性激素在近視發(fā)生發(fā)展中的作用機制研究進展△

崔 歌 陳 迪 李 瑩

作為全球性的健康問題，尤其是東亞地區(qū)，近視具有較高的遺傳概率。研究發(fā)現(xiàn)，中國兒童中的特定基因位點與眼軸長度和角膜曲率相關[1]，且可能存在人種差異即東亞人比其他種族近視進展更快[2-3]，因此，普遍認為近視是一種多基因病。近年來的動物實驗發(fā)現(xiàn)，某些近視基因的變異類型與視覺體驗相互作用[4]，因而有研究提出基因環(huán)境交互作用，這一效應也相繼在人體得到證實，即部分基因位點的變異與近距離閱讀時長[4]，基因環(huán)境交互作用，父母近視病史、自身基因危險評分與環(huán)境因素(如戶外活動時長、閱讀數(shù)量等)共同影響兒童近視的發(fā)生[5]。

1 近視發(fā)病的性別差異

早在1995年，在實驗性近視的動物研究中就發(fā)現(xiàn)近視發(fā)展存在性別差異[6]。在人群中，Zhao等[7]在2000年對北京順義地區(qū)兒童及青少年近視的研究中發(fā)現(xiàn)，青少年近視的患病率有顯著的性別差異，15歲的女性近視率高達55.0%，相對而言，男性近視率僅有36.7%。而在2～3年的隨訪期間，男性和女性近視進展分別為-0.32 D和-0.53 D，女性近視隨年齡進展的風險是男性的1.95倍[8]。

近年來，隨著教育水平的提高，中國兒童和青少年近視的發(fā)病率有增無減[9-10]，浙江溫州高中生近視率高達84.0%[11]。近視分布的性別差異依然顯著，在小學、中學、大學女性近視患病率均高于男性。有研究對重慶永川區(qū)6～15歲學生近視情況進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性和近視具有相關性，通過調(diào)查廣州[12]和青海門源縣[13]近視情況發(fā)現(xiàn)，女性近視的等效球鏡度高于男性。對初中生而言，有研究對近十年北京海淀區(qū)[14]3萬多名初三學生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性比男性更易患近視(OR值為1.43)，女性中高度近視患病率高于男性；對中國20個省份1萬名初一學生3年隨訪發(fā)現(xiàn)，女性近視的新發(fā)病率也高于男性[15]。對溫州105萬名小學、初中和高中學生統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，女性近視和高度近視的患病率均顯著高于男性[10]。天津醫(yī)科大學對大一學生近視情況的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，女性近視患病率略高于男性[16]?？傮w而言，當下中國兒童和青少年中，女性存在近視患病率高[17]、近視度數(shù)高、近視進展快的現(xiàn)狀。這種情況也發(fā)生在波蘭[18]、法國[19]、美國[2]和澳大利亞[3]。據(jù)分析，近視的性別差異與女性近距離閱讀多和戶外活動少顯著相關[14]，因為學習成績好和近視發(fā)展具有相關性[20]，戶外活動少的學生近視患病率較高[15]，重點學校近視患病率比體育學校和武術學?；疾÷矢遊10]。臺灣的一項研究發(fā)現(xiàn)，戶外活動可減少近視發(fā)病率、減緩眼軸和等效球鏡度的增長，每周10 h或每天120 min戶外活動可使近視發(fā)病率降低63.7%[21]。廣州的一項隨機對照試驗證實，學校每天增加40 min戶外活動可降低未來3年的近視發(fā)病率[22]。還有研究證明，青春期戶外活動時長與青少年眼軸長度和屈光度密切相關[23]。長時間近距離使用電子產(chǎn)品影響兒童視力發(fā)展[24]。

近視是由基因和環(huán)境因素交互作用導致的，高度近視與編碼富含亮氨酸重復序列蛋白的基因突變有關[25]，性別和性激素基因的多態(tài)性之間某些相互作用會影響性激素水平，并與高度近視相關[26]。戶外活動時間短和近距離工作時間長是近視發(fā)病的危險因素外，常年暴露于有機磷農(nóng)藥也可能與近視發(fā)病有關[27]。為解釋女性近視的易感性，除了以上環(huán)境危險因素外，還應對基因和分子層面的因素進行探索。了解近視發(fā)生發(fā)展過程中的性別差異及其相關機制有助于實現(xiàn)更加精準有效的近視防控。

2 眼部性激素受體的表達分布和近視表現(xiàn)的性別差異

2.1 眼部性激素受體人眼中性激素受體分布的檢測手段包括直接免疫染色檢測受體蛋白和檢測受體信使核糖核酸(mRNA)。雌激素受體(ER)包括核受體(ERα、ERβ)和膜受體G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(GPER)，核受體作為轉錄因子在核內(nèi)起作用，其信號為基因組信號；膜受體激活特定的第二信使信號通路，其信號為非基因組信號。1999年，Ogueta等[28]在年輕女性視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮細胞中觀察到ERα免疫染色，并檢測到65 000 ERα蛋白，而在男性和已絕經(jīng)女性中未檢測到；ERβ蛋白也被證明存在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層和脈絡膜中[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體(AR)存在于角膜、淚腺、瞼板腺、晶狀體上皮和視網(wǎng)膜色素上皮中[30]，同時人眼中存在5α還原酶，可將睪酮轉化為二氫睪酮。Wickham等[31]驗證了性激素受體mRNA存在于包括角膜在內(nèi)的多種眼組織中。晶狀體不同部位表達不同類型的ER，晶狀體囊中三種ER均存在，晶狀體皮質/核中僅有ERα和GPER[32]。

對角膜庫中人角膜進行免疫組織化學染色發(fā)現(xiàn)，角膜上皮、基質、內(nèi)皮細胞的細胞核中均有ERα、ERβ和AR表達[33]，進一步研究發(fā)現(xiàn)，角膜上皮和基質均表達ERα、ERβ、孕激素受體(PR)和AR，免疫組織化學染色和qPCR均可證實；而內(nèi)皮細胞中僅表達ERβ、PR和AR三種受體[34]；對體外培養(yǎng)的人角膜mRNA測定發(fā)現(xiàn)，在上皮和基質中ERα、ERβ、PR和AR mRNA均有表達，而內(nèi)皮中僅有PR mRNA表達[34]。

2.2 眼部近視表現(xiàn)的性別差異近視的眼部結構改變有鞏膜變薄、細胞外基質(ECM)重塑、眼軸變長，病理性近視常見臨床表現(xiàn)有近視性黃斑病變和脈絡膜新生血管等并發(fā)癥。生理情況下[35]和近視患者[36]中，男性眼軸均長于女性。近視患者眼底病變存在性別差異。亞洲[37]的多項大樣本長期隨訪研究均表明，女性是高度近視人群近視性黃斑病變進展的危險因素之一，比如中國[38]和日本[39]，中國邯鄲眼科研究甚至得出女性對近視性黃斑病變的OR值高達9.14這一結論[40]。一項針對全球人群的Meta分析也發(fā)現(xiàn)，女性患近視性黃斑病變的風險更高[41]，而德國的一項研究則發(fā)現(xiàn)，男性是近視性黃斑病變的危險因素之一[42]。結論不一致可能是東亞和歐美之間的人種差異，也可能是統(tǒng)計學分析方法有差異導致。此外，隨著兒童近視程度的加深、年齡與眼軸的增長，脈絡膜各個血管層的厚度逐漸變薄[43],女性變化顯著大于男性[44]。并發(fā)癥方面，中國病理性近視患者中女性發(fā)生近視性脈絡膜新生血管的比例更高[45]。

此外，近視患者眼前節(jié)解剖特征存在性別差異，近視和高度近視男性比屈光度相匹配的女性中央角膜上皮厚度更厚[46]，角膜前表面曲率更小，且有更大的前房容積和前房深度[47]。有研究顯示，還存在只發(fā)生于女性的高度近視，這是一種單基因遺傳疾病，由ARR3基因突變造成中央黃斑功能障礙[48]。

3 性激素對近視相關角膜改變的影響與機制

3.1 女性不同激素狀態(tài)下的眼部特征女性在月經(jīng)周期、妊娠期、絕經(jīng)后等不同時期角膜狀態(tài)也發(fā)生變化。在近視女性的月經(jīng)周期中，視力、屈光度和角膜厚度隨雌激素水平波動而波動。月經(jīng)周期第14天即排卵期時，雌激素水平最高，視力最好[49]，此時中心角膜也最厚[50]，且角膜滯后值和角膜阻力因子暫時降低[50]。角膜厚度呈周期性變化，在排卵時最厚，而在月經(jīng)周期結束時最薄。月經(jīng)期間角膜厚度的變化可能是保水分子增加導致角膜厚度增加，與局部應用雌激素后皮膚中透明質酸和水分增加的機制類似。近視女性的屈光度和瞳距也隨月經(jīng)周期變化[49]。月經(jīng)后期的視力明顯高于月經(jīng)前階段，屈光度隨雌激素水平的升高而降低[51]。一項針對年齡匹配的高度近視女性的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期女性比非妊娠女性視網(wǎng)膜更薄[52]；妊娠時女性血清中雌激素和孕激素均增加，而雌激素的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用可導致妊娠時患者眼壓下降，視網(wǎng)膜變薄的原因尚未可知，但在動物實驗[53]中也發(fā)現(xiàn)類似結果。

3.2 性激素與圓錐角膜已有研究證實，雌激素是角膜生物力學特性的重要調(diào)控因子，女性妊娠期和哺乳期的雌激素和孕激素水平波動會造成角膜曲率的變化，甚至與繼發(fā)性圓錐角膜有關，妊娠期間圓錐角膜進展，雌激素誘導角膜厚度增加、硬度減低[54]、應力值變小，角膜生物力學改變進而容易發(fā)生角膜擴張[55]，此時角膜移植還會發(fā)生排斥反應。有研究顯示，圓錐角膜患者相對于非圓錐角膜患者，其血清中雌激素水平升高，睪酮水平降低；圓錐角膜患者中，男性患者血清中雌激素水平與角膜曲率相關，女性患者血清中睪酮水平與角膜厚度相關[56]。圓錐角膜患者角膜上皮中ER和AR mRNA表達均高于非圓錐角膜患者[57]。催乳素誘導蛋白是圓錐角膜發(fā)病過程中重要的激素調(diào)節(jié)生物標志物[58]。

3.3 性激素與近視血清中性激素水平與青少年近視的發(fā)生發(fā)展密切相關。近視青少年血中促卵泡刺激素、促黃體生成素和睪酮水平均高于非近視患者[51]。青春期是人體內(nèi)激素活動最活躍的時期，在青春期早、中、晚期不同階段，激素水平不盡相同，戶外活動對眼軸增長的延緩作用在青春期早期比青春期中期和晚期更明顯[23]。女性近視發(fā)病率高于男性，近視青少年女性血清中促卵泡刺激素、促黃體生成素水平均高于男性[51]。女性近視發(fā)病時間也早于男性，因為女性的青春期比男性早，近視主要在青春期進展，近視程度也隨著身體的生長發(fā)育而逐漸增加，青少年近視進展與身體生長具有相關性，身高增長與眼軸呈正相關[59]。女性生長刺激與初潮年齡和近視度數(shù)相關，初潮年齡晚是中高度近視的保護因素(OR值分別為0.93和0.85)[60]，初潮年齡和近視度數(shù)的關系可能受女性性激素對眼部結構和生長刺激的影響。眼軸增長和大腦發(fā)育可能相關，產(chǎn)前睪酮暴露可能導致大腦融合和腦容量增加，同時刺激鞏膜組織增殖，導致眼軸增長。產(chǎn)前睪酮暴露的粗測指標是第二和第四指的長度比(2D4D)，產(chǎn)前睪酮暴露水平高則該比值低，近視與該比值呈負相關[61]，這說明近視患者產(chǎn)前睪酮暴露水平高。2D4D比值低與音樂、數(shù)學、運動方面的能力和左利手具有相關性，近視、左利手與高智商傾向之間的聯(lián)系可能是子宮內(nèi)影響大腦發(fā)育、眼球生長和偏側化共同影響的結果。

3.4 性激素調(diào)控ECM重塑的可能機制近視的發(fā)病機制可能通過轉化生長因子-β(TGF-β)信號通路和基質金屬蛋白酶(MMP)通路對ECM重塑進行調(diào)控。在馬凡綜合征動物模型中，TGF-β1信號轉導激活可能是晶狀體病理性生長的基礎。近視小鼠鞏膜中單核細胞來源的巨噬細胞通過增強小鼠中MMP-2的表達來促進近視的發(fā)展[62]，去除巨噬細胞后發(fā)展為近視的小鼠變少，趨向于遠視[63]。

雌激素可能通過TGF-β通路調(diào)控ECM重塑。雌激素可促進皮膚、主動脈、陰道和聲帶中彈性蛋白合成。相對女性而言，男性ECM成分中彈性纖維更少而膠原更多，在人體和動物實驗中，雌激素已被證明，通過增加彈性蛋白的產(chǎn)生和膠原沉積來直接影響人動脈壁重塑[64]和皮膚損傷愈合[65]，可能通過TGF-β來介導。皮膚中雌激素對彈性蛋白的合成主要由ERβ介導，彈性蛋白合成增加是女性ER對雌激素反應性增加的結果。男性皮膚中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加而女性不增加，而cAMP是由GPER刺激腺苷酸環(huán)化酶催化產(chǎn)生的，因而推斷雌激素在男性中通過GPER機制誘導信號轉導[66]。

近視患者的眼部結構改變有鞏膜變薄、ECM重塑、眼軸變長。雌激素可上調(diào)人角膜上皮細胞MMP基因的表達[67]，增加MMP-2、MMP-7和MMP-9的含量。膜型MMP激活MMP-2來降解鞏膜ECM[68]，控制鞏膜重塑、眼軸增長和近視發(fā)展。早期雌激素暴露可能通過調(diào)節(jié)MMPs參與鞏膜ECM重塑和近視的發(fā)展。氫化可的松可促進眼軸增長和鞏膜變薄，增強MMP-2表達，降低基質金屬蛋白酶抑制因子-2表達，升高血中雌激素水平并降低睪酮水平[69]。雌激素還影響聲帶中ECM重塑，切除卵巢后聲帶中MMP-2和MMP-9含量增加，促進ECM降解，從而使ECM成分(透明質酸，I型膠原蛋白，III型膠原蛋白和彈性蛋白等)顯著減少[70]。一項動物研究顯示，雌激素影響NO產(chǎn)生[71]，進而影響眼部生長的視覺調(diào)節(jié)信號級聯(lián)，該機制有待進一步驗證。

4 總結與展望

近視的患病率存在顯著性別差異，女性更容易近視，并且女性發(fā)生近視性黃斑病變和近視性脈絡膜新生血管的概率更高。青春期是近視發(fā)生發(fā)展的高峰期，也是體內(nèi)性激素最活躍的時期。性激素受體在人眼中廣泛存在，性激素影響角膜形態(tài)和生物力學，與圓錐角膜和近視密切相關。性激素在眼外組織調(diào)控ECM重塑的機制被廣泛研究，近視也存在ECM重塑，對此方向的研究尚不充分，有志于此的研究者可重點研究TGF-β信號通路和MMP在近視患者ECM重塑過程中的調(diào)控機制。