的增加和線粒體功能障礙是糖尿病心肌病的致病因素。Deshwal等［20］研究發(fā)現(xiàn)，從糖尿病心肌病患者的心肌細胞或高糖孵育的心肌細胞內(nèi)分離出的線粒體中ROS 水平明顯升高。心臟纖維化是心臟舒張功能障礙的原因之一，也是糖尿病心肌病的主要特征。MAO 誘導(dǎo)的ROS 形成導(dǎo)致的線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是促進糖尿病心肌病發(fā)展的因素，同時ROS 產(chǎn)生可以觸發(fā)肥大細胞的活化和脫顆粒，引起細胞外基質(zhì)重塑，最終導(dǎo)致左心室纖維化和功能障礙，使用MAO 抑制劑能夠減輕間質(zhì)纖維化、改善心臟舒張功能障礙［20］。

2.3 ROS與心肌缺血再灌注損傷

心肌缺血再灌注損傷指心肌急性缺血后，血運重建過程中血管損傷反而呈現(xiàn)短暫加重的病理生理現(xiàn)象，其中氧自由基負荷過重誘導(dǎo)的線粒體損傷是缺血再灌注損傷的因素之一［29］。大量證據(jù)表明，ROS 產(chǎn)生增加與包括MAO-A 在內(nèi)的幾種酶系統(tǒng)的激活有關(guān)［4］。研究顯示，在缺血期間，缺血組織分泌的5-HT 增加，但MAO 對5-HT 的降解無明顯影響；再灌注后，MAO 活性增加，分解代謝5-HT 產(chǎn)生的5-HIAA 增多［17］。Costiniti 等［4］研究表明，在缺血再灌注小鼠的心臟組織中，MAO-A 活性增加是引起心肌細胞凋亡和缺血再灌注后心臟損傷時H2O2產(chǎn)生的主要來源，其特征是心肌組織中ROS快速積累和大量5-HT和NE的降解，MAOA 抑制可以預(yù)防缺血再灌注損傷心肌的氧化應(yīng)激。另外，Santin 等［6］研究表明，與WT 小鼠的心臟相比，MAO-A 抑制劑莫氯貝胺對MAO-A 的抑制顯著降低了缺血再灌注后大鼠體內(nèi)H2O2的產(chǎn)生和梗死面積，阻止心臟重塑的發(fā)生。以上研究表明，MAO-A 分解代謝胺類物質(zhì)導(dǎo)致的H2O2增加是缺血再灌注損傷模型中心肌損傷的主要原因之一。因此，無論是藥物抑制還是直接沉默MAOA，均對缺血再灌注損傷心肌有一定的保護作用。

2.4 ROS與充血性心力衰竭

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是指心臟收縮或舒張功能下降，即心排血量絕對或相對不足，從而不能滿足全身組織代謝需要的病理狀態(tài)［30］。CHF 是大多數(shù)心血管疾病的最終結(jié)局，引起CHF 的病理機制非常復(fù)雜。在CHF 患者中，心輸出量降低使患者兒茶酚胺水平反射性升高，一方面兒茶酚胺促使心肌細胞代償性肥大以維持心臟的泵血功能；另一方面兒茶酚胺被MAO-A 分解代謝產(chǎn)生H2O2，從而加重心臟功能的損害，同時引起機體細胞的氧化應(yīng)激增強［6，31］。研究已經(jīng)證實，CHF 患者的NE 轉(zhuǎn)運蛋白功能下降，會導(dǎo)致NE 神經(jīng)元再攝取受損，神經(jīng)元外攝取增加［22］。另外，無論在體內(nèi)還是體外研究中均發(fā)現(xiàn)，MAO-A 過表達均會導(dǎo)致小鼠心肌細胞線粒體H2O2積累，而MAO-A敲除或抑制可減少H2O2的產(chǎn)生，從而改善心臟結(jié)構(gòu)和功能［6］。關(guān)于MAO-A 上調(diào)的機制，有研究人員提出以下猜想：在衰老或心力衰竭患者中，交感神經(jīng)末梢重攝取NE 減少，而心臟組織攝取NE增加導(dǎo)致MAO-A代償性過度表達以限制NE 在心臟中的負面影響，但在此過程中伴有大量H2O2產(chǎn)生，從而促進心力衰竭的發(fā)生［12］。然而，這一猜想還需進一步的研究證實。

3 MAO-A抑制劑治療心血管疾病

20 世紀60 年代，MAO-A 抑制劑主要在臨床上用于抑郁癥或其他神經(jīng)疾病的治療，而在心血管疾病中的證據(jù)主要來源于臨床前研究［32］。常見的MAO-A抑制藥物包括氯吉蘭、莫氯貝胺等。氯吉蘭是一種不可逆的MAO-A 選擇性抑制劑。不可逆性抑制劑使MAO-A 失活，其生物效應(yīng)持續(xù)存在，直至新的酶被合成；而可逆性抑制劑莫氯貝胺很快從MAO-A 結(jié)合位點上分離，從而表現(xiàn)出較短時間的生物效應(yīng)，這使其有更好的安全性和藥物-食物相互作用［33］。就目前的應(yīng)用而言，MAO-A 抑制劑由于其不良反應(yīng)，如肝毒性、直立性低血壓，食物的“奶酪”效應(yīng)等逐漸被放棄。這些不良反應(yīng)是由于不可逆的MAO-A 抑制作用造成的，因此不可被忽視。前期研究也顯示，MAO-A 抑制劑在幾種心血管疾病模型中提供了心臟保護作用，如糖尿病心肌病、缺血再灌注損傷、心力衰竭等［6，20，34］?？偠灾?，可逆性抑制劑相對更安全，有望作為治療心血管疾病的候選藥物。

4 展望

綜上所述，越來越多的關(guān)于心臟MAO-A 的研究證實MAO-A 在調(diào)節(jié)心臟中的胺水平及其在不同心臟疾病的有害影響中發(fā)揮作用。隨著MAOA 在心血管疾病病理生理作用中的進一步表征，其致病機制研究也將成為未來幾年的主要挑戰(zhàn)之一。MAO-A 抑制劑的使用不僅有助于充分認識心血管疾病在分子生物水平上的完整機制，而且對心血管疾病的防治有積極的應(yīng)用價值。