帕金森病伴抑郁的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

許 炫，劉 佳，黃譯腺

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215004)

帕金森病(PD)是第二大常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于中老年人群。在我國老齡化趨勢日益凸顯的國情下，帕金森病患病率逐年增加。據(jù)預(yù)測，帕金森病的患病人數(shù)在可預(yù)見的未來將保持增長并長期維持在高水平狀態(tài)[1]，這對社會(huì)來說負(fù)擔(dān)巨大。帕金森病的臨床癥狀包括以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直為主的運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀兩大類，非運(yùn)動(dòng)癥狀主要有情緒障礙、睡眠障礙、感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙等，其中抑郁是最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀。抑郁多發(fā)于帕金森病早期且發(fā)病率較高，長期抑郁加重帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀[2]，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，增加家庭負(fù)擔(dān)。有研究表明帕金森病伴抑郁(PDD)是臨床上影響帕金森病患者生活質(zhì)量的重要因素[3]，因此對PDD進(jìn)行研究具有重大的臨床意義。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的神經(jīng)影像學(xué)方法運(yùn)用到PDD研究中。本文按照影像學(xué)技術(shù)歸類，總結(jié)近年來PDD的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展。

1 基于體素的形態(tài)學(xué)測量(VBM)

VBM是在體素水平對大腦的磁共振成像(MRI)進(jìn)行分析，能夠定量計(jì)算局部灰、白質(zhì)密度和體積的改變,從而精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化[4]。van Mierlo等[5]利用VBM技術(shù)對67例PD患者的MRI影像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD患者的抑郁癥狀評分與雙側(cè)海馬和杏仁核的體積呈負(fù)相關(guān)，與前扣帶回皮質(zhì)的體積呈正相關(guān)，即PDD患者的海馬與杏仁核體積減小，前扣帶回皮質(zhì)體積增加，其中關(guān)于PDD患者杏仁核體積異常的發(fā)現(xiàn)與之前Surdhar等[6]的研究結(jié)果一致。Goto等[7]對46名PD患者行VBM檢查，發(fā)現(xiàn)PD患者的抑郁癥狀評分與左側(cè)海馬體積及右側(cè)海馬旁回體積呈顯著負(fù)相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)PDD患者杏仁核體積異常，與之前的一些研究結(jié)果[5-6]不完全一致，這可能是因?yàn)椋孩龠x取的研究對象病情不同，個(gè)體間存在差異；②抑郁癥狀的評分依據(jù)不同，Goto等[7]采用由15個(gè)條目組成的老年抑郁癥量表(GDS-15)進(jìn)行抑郁癥狀評分，而van Mierlo等[5]是用貝克抑郁量表(BDI)對PD患者的抑郁癥狀進(jìn)行評定；③研究中VBM的分析方法不完全相同；④選取的研究對象數(shù)量較少，結(jié)果不具有普遍性。Li等[8]對不同疾病階段的PD患者進(jìn)行研究，研究結(jié)果顯示早期PD患者的抑郁評分與右側(cè)中央前回的灰質(zhì)體積呈正相關(guān)；中期PD患者的抑郁評分與中腦和右側(cè)顳上回的灰質(zhì)體積呈正相關(guān)，與左側(cè)前扣帶回和額上回的灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)，因此可以合理得出PD患者在不同時(shí)期抑郁癥狀發(fā)生的神經(jīng)基礎(chǔ)可能不同，這為PDD的研究提供了新的思路。

2 靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)

rs-fMRI通過磁共振成像獲得大腦血氧水平依賴(BOLD)信號的變化情況,從而分析得到受試者在不執(zhí)行特定任務(wù)并且清醒狀態(tài)下的全腦功能活動(dòng)。rs-fMRI是一種無創(chuàng)的成像技術(shù)，受試者不需要執(zhí)行特定的任務(wù)，只需要閉眼并保持清醒，極大提高了檢查的可行性。如今rs-fMRI被廣泛應(yīng)用于PDD的研究中，目前rs-fMRI有局部一致性分析、低頻振幅分析、功能連接分析等多種形式。

局部一致性(ReHo)分析通過分析同一時(shí)間下相鄰空間內(nèi)體素血氧水平依賴信號波動(dòng)的一致性來反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)同步性，ReHo值降低反映神經(jīng)元活動(dòng)同步性差，反之同步性好。邱軼慧等[9]納入PDD患者22例，PD不伴抑郁(PDND)患者23例，健康對照組25例，對受試者進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振掃描并將所得圖像進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：與PDND組比較，PDD 組額葉除外右側(cè)三角部額下回 ReHo 值顯著減低，左側(cè)額中回及運(yùn)動(dòng)皮層，包括右側(cè)中央前回、左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、右側(cè)中央旁小葉 ReHo 值顯著增高，此外頂葉中雙側(cè)楔前葉及皮層下右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶回ReHo值也增高，此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)PDD患者前額葉、邊緣系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)皮層及頂枕葉多腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)同步性的異常情況與抑郁嚴(yán)重程度有較大關(guān)聯(lián)。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)PDD患者左側(cè)背側(cè)前扣帶回ReHo值降低，并且同樣發(fā)現(xiàn)患者抑郁程度的不同對應(yīng)ReHo值呈現(xiàn)不同的增加或降低特點(diǎn)。因此上述一些腦區(qū)異?？赡芘c帕金森病伴抑郁有關(guān)，rs-fMRI結(jié)合ReHo分析可為帕金森病伴抑郁患者的診斷及病情發(fā)展提供影像學(xué)標(biāo)志物。

低頻振幅(ALFF)分析反映大腦神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的強(qiáng)度，可以顯示出異常活動(dòng)的腦區(qū)[11]。Luo等[12]對未服用過抗帕金森病藥物的PDD患者進(jìn)行ALFF分析，發(fā)現(xiàn)PDD組左側(cè)眶額區(qū)ALFF值顯著高于PDND組，這提示著PDD患者眶額區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于進(jìn)一步了解帕金森病伴抑郁的潛在發(fā)生機(jī)制。屈洪穎等[13]對43例PD患者和23例健康受試者的rs-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析，其中PD患者中伴發(fā)抑郁的有21例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與PDND組相比，PDD組左側(cè)尾狀核與左側(cè)楔前葉、頂上小葉功能連接增強(qiáng)；右側(cè)尾狀核與左側(cè)枕中回、楔葉及右側(cè)舌回、后扣帶回功能連接增強(qiáng)，并且PDD右側(cè)尾狀核與右側(cè)舌回功能連接強(qiáng)度與漢密爾頓抑郁評分量表(HAMD)評分呈正相關(guān)，rs-fMRI下PDD雙側(cè)尾狀核呈現(xiàn)功能連接改變，對研究PDD的發(fā)生機(jī)制提供了一個(gè)新的突破口。度中心性(DC)分析是基于體素水平的圖論分析，用于分析大腦功能網(wǎng)絡(luò)，反映神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接情況。Liao等[14]用DC分析法發(fā)現(xiàn)PDD患者額葉內(nèi)側(cè)回、雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(SMA)的DC值在多個(gè)頻段中降低，而邊緣系統(tǒng)在多個(gè)頻段的DC值有很大范圍的增加，這提示著額葉內(nèi)側(cè)回、SMA和邊緣系統(tǒng)可能是導(dǎo)致PD患者抑郁的關(guān)鍵中樞，這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探索帕金森病伴抑郁的發(fā)生機(jī)制提供了新的思路。

rs-fMRI是探索PDD發(fā)病機(jī)制及病理生理變化的可行方法，目前對rs-fMRI圖像的分析方法多種多樣，得到的研究結(jié)果也多樣。由于研究樣本量較少、樣本具體情況不同等因素影響，目前對PDD患者靜息態(tài)功能磁共振成像下某些腦區(qū)異常情況與PDD間的聯(lián)系沒有確切統(tǒng)一的說法，因此需要更多的研究來證實(shí)其準(zhǔn)確性。

3 經(jīng)顱超聲成像(TCS)

TCS是一種簡單、無創(chuàng)、安全的影像學(xué)技術(shù)，將超聲探頭放于患者顳窗部位進(jìn)行探查掃描，可以得到不同平面的中腦、皮層下結(jié)構(gòu)的二維顯示圖像[15]。Becker等[16]在1995年首次將TCS用于PD患者中，發(fā)現(xiàn)PD患者中腦黑質(zhì)回聲明顯增強(qiáng)，近幾年，隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展加之其自身的優(yōu)勢，運(yùn)用TCS對PDD患者進(jìn)行的研究越來越多。

王才善等[17]選取PDD、PDND、單純抑郁患者及健康對照人群各50例進(jìn)行經(jīng)顱超聲檢查，發(fā)現(xiàn)中縫核(BR)回聲減低、中斷或消失的發(fā)生率在PDD組(78.0%，39/50)和單純抑郁組(82.0%，41/50)較高且顯著高于PDND組(18.0%，9/50)和健康對照組(8.0%，4/50)，這提示著PD患者的抑郁癥狀可表現(xiàn)為中縫核回聲減低、中斷或消失；黑質(zhì)回聲面積≥0.20 cm2的發(fā)生率在PDD組(80.0%，40/50)及PDND組(86.0%，43/50)，明顯高于單純抑郁組(8.0%，4/50)及健康對照組(10.0%，5/50)，這提示著PD患者可表現(xiàn)為黑質(zhì)高回聲，因此由研究結(jié)果可合理推斷中縫核回聲減低、中斷或消失及黑質(zhì)高回聲人群更易表現(xiàn)出PD伴抑郁癥狀，對有這些影像學(xué)特征的人群也應(yīng)更加重視。此次試驗(yàn)還將PDD組、單純抑郁組按抑郁程度分為輕度、中度、重度抑郁3個(gè)亞組，分析亞組間中縫核回聲變化特征，但各亞組間試驗(yàn)數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Toomsoo等[18]發(fā)現(xiàn)在TCS下PDD患者的BR回聲強(qiáng)度明顯降低，認(rèn)為BR的TCS影像有助于改善臨床醫(yī)生對PD患者的抑郁癥狀難以發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。張英等[19]用TCS對100例PD患者檢查，結(jié)果表明PD患者的中縫核回聲異常在一定程度上可以輔助伴抑郁癥狀的診斷。徐雯[20]選取PDD患者139例及PDND患者126例進(jìn)行TCS檢查，并依據(jù)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及貝克抑郁量表(BDI)將PDD患者分為輕度抑郁、中度抑郁、重度抑郁3個(gè)亞組，對比各亞組BR回聲變化，結(jié)果顯示PDD組異常率顯著高于PDND組，這與之前國內(nèi)外的一些研究結(jié)論相同，即證明了BR回聲異常與PDD間具有相關(guān)性，但徐雯[20]還發(fā)現(xiàn)PDD患者的抑郁程度與TCS成像下BR回聲變化呈負(fù)相關(guān)，這一研究結(jié)果與之前王才善等[17]的研究結(jié)果有所不同，而這可能與研究中選取PDD的人數(shù)不同及PDD的判斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異等因素有關(guān)，因此是否能夠把“PDD患者的抑郁程度與BR回聲變化呈負(fù)相關(guān)”的結(jié)論由特殊延伸到一般情況還需要更多的研究及數(shù)據(jù)支撐。TCS雖然具有操作簡單、成本低、對患者的檢查姿態(tài)要求不高等優(yōu)勢，但仍然具有一定的局限性，一些患者的顳窗透過性較差使得TCS成像結(jié)果不夠準(zhǔn)確。在利用TCS對PDD進(jìn)行研究的過程中，對中縫核回聲異常的判斷沒有統(tǒng)一而精確的標(biāo)準(zhǔn)，并且PDD與中縫核回聲異常間的相關(guān)性仍需進(jìn)一步精確。因此TCS可作為輔助PDD患者診斷的手段，在臨床上具有一定的應(yīng)用價(jià)值，但仍需要更加深入的研究。

4 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)和單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)

PET/SPECT利用放射性示蹤劑進(jìn)行功能和代謝的顯像，放射性示蹤劑通過靜脈注射或口服的方式進(jìn)入受試者體內(nèi)，之后PET/SPECT利用受試者體內(nèi)核素的放射性進(jìn)行顯像，可以對大腦的結(jié)構(gòu)、功能、物質(zhì)代謝等變化進(jìn)行實(shí)時(shí)顯像，靈敏度較高，能反映大腦中神經(jīng)元的相關(guān)情況。有研究表明：在帕金森病患者中神經(jīng)元功能障礙甚至可能早于結(jié)構(gòu)改變[21]，因此PET/SPECT對于帕金森病的早期診斷具有極大的參考價(jià)值。

近年來利用PET/SPECT對PDD的研究大多與血清素和多巴胺能系統(tǒng)相關(guān)。Maillet等[22]使用11C-PE2I和11C-DASB聯(lián)合示蹤劑對41名受試者進(jìn)行PET顯像，其中11C-PE2I結(jié)合多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)，11C-DASB結(jié)合血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)，結(jié)果表明PDD的發(fā)病機(jī)制與血清素能和多巴胺能神經(jīng)功能異常有關(guān)。之前就有研究發(fā)現(xiàn)PD患者的抑郁癥狀與大腦中縫核和邊緣結(jié)構(gòu)與較多的血清素結(jié)合有關(guān)[23]，也有研究顯示PDD患者中邊緣系統(tǒng)5-羥色胺受體功能出現(xiàn)異常[24]，這些研究都提示著血清素能神經(jīng)參與PDD的形成。Park等[25]對41例PD患者進(jìn)行多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)PET成像，使用18F-FP-CIT作為示蹤劑，在研究中將紋狀體分為12個(gè)亞區(qū)進(jìn)行觀察與統(tǒng)計(jì)，計(jì)算出每個(gè)亞區(qū)DAT活性，采用多元線性回歸分析，結(jié)果表明PD患者紋狀體中多巴胺的消耗與抑郁癥狀相關(guān)性較低，而非多巴胺能系統(tǒng)如血清素能、去甲腎上腺素能與PDD患者有較為顯著的關(guān)聯(lián)，這一研究結(jié)果與之前有關(guān)“多巴胺在PDD中的影響”的研究結(jié)果有所差異。之前Vriend等[26]對100例非癡呆性PD患者進(jìn)行[123I]FP-CIT SPECT顯像并結(jié)合DAT測量，結(jié)果顯示抑郁癥狀與右側(cè)尾狀核多巴胺的減少有關(guān)。Ceravolo等[27]對44例PD患者行[123I]FP-CIT SPECT成像，結(jié)果顯示PD患者的抑郁癥狀與紋狀體對123I-FP-CIT攝取存在關(guān)系。Frosini等[28]對50名從未接受過任何抗帕金森藥物治療的患者進(jìn)行研究，對其進(jìn)行[123I]FP-CIT-SPECT檢測，研究數(shù)據(jù)顯示PDD患者左側(cè)扣帶皮層與示蹤劑的結(jié)合顯著較低且與抑郁評分呈負(fù)相關(guān)，這提示著PDD與扣帶回多巴胺能神經(jīng)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。對于PDD患者中多巴胺能神經(jīng)的研究結(jié)論不相符的原因有多種，研究樣本量過少、患者個(gè)體間存在差異、分析方法不同、選擇的患者是否接受過治療等都會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此對于PDD的發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步探究，而PDD患者中是否存在其他神經(jīng)傳遞異常的情況還需加以研究探討。

綜上所述，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，有關(guān)PDD的研究越來越多。目前的研究為PDD的診斷提供了一些影像學(xué)標(biāo)志物，對其發(fā)病機(jī)制也有一些研究，但說法不一，一些研究結(jié)果需要進(jìn)一步的探究以確保其正確性及普遍性，相信未來在神經(jīng)影像學(xué)的幫助下對PDD的了解會(huì)更加深入。