抗癌藥物的眼表影響研究進展△

賴舒慧 潘逸聰 邵 毅

癌癥是一個全球性的健康問題，是世界范圍內(nèi)最常見的死亡原因之一。近年來，隨著對癌癥的深入研究和抗癌藥物的不斷發(fā)展，癌癥患者的生存率得到較大提高。目前，抗癌藥物已經(jīng)具有諸多種類，包括細胞毒性藥物、激素藥物、分子靶向藥物和免疫治療藥物等[1]，為癌癥患者提供了更有效的治療選擇。但是，這些藥物可能會導致細胞毒性、炎癥和神經(jīng)毒性等全身不良反應[2]。隨著癌癥生存率的上升，抗癌藥物的副作用也逐漸凸顯出來，而眼表由于其特殊的生理結(jié)構(gòu)及代謝方式，對抗癌藥物的毒性更加敏感[3]。本文旨在闡述抗癌藥物對眼表產(chǎn)生潛在的不良影響并探討其可能機制，為醫(yī)生在患者發(fā)生眼部不良事件時提供依據(jù)。

1 抗癌藥物概述

一般來說，癌癥治療藥物可分為4大類[1]：(1)細胞毒性化療藥物；(2)激素制劑；(3)分子靶向藥物；(4)免疫治療藥物。下面將簡要介紹這些抗癌藥物的作用機制。

1.1 細胞毒性化療藥物細胞毒性化療藥物的功能主要是干擾DNA合成和細胞有絲分裂，導致細胞死亡，從而減少腫瘤細胞負荷。細胞毒性藥物又分為烷基化劑、抗代謝物、有絲分裂抑制劑和抗生素類等。烷基化劑如奧沙利鉑和環(huán)磷酰胺(FEC)是一種高活性化合物，通過在癌細胞的DNA分子基部添加一個烷基基團，阻止雙螺旋鏈的連接，從而抑制癌細胞的增殖，使細胞分裂停滯和死亡[1]?？勾x物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)，主要干擾癌細胞DNA復制(有絲分裂周期的s期)中核酸的合成[1]。有絲分裂抑制劑通過阻止癌細胞有絲分裂(有絲分裂周期的m期)，從而抑制細胞增殖[4]。其中，紫杉醇類藥物包括紫杉醇和多西紫杉醇，通常用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌的治療；長春花生物堿如長春新堿常用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤[5]。紫杉醇對參與細胞分裂和細胞內(nèi)運輸?shù)奈⒐芫哂蟹€(wěn)定作用，而長春花生物堿則使微管不穩(wěn)定，阻止其進一步聚合[5]。蒽環(huán)類藥物中的阿霉素等抗腫瘤抗生素會扭曲癌細胞的DNA，從而阻止其進一步合成，這些物質(zhì)還會形成自由基，破壞癌細胞的DNA，對癌細胞的細胞膜有毒性作用[6]。

1.2 激素制劑激素類藥物通常用于乳腺癌和前列腺癌患者的輔助治療，以減少手術(shù)后腫瘤的復發(fā)。激素療法是通過應用某些激素或其拮抗劑改善人體內(nèi)激素的失衡狀態(tài)，從而抑制激素依賴性癌細胞的生長[1]。他莫昔芬等被用作雌激素依賴性乳腺癌的輔助治療，它競爭性地抑制雌激素與受體的結(jié)合，阻止癌細胞的發(fā)展和增殖[1]。芳香酶抑制劑，包括阿那曲唑等，由于其抑制合成雌激素所需的芳香酶，其作用機制與激素制劑類似，因此也被認為是激素藥物，常用于絕經(jīng)后婦女乳腺癌的治療[7]。在前列腺癌的治療中，激素制劑常用于防止睪丸激素產(chǎn)生或睪丸激素與癌細胞相互作用，也稱雄激素去除治療[8]。

1.3 分子靶向藥物近年來，為應對接受細胞毒性化療的患者所經(jīng)歷的毒性和副作用，生物靶向制劑的開發(fā)應運而生。分子靶向藥物通過作用于癌細胞內(nèi)特有的信號通路，達到殺傷癌細胞的作用，且很少損傷或不損傷正常細胞。在癌癥治療中，靶向藥物通過精確地找到疾病治療靶點，并對疾病狀態(tài)和治療過程精確監(jiān)測，最終實現(xiàn)對不同患者或同一患者不同階段的精準治療。此外，玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物在提高患者視力、減輕黃斑水腫方面取得了很好的療效，成為糖尿病黃斑水腫的一線治療方法[9]。這些藥物的作用機制有：(1)直接結(jié)合跨膜受體作用于癌細胞的細胞內(nèi)信號；(2)抑制細胞內(nèi)腫瘤特異性蛋白，改變細胞信號；(3)觸發(fā)免疫系統(tǒng)，使其更容易受到腫瘤細胞抗原的影響。

1.4 免疫治療藥物免疫治療藥物是利用人體免疫系統(tǒng)清除癌細胞的能力調(diào)動免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，從而達到治療目的。目前臨床應用最為廣泛的是PD-1/PD-L1抑制劑，它是通過阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細胞[10]，其他常見的藥物還包括CTLA-4抑制劑和腫瘤疫苗等。

2 抗癌藥物對眼表的副作用

抗癌藥物雖然主要作用于快速分裂的癌細胞，但也可以非選擇性地影響其他正常生長的細胞，尤其是細胞毒性藥物對免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉和血管系統(tǒng)的影響。從細胞毒性、神經(jīng)和炎癥等并發(fā)癥的研究中可以看出，眼表的穩(wěn)態(tài)也容易受到藥物化學毒性的影響[11]。眼表由大量不斷更新的細胞組成，特別是組成眼瞼的皮膚和毛囊、結(jié)膜和角膜上皮層以及參與淚液產(chǎn)生和引流的淚器細胞，為了保持健康，需要不斷的自我平衡維護[3]。結(jié)構(gòu)上，眼表具有活躍的增殖細胞、廣泛的血管系統(tǒng)以及產(chǎn)生和引流淚液的黏膜，這些結(jié)構(gòu)對抗癌藥物毒性敏感[3]。生理上，它們還含有許多受體，包括雌激素受體和表皮生長因子受體(EGFR)，這些受體可以與特異性抗癌藥物發(fā)生反應[12]?？拱┧幬飳ρ郾淼母弊饔冒唇馄饰恢每煞譃檠鄹郊?、淚系統(tǒng)、結(jié)膜和角膜。

2.1 眼附件和淚系統(tǒng)

2.1.1 眼瞼眼瞼外部覆蓋著角質(zhì)化的皮膚，它不斷更新且具有豐富的血管供應[13]。有研究顯示，分子靶向藥物會導致液體潴留并導致眼瞼水腫，如伊馬替尼[14]、舒尼替尼[15]和索拉菲尼[15]，用培美曲塞[16]和卡鉑[16]治療也有類似的副反應。雖然液體潴留的確切機制尚未完全清楚，但有研究顯示，可能與伊馬替尼參與抑制調(diào)節(jié)間質(zhì)流體動力學的血小板衍生生長因子受體有關(guān)[17]。

炎癥性皮膚反應和非炎癥性皮膚反應也是靶向藥物的影響之一，包括眼眶周圍皮疹、眼瞼皮炎和使用厄洛替尼(一種用于肺癌治療的單克隆抗體)引起的外翻[18]。有研究指出，在使用5-FU、表阿霉素和FEC[19]、單克隆抗體西妥昔單抗[20-21]和小分子激酶抑制劑吉非替尼聯(lián)合治療癌癥的患者中發(fā)生了眼緣炎，臨床表現(xiàn)包括眼瞼邊緣瘢痕和瞼板腺功能障礙(MGD)[21]。盡管確切的病理生理機制尚未完全清楚，但這些副作用背后的細胞毒性和炎癥機制已得到證實。

上瞼下垂和兔眼也有報道，主要出現(xiàn)在使用了長春新堿的兒童中[22]。最近臨床證據(jù)表明，上瞼下垂伴隨著全身性運動神經(jīng)病變，使用吡哆辛和吡斯的明可以完全解決上瞼下垂癥狀，這兩種療法的機制分別被認為是神經(jīng)保護和神經(jīng)再生[23]。另外，免疫檢查點抑制劑涉及眼眶和眼附件的副作用是重癥肌無力，它與上瞼下垂和眼球運動異常有關(guān)[24]。

2.1.2 睫毛使用分子靶向治療藥物如西妥昔單抗、帕尼單抗和厄洛替尼等能抑制EGFR，導致睫毛發(fā)生毛癬病(睫毛變長、變黑，末梢常彎曲并糾纏在一起)[20，25-27]和倒睫[28]等異常。由于目前還沒有關(guān)于EGFR抑制劑對毛囊影響的微觀或超微結(jié)構(gòu)研究，故導致毛發(fā)異?；虍惓ＩL的病理生理機制尚不清楚。相反，在接受聯(lián)合FEC方案治療乳腺癌的患者中，有7%出現(xiàn)部分睫毛脫落[19]，這與通常報道的脫發(fā)是化療的細胞毒性效應之一一致[29]。體外研究表明，4-過氧化FEC(4-HC)是FEC的關(guān)鍵代謝物，通過細胞毒性刺激細胞凋亡，抑制與頭發(fā)生成相關(guān)的角質(zhì)細胞增殖[30]。

2.1.3 淚器淚器是指參與淚液產(chǎn)生和引流的附件和眼眶結(jié)構(gòu)。各種化療方案如5-FU、多西紫杉醇、阿霉素、FEC、甲氨蝶呤和5-FU聯(lián)合方案(CMF)以及替加氟(5-FU的前體藥)、吉美拉西和奧替拉西(S-1)的聯(lián)合方案可能導致微血管阻塞，淚小管纖維化或淚道狹窄[31-32]，隨之出現(xiàn)溢淚。淚道引流管的黏膜表面容易因長期暴露于淚液中的這些化療藥物而發(fā)生炎癥。有報道稱，在用伊馬替尼治療慢性骨髓性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤時出現(xiàn)眶周水腫的患者中也觀察到溢淚，但未檢測到明顯的淚道引流管阻塞[33]。雖然許多眼部附件的副作用已被確認，但還需要更多的病例對照研究來證實這些發(fā)現(xiàn)，并描述這些并發(fā)癥潛在的可能病理生理機制。

2.2 結(jié)膜結(jié)膜是一種高度血管化的黏膜組織，由于其缺乏角質(zhì)層的保護，容易受到物理因素和化學因素的損害。非感染性結(jié)膜炎是使用細胞毒性化療藥物最常見的眼表副作用。與淚器的并發(fā)癥相似，結(jié)膜的刺激被認為是由黏膜組織暴露于淚膜排出的有毒抗癌藥物引起的，隨著藥物的逐漸消除，這些刺激癥狀最終會消退。有研究顯示，伊馬替尼可導致結(jié)膜下出血[34]，但這通常是無害的。據(jù)報道，阿糖胞苷[35]、甲氨蝶呤[36]和培美曲塞[37]的使用可引起結(jié)膜充血和炎癥。淚液中甲氨蝶呤濃度與血清呈顯著正相關(guān)(P<0.001,r=0.714)，但淚液中的藥物水平與結(jié)膜炎的發(fā)生率卻無相關(guān)性[38]。然而，也有研究顯示，長期暴露于持續(xù)低水平甲氨蝶呤可能產(chǎn)生結(jié)膜毒性[38]。研究顯示，多西紫杉醇在靜脈輸注[39]后立即出現(xiàn)在淚液中，這可引起糜爛性結(jié)膜炎[40]。

單克隆抗體和小分子抑制劑則影響參與結(jié)膜杯狀細胞表達黏蛋白的過程中EGFR信號轉(zhuǎn)導，導致睫毛毛囊受損。由于失去潤滑性，正常黏膜水層的破壞會引起結(jié)膜刺激。西妥昔單抗治療晚期結(jié)腸癌的一系列病例研究結(jié)果顯示，患者出現(xiàn)結(jié)膜炎伴有黏液滲出[20]，這表明靶向治療所致的黏液功能障礙和結(jié)膜炎之間可能存在相關(guān)性。

2.3 角膜

2.3.1 角膜糜爛和淺層點狀角膜炎角膜上皮細胞的細胞周轉(zhuǎn)率高，易受抗癌藥物毒性的影響，有研究顯示，使用EGFR抑制劑時會導致上皮愈合不良[41]。還有研究顯示，服用西妥昔單抗、曲妥珠單抗、吉非替尼和厄洛替尼等藥物的患者也會出現(xiàn)持續(xù)性角膜上皮缺損[42]，類似于糜爛或潰瘍。在使用S-1方案時，角膜上皮缺損表現(xiàn)為上皮裂紋線[32]。一項對狗使用相同藥物方案的動物研究發(fā)現(xiàn)，狗角膜上皮微絨毛受到了細胞毒性損傷，這為臨床患者出現(xiàn)角膜并發(fā)癥提供了超微結(jié)構(gòu)的解釋[43]。使用FEC(5-FU +表阿霉素+FEC)[15]、厄洛替尼和吉非替尼療法也會導致淺層點狀角膜炎[21,44]。有研究表明，對結(jié)膜鱗癌局部給予5-FU，淚液膜中的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)水平會升高[45]，MMP-2的聚集會降解上皮細胞之間的結(jié)構(gòu)連接從而促進角膜炎癥[46]。而FEC方案包括了靜脈給予5-FU，且在淚液中檢測到5-FU[47-48]，因此，5-FU可能通過上述炎癥機制導致角膜損傷。

2.3.2 角膜沉積和漩渦性角膜病變Waikhom等[49]研究顯示，接受卡培他濱治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者會出現(xiàn)角膜沉積，角膜表現(xiàn)為多發(fā)性上皮下白色顆粒沉積和淺層點狀角膜炎，進而導致患者不適和視力下降，停藥后患者病情好轉(zhuǎn)，但在重新用藥后又出現(xiàn)類似的癥狀和體征。1例接受他莫昔芬治療后出現(xiàn)眼表病變患者的角膜活檢樣本經(jīng)透射電鏡檢查發(fā)現(xiàn)，患者基底細胞核周區(qū)有顆粒沉積物，導致角膜萎縮和退行性改變[50]。漩渦性角膜病變是由凡德他尼治療后引起的另一個不良反應，凡德他尼是一種雙重抗EGFR和抗VEGF受體2 (VEGFR2)的激酶抑制劑，用于治療實體惡性腫瘤[51-52]，也可與奧西替尼聯(lián)合用于非小細胞肺癌的治療[53]，治療后患者出現(xiàn)角膜上皮下混濁和漩渦，臨床表現(xiàn)為視力模糊和眼表不適[51-52]，這表明具有抗EGFR特性的凡德他尼會影響角膜上皮細胞遷移[51]。

2.3.3 干眼最常見的免疫檢查點抑制劑的角膜副作用是干眼，表現(xiàn)為非特異性眼表刺激，可能是干燥綜合征的一部分[54-55]，其發(fā)生機制尚不十分明確，而關(guān)于細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA4)和程序性死亡受體1(PD-1)的臨床試驗研究表明，患者有不同程度干眼發(fā)生，發(fā)生率為1.2%～24.2%[56]，但具體細節(jié)和數(shù)據(jù)均無描述。雖然干眼發(fā)生率較高，但是由于正常人群中干眼的發(fā)生率也比較高，因此常被忽視。

2.4 淚膜變化淚液的生物化學性質(zhì)改變在作為眼部病理和系統(tǒng)性疾病(如糖尿病)的生物標志物的潛在來源以及監(jiān)測眼表健康方面的作用已經(jīng)得到了廣泛研究[57]。雖然對抗癌藥物治療后淚液的生物化學變化的研究有限，但有臨床指標可以反映淚膜性能及其穩(wěn)定性。

2.4.1 淚膜穩(wěn)定性改變淚膜破裂時間(TBUT) 是評價淚膜穩(wěn)定性的客觀檢查。在口服S-1和靜脈注射FEC的化療中已證實，受試者TBUT顯著降低，其潛在機制可能是受試者分泌瞼脂的能力降低和腺體萎縮增加[19,32]。阿那曲唑是一種芳香化酶抑制劑，已被證明可降低淚膜質(zhì)量并導致MGD[58]，以西妥昔單抗為代表的靶向治療也會導致類似的癥狀[20]?？拱┧幬镎T導MGD的病理生理機制尚不清楚，但有假設認為，由于雌激素和EGFR信號通路對瞼板腺合成至關(guān)重要[12]，抑制激素的產(chǎn)生或受體刺激的減少可能使瞼脂分泌量下降，從而導致淚膜不穩(wěn)定。此外，在給予局部厄洛替尼(一種抑制EGFR酪氨酸激酶的分子靶向治療)滴眼液的小鼠模型中顯示，TBUT降低可能與杯狀細胞密度和黏蛋白表達減少有關(guān)[59]。在一項涉及狗S-1的動物研究中也顯示了這一點，治療后狗角膜上皮微絨毛出現(xiàn)紊亂和縮短[43]。有研究顯示，在造血干細胞移植而發(fā)生移植物抗宿主病的血癌患者中出現(xiàn)了眼表功能障礙，包括瞼板腺形態(tài)改變和TBUT降低[60-62]。這可能與造血干細胞移植前的放療和/或化療聯(lián)合治療有關(guān)。

2.4.2 藥代動力學改變一些研究提出了藥物通過淚液分泌對黏膜結(jié)構(gòu)造成直接毒性的可能性[32,47-48,59,63]。最近一項研究顯示，血漿高濃度5-FU和淚液高濃度5-FU是淚道梗阻的危險因素，可導致溢淚[63]。淚液中5-FU濃度可從口服給藥時的0.17 mg·L-1到靜脈給藥時高達60.00 mg·L-1[47]。一項案例研究表明，5-FU積累與二氫嘧啶脫氫酶基因突變之間可能存在關(guān)聯(lián)，該酶通常將肝臟中的5-FU轉(zhuǎn)化為不活躍的代謝物二氫氟尿嘧啶[64]。因此，Baskin等[64]提出，這些突變發(fā)生導致活性形式的5-FU積累會增加淚膜對藥物的敏感性，從而導致眼部毒性癥狀，如眼部疼痛。除此之外，淚液中也檢測到了甲氨蝶呤[48]和阿糖胞苷[65]，這些藥物從淚液中去除的速度尚未得到廣泛調(diào)查，但有研究表明，靜脈注射5-FU 60 min后，其濃度接近于零[48]。

2.4.3 生物化學改變淚膜蛋白質(zhì)組學是眼部和全身疾病診斷的新興領(lǐng)域，因此，對癌癥患者接受抗癌藥物治療后淚液生物化學變化的研究有限。在結(jié)膜鱗癌患者中使用局部5-FU治療后，其淚膜中MMP-2和MMP-9表達開始增加[45]，這支持了毒性發(fā)展的炎癥機制。在厄洛替尼誘導的小鼠損傷模型中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達也上調(diào)[43]。因此，炎癥細胞因子的增加可能導致眼表損傷。

3 結(jié)論與展望

抗癌藥物在殺傷癌細胞的同時，對正常細胞不可避免地會造成損害。眼表由于其血管密度高、增殖速度快和信號分子受體豐富的特點，容易受到抗癌藥物的影響。例如淚膜排出的抗癌藥物刺激黏膜組織，分子靶向藥物影響EGFR的信號轉(zhuǎn)導導致炎癥。本文列舉的眼表副作用大多數(shù)是基于病例報告或跟蹤，而今后的實際應用需要更多的病例對照研究來調(diào)查每種抗癌藥物對眼表的影響及其潛在的機制。在癌癥和抗癌藥物的背景下，我們應該開發(fā)一種更可靠的方法來評估患者眼部癥狀與藥物使用的關(guān)系，如評分量表。不僅如此，我們還應結(jié)合治療方案，如劑量、給藥途徑和治療時間等因素來探究眼表毒性與藥物的關(guān)系。眼科醫(yī)生應該了解使用化療方法治療的患者眼部副作用，以確保適當?shù)闹委熀妥畲笙薅鹊販p少潛在的眼表并發(fā)癥。