藥物臨床試驗(yàn)受試者招募的主要問(wèn)題及倫理審查要點(diǎn)

張 雷，郝純毅,李 潔

(1 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì),惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100142；2 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科,北京 100142；3 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科,北京 100142)

藥物臨床試驗(yàn)需要招募適合的健康人或者臨床患者(以下統(tǒng)稱(chēng)為“受試者”)驗(yàn)證新藥的安全性和有效性，受試者招募是整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中非常重要和富有挑戰(zhàn)的環(huán)節(jié)之一，有時(shí)候甚至直接影響試驗(yàn)的進(jìn)度和最終結(jié)果[1]。受試者招募是受試者參加藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)始，是對(duì)藥物臨床試驗(yàn)適合的、有興趣的受試者進(jìn)行募集的行為，募集時(shí)需要充分尊重受試者的隱私權(quán)，并且在受試者充分知情和同意的前提下進(jìn)行。為保護(hù)受試者的合法權(quán)益，所有藥物臨床試驗(yàn)的受試者招募材料都需要經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員的審查和批準(zhǔn)后方可公開(kāi)使用，同時(shí)在招募過(guò)程中，招募材料的任何修改，也必須再次提交至醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查[2]。本文主要探討受試者招募的基本原則、招募過(guò)程中存在的主要問(wèn)題和倫理審查的重點(diǎn)內(nèi)容，為規(guī)范受試者招募和保護(hù)受試者權(quán)益提供科學(xué)參考和建議。

1 受試者招募基本原則

受試者招募的基本原則主要包括公平性原則、代表性原則和自愿性原則，招募的整個(gè)過(guò)程都應(yīng)該遵循這三大原則。

1.1 公平性原則

藥物臨床試驗(yàn)受試者招募的公平性原則主要體現(xiàn)在試驗(yàn)受益公平享有與負(fù)擔(dān)的共同承擔(dān)。任何一位受試者都可以公平獲得和享有試驗(yàn)產(chǎn)生的受益，包括個(gè)體臨床癥狀改善等的直接受益和對(duì)所有患者都有利的間接受益。另外，受試者招募還需要讓每一位受試者的負(fù)擔(dān)不大于藥物臨床試驗(yàn)需要承擔(dān)的平均負(fù)擔(dān)，這對(duì)于個(gè)體受試者來(lái)說(shuō)尤為重要，因?yàn)閿U(kuò)大任何一位受試者的試驗(yàn)負(fù)擔(dān)都不符合受試者權(quán)益保護(hù)原則[3]。

1.2 代表性原則

代表性原則是藥物臨床試驗(yàn)受試者招募必須考慮的重要原則之一，任何藥物臨床試驗(yàn)都要求參加研究的受試者在性別、年齡、民族等方面能夠有很好的代表性，以減少和避免對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的各種偏倚影響，使結(jié)果能夠更加真實(shí)反映實(shí)際情況并應(yīng)用于所有目標(biāo)人群[4]。因此，在受試者招募過(guò)程中，考慮所研究疾病的特點(diǎn)的同時(shí)，應(yīng)選擇最具有代表性的受試者作為研究對(duì)象，能夠最大限度地代表目標(biāo)人群。

1.3 自愿性原則

自愿性原則要求研究者充分告知研究的試驗(yàn)性質(zhì)和試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)、受試者充分理解試驗(yàn)?zāi)康?、需要自身配合的注意事?xiàng)、試驗(yàn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)和獲益的前提下，完全發(fā)自內(nèi)心意愿選擇參加藥物臨床試驗(yàn)[5]。要盡量避免申辦者或者研究者有意對(duì)部分安全信息進(jìn)行隱瞞、形成雙方信息不對(duì)等的情況下，誘導(dǎo)受試者不是出于真正意義上的自愿選擇參加臨床試驗(yàn)。

2 招募形式及招募材料的主要內(nèi)容

受試者招募的主要形式包括招募廣告、招募海報(bào)、招募傳單、電話招募、電臺(tái)招募、電視招募、患者介紹等傳統(tǒng)方式，以及微信、微博、公眾號(hào)、招募公司的招募網(wǎng)站等新的方式。招募材料是受試者參加藥物臨床試驗(yàn)之前了解試驗(yàn)信息的交流載體，主要內(nèi)容要全面、言簡(jiǎn)意賅、通俗易懂，應(yīng)包括藥物臨床試驗(yàn)的必要信息，不能包含夸大藥物療效或提供免費(fèi)檢查、高額補(bǔ)助等誤導(dǎo)性和誘導(dǎo)性內(nèi)容[6]。招募材料的主要內(nèi)容通常包括但不限于以下內(nèi)容：藥物臨床試驗(yàn)的名稱(chēng)、已經(jīng)獲得審批的部門(mén)和機(jī)構(gòu)(通常為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和所在研究中心的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì))、試驗(yàn)的研究目的(應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)研究是區(qū)別于普通臨床治療的臨床試驗(yàn)性質(zhì))、受試者的招募范圍(入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn))、參加研究的時(shí)間、招募起止時(shí)間、受試者需要配合的注意事項(xiàng)、研究的聯(lián)系人、聯(lián)系方式和聯(lián)系地址等。

3 受試者招募存在的主要問(wèn)題

3.1 受試者來(lái)源復(fù)雜、層次多樣

藥物臨床試驗(yàn)招募的受試者來(lái)源復(fù)雜，層次多樣，不同性別、不同年齡、不同職業(yè)、不同文化程度和收入水平的患者均符合試驗(yàn)方案要求。對(duì)于育齡期女性，需要特別注意對(duì)其說(shuō)明處于懷孕期或在研究期間受孕，干預(yù)措施或治療可能對(duì)胚胎或胎兒造成目前無(wú)法預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)[7]。對(duì)于年輕、文化程度高，或者有醫(yī)學(xué)背景的受試者群體，比較容易理解試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)流程，其年齡、身體一般狀況、依從性又比較理想，屬于高質(zhì)量受試者群體。對(duì)于文化程度相對(duì)較低、流動(dòng)性強(qiáng)，或者理解能力相對(duì)較差的受試者，通常不能認(rèn)真閱讀和仔細(xì)理解試驗(yàn)?zāi)康?、注意事?xiàng)、試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)等內(nèi)容，存在依從性不佳，容易忽略試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的情況，關(guān)鍵時(shí)刻無(wú)法有效維護(hù)其自身權(quán)益[8]。

3.2 招募形式多樣化產(chǎn)生的問(wèn)題

受試者招募形式的多樣化有利于更快速地招募到足夠的受試者，但也會(huì)產(chǎn)生一系列問(wèn)題，增加管理難度。傳統(tǒng)的招募方式，例如招募廣告、招募海報(bào)、招募傳單等通常在醫(yī)院、社區(qū)宣傳欄的醒目位置張貼、發(fā)放、宣傳，患者介紹的招募形式雖然可以避免研究團(tuán)隊(duì)對(duì)受試者的主觀影響，但也在一定程度上限制了獲取招募信息的人群范圍，難以確保招募材料傳達(dá)至最合適的潛在人群，影響了招募的入組速度和目標(biāo)人群的代表性。隨著網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)與專(zhuān)業(yè)需求的發(fā)展，微信、微博、公眾號(hào)、招募公司等新的招募途徑應(yīng)運(yùn)而生，被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用在受試者招募中，這些方式可以快速、便捷、專(zhuān)業(yè)地把試驗(yàn)招募信息傳達(dá)給更多潛在人群，幫助他們了解藥物臨床試驗(yàn)，達(dá)到高效、高質(zhì)的招募效果，但這類(lèi)新的招募形式產(chǎn)生了一定問(wèn)題[9]。新招募方式受試人群雖來(lái)源廣泛，但流動(dòng)性大，有些受試者參加試驗(yàn)的目的就是為了獲取試驗(yàn)的現(xiàn)金補(bǔ)償?shù)?，甚至?xí)a(chǎn)生部分專(zhuān)門(mén)以獲取試驗(yàn)經(jīng)濟(jì)利益為主要目的的中介團(tuán)體與公司。此類(lèi)受試者為了滿足入選標(biāo)準(zhǔn)參加臨床試驗(yàn)，刻意隱瞞年齡、疾病史、用藥史、變態(tài)反應(yīng)史等關(guān)鍵信息，有些受試者甚至同時(shí)參加一項(xiàng)以上的臨床試驗(yàn)，這樣不僅給受試者個(gè)人健康帶來(lái)潛在安全隱患，還會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)法反映出試驗(yàn)藥物的真實(shí)療效。

3.3 知情同意書(shū)內(nèi)容不完整、知情同意過(guò)程不夠規(guī)范

知情同意書(shū)是受試者知情并同意自愿參加藥物臨床試驗(yàn)的證明文件，是受試者參與臨床試驗(yàn)過(guò)程中維護(hù)自身權(quán)益的法律依據(jù)。受試者知情并同意，簽署知情同意書(shū)的過(guò)程也是受試者招募過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。知情同意書(shū)應(yīng)通俗易懂、易于被受試者理解，內(nèi)容要完整，重點(diǎn)描述參加試驗(yàn)可能給受試者帶來(lái)的各種潛在風(fēng)險(xiǎn)，受試者可能的獲益，受試者可以獲得的補(bǔ)償和賠償，申辦者是否已經(jīng)為試驗(yàn)購(gòu)買(mǎi)了保險(xiǎn)，受試者的個(gè)人隱私保護(hù)等[10]。目前部分藥物臨床試驗(yàn)的知情同意書(shū)存在內(nèi)容不夠完整、對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的介紹不夠明確和詳盡，對(duì)受試者的補(bǔ)償和賠償不太合理等問(wèn)題。受試者的知情同意過(guò)程應(yīng)符合申辦者和研究者完全告知，受試者充分理解并自愿選擇是否參加試驗(yàn)的原則。然而部分藥物臨床試驗(yàn)的知情同意過(guò)程不夠規(guī)范甚至流于形式，主要表現(xiàn)在：①研究者批量集中為受試者介紹試驗(yàn)并完成知情同意，知情同意介紹不夠全面和具體，解釋不夠清楚；②口頭知情同意，研究者并沒(méi)有讓受試者仔細(xì)閱讀知情同意書(shū)，受試者對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和自身權(quán)益獲知不足；③研究者對(duì)試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)和試驗(yàn)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)輕描淡寫(xiě)、避重就輕，甚至故意隱瞞，雙方知情同意內(nèi)容理解不對(duì)等；④研究者沒(méi)有給受試者留下充足的考慮時(shí)間，導(dǎo)致受試者沒(méi)有充分慎重考慮是否簽署知情同意書(shū)參加試驗(yàn)；⑤部分受試者因?qū)I(yè)水平和其他各種原因，沒(méi)有認(rèn)真閱讀并充分理解知情同意書(shū)的內(nèi)容，對(duì)試驗(yàn)受益和風(fēng)險(xiǎn)理解不足，必要時(shí)無(wú)法有效保障自身權(quán)益。

4 受試者招募的倫理審查

受試者招募的倫理審查主要包括受試者選擇的審查、招募材料的審查、招募方式的審查、知情同意過(guò)程的審查、弱勢(shì)群體招募的審查等。

4.1 受試者選擇的倫理審查

受試者選擇主要審查是否符合公平性原則、代表性原則和自愿性原則。藥物臨床試驗(yàn)受試者招募要求試驗(yàn)受益公平享有與負(fù)擔(dān)的共同承擔(dān)，參加研究的受試者在性別、年齡、民族等方面能夠很好地代表所對(duì)應(yīng)群體的全人群，使試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)反映實(shí)際情況并適用于所有目標(biāo)人群，同時(shí)還要求研究者充分告知研究的試驗(yàn)性質(zhì)和試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)、受試者充分理解試驗(yàn)?zāi)康?、需要自身配合的注意事?xiàng)、試驗(yàn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，完全出于內(nèi)心意愿選擇參加藥物臨床試驗(yàn)。

4.2 招募形式與招募材料的倫理審查

研究者/申辦者需要將所有招募材料遞交至倫理委員會(huì)審核，不同招募形式?jīng)Q定遞交材料的不同，主要包括但不限于以下內(nèi)容：招募廣告、招募海報(bào)、招募傳單等需要張貼的材料需要遞交全套紙質(zhì)版材料，電話招募需要遞交紙質(zhì)版材料，電臺(tái)招募需要遞交音頻文件和紙質(zhì)版材料，電視招募需要遞交視頻資料和紙質(zhì)版材料，微信、微博、公眾號(hào)、招募網(wǎng)站等需要遞交電子版清單的全套打印件。同時(shí)，倫理委員會(huì)還應(yīng)該審核招募形式是否存在侵犯受試者隱私的情況，是否能夠準(zhǔn)確覆蓋目標(biāo)人群。倫理委員會(huì)對(duì)招募材料的倫理審查，應(yīng)根據(jù)不同招募形式，主要審查試驗(yàn)?zāi)康氖欠衩鞔_、信息是否全面、激勵(lì)補(bǔ)償是否合理、有無(wú)強(qiáng)迫用語(yǔ)、有無(wú)誘導(dǎo)性用語(yǔ)(專(zhuān)屬醫(yī)學(xué)服務(wù)團(tuán)隊(duì)、免費(fèi)綠色通道、高額經(jīng)濟(jì)補(bǔ)助等)、材料內(nèi)容與試驗(yàn)的研究方案和知情同意書(shū)是否一致[11]。同時(shí)，還要重點(diǎn)審查材料是否明確為試驗(yàn)性質(zhì)，避免使用“新藥”“新療法”等誤導(dǎo)受試者的用語(yǔ)以及對(duì)試驗(yàn)藥物安全性和有效性的任何描述。

4.3 知情同意過(guò)程的倫理審查

知情同意過(guò)程的倫理審查主要審查知情同意書(shū)是否通俗易懂、內(nèi)容是否完整、是否易于被受試者理解，受試者是否被告知研究的“試驗(yàn)”性質(zhì)，是否被詳細(xì)告知試驗(yàn)需要配合的各種注意事項(xiàng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，受試者的健康和權(quán)益受到影響時(shí)是否能夠得到及時(shí)有效的治療和合理賠償，受試者的隱私是否得到尊重和保護(hù)，受試者是否享有在臨床試驗(yàn)任何階段都可以隨時(shí)退出試驗(yàn)的權(quán)利且不會(huì)受到任何歧視和區(qū)別對(duì)待，整個(gè)知情同意過(guò)程是否充分尊重受試者的自主意愿，在其充分知情并且同意的情況下選擇參加試驗(yàn)等[12]。

4.4 弱勢(shì)群體受試者招募的倫理審查

弱勢(shì)群體是相對(duì)或絕對(duì)沒(méi)有能力保護(hù)自身利益的人群，一般包括兒童、孕產(chǎn)婦、晚期腫瘤患者、文盲等低文化水平者、貧困人群等弱勢(shì)群體。參加受試者招募，倫理審查應(yīng)當(dāng)充分考慮此類(lèi)人群的自身特點(diǎn)，在知情同意尤其是受試者權(quán)益及隱私保護(hù)等方面給予特殊的關(guān)注。兒童屬于未成年人，參加受試者招募一般需要有成年法定監(jiān)護(hù)人陪同參加，招募過(guò)程需要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)其權(quán)益保護(hù)，倫理審查招募過(guò)程時(shí)要特別關(guān)注試驗(yàn)選擇兒童作為受試者是否必需和具有不可替代性，研究方案和知情同意書(shū)對(duì)兒童的風(fēng)險(xiǎn)是否最小、獲益是否最大，是否兼顧了兒童的心理感受及隱私保護(hù)等[13-14]。對(duì)晚期腫瘤患者招募過(guò)程的倫理審查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試者本身是否已經(jīng)缺乏臨床現(xiàn)有的有效療法，身體一般狀況是否能夠耐受試驗(yàn)藥物的各種不良反應(yīng)和必需的檢查，試驗(yàn)藥物是否對(duì)其疾病進(jìn)展有一定的幫助，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于獲益是否更小等[15]。對(duì)于低文化水平和貧困人群，倫理審查招募過(guò)程應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注他們對(duì)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和需要配合的注意事項(xiàng)是否已經(jīng)充分理解并知情同意，以避免其權(quán)益保障受到影響，還應(yīng)關(guān)注這類(lèi)人群的流動(dòng)性，是否受到包括免費(fèi)藥物、免費(fèi)檢查、經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)日T惑參加臨床試驗(yàn)而忽視了自身健康等權(quán)益的保護(hù)。對(duì)上述弱勢(shì)群體的倫理審查應(yīng)該從研究者/申辦方遞交材料時(shí)就重點(diǎn)關(guān)注，如果遞交的材料中明確顯示擬招募的受試者人群包括上述弱勢(shì)群體，就要重點(diǎn)審核招募弱勢(shì)群體作為受試者是否必需，不可替代；同時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注在研究方案和知情同意書(shū)等材料中是否有關(guān)于這部分人群的保護(hù)措施，以及保護(hù)措施是否合適。

5 小結(jié)

能否快速、高效招募到符合試驗(yàn)需求、數(shù)量充足且具有代表性的受試者直接影響試驗(yàn)的進(jìn)度和最終結(jié)果，整個(gè)招募過(guò)程應(yīng)當(dāng)引起研究者、申辦者在內(nèi)的各方人員的高度重視，認(rèn)真準(zhǔn)備合格的招募材料，合適的招募形式，制定詳細(xì)、完善的招募流程，以保證高效和高質(zhì)量地完成整個(gè)試驗(yàn)的受試者招募。醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)應(yīng)該充分發(fā)揮倫理審查和批準(zhǔn)的重要職能，從科學(xué)性和倫理學(xué)角度，對(duì)受試者招募的整個(gè)過(guò)程進(jìn)行認(rèn)真審查，做好受試者健康和權(quán)益的保護(hù)工作，以促進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)的順利開(kāi)展。