間充質(zhì)干細胞在2型糖尿病治療中的應用

張 揚，秦 潔，張 宏，石 宇

(1.南方醫(yī)科大學，廣東 廣州 510515；2.北京大學深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518036)

干細胞的自我再生、分化潛能和免疫抑制性質(zhì)已被證明顯示在2型糖尿病的治療效果。間充質(zhì)干細胞避免了胚胎干細胞的倫理問題和誘導多能干細胞的致癌風險這些缺點，是目前2型糖尿病治療中研究最多的細胞。2型糖尿病動物機制探索和間充質(zhì)干細胞治療研究都顯示出間充質(zhì)干細胞具備的修復胰島β細胞、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)肝糖代謝、促進免疫抑制等作用可能轉(zhuǎn)化為臨床應用，但仍需更大的、隨機的、雙盲的和更好控制的實驗以及更長的后續(xù)研究。

2型糖尿病是在胰島素應答組織的胰島素抵抗和胰腺β細胞的胰島素分泌受損，隨著疾病的進展，β細胞功能以6%～8%的速率逐年減少，在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用[1-4]。因此，探索治療糖尿病和維持治療效果的替代方法迫在眉睫。干細胞治療、胰島細胞移植、胰腺移植和抗CD3單克隆抗體作為替代方式來治愈糖尿病，已被批準用于臨床兩種1型糖尿病和2型糖尿病[5]。

近年來已證明干細胞具有自我更新、分化成其他細胞系和免疫調(diào)節(jié)的特點[6]，已經(jīng)測試了多種類型的干細胞再生功能性胰島素產(chǎn)生細胞的能力——早期或胚胎干細胞、誘導多能干細胞以及成熟或成體干細胞，例如臍帶血(UCB)、外周血單核細胞(PB-MNCs)和骨髓單核細胞(BM-MNCs)，主要含有骨髓間充質(zhì)干細胞(BM-MSCs)和骨髓造血干細胞(BM-HSCs)，還測試了胰腺和肝臟干細胞[7]。通過制造無數(shù)的產(chǎn)生胰島素的細胞、修復β細胞功能、調(diào)節(jié)代謝和改善免疫功能紊亂等機制，基于細胞的療法為2型糖尿病的管理提供了新的范例[8]。糖尿病動物模型中的干細胞治療在恢復胰島功能和改善糖尿病控制方面顯示出令人鼓舞的結(jié)果，其機制可能與干細胞遷移至胰腺炎癥部位和促進自體干細胞再分化有關(guān)[9]。由于存在多種類型的具有不同效力和來源的干細胞，因此，治療效果和作用是不同的。本研究旨在綜述在治療2型糖尿病方面具有最成功證據(jù)的干細胞類型，并評估不同類型干細胞治療2型糖尿病的安全性和有效性。

1 干細胞

干細胞是具有克隆基因潛能的，可以自我更新并分化成多種類型的生物細胞，他們負責器官和組織的再生和發(fā)展，有3種類型的干細胞，包括胚胎干細胞(ES細胞)，成體干細胞(ASCs)和誘導多能干細胞(iPS細胞)。根據(jù)分化潛能，干細胞可分為全能、多潛能、多能、寡能和單能干細胞[10-11]，人類多能干細胞包括胚胎干細胞和誘導多能干細胞，來源于囊胚的胚胎干細胞是多能干細胞，可以分化成幾乎所有類型的細胞，這些細胞用于組織生成是很好的選擇。胚胎干細胞由于其來源是人類胚胎，會有倫理和法律問題。此外，胚胎干細胞承受畸胎瘤和在體自身免疫反應的臨床風險[12]。誘導多能干細胞是多能干細胞的另一個來源，誘導多能干細胞是由多能因子異位表達所致，如OCT4，NANOG，SOX2，c-Myc和KLF44，并得到病毒載體或非病毒重編程因子加強，從而可能具有基因組不穩(wěn)定[13]。此外，誘導多能干細胞可誘導T細胞依賴性免疫應答，因此自體誘導多能干細胞移植前應評估免疫原性[14]。與前兩種干細胞類型相比，從幾乎所有器官和組織能得到的成體干細胞具有較低分化成多種細胞類型的能力[15]。成體干細胞通常是多能的，盡管其中一些表達多能標志，而一些成體干細胞甚至是寡能或單能的，成體干細胞可以避免與誘導多能干細胞相關(guān)的突變和潛在不良反應，同時成體干細胞的免疫原性是3種干細胞類型當中最低的[16]。此外，因為成體干細胞可以從自體組織中分離出來，其應用可以克服倫理和法律問題，表明成體干細胞是臨床應用最有利的選擇。

中胚層來源的間充質(zhì)干細胞，也稱為“間充質(zhì)基質(zhì)細胞”，是具有多向分化潛能的成體干細胞[17]。間充質(zhì)干細胞可以源自幾乎所有類型的組織，包括骨髓、臍帶、脂肪組織、牙齒組織、骨骼肌組織、肝組織、肺組織和經(jīng)血[18]。間充質(zhì)干細胞的特點是：①彈性黏附和紡錘形；②在其表面表達抗原標志物(CD73+CD90+CD105+CD45-CD34-CD14-CD79-HLA-DR-)；③分化為脂肪細胞、骨細胞和軟骨細胞的潛能[19]。盡管多潛能干細胞被認為僅分化為一個胚層，已被證明間充質(zhì)干細胞能在體外分化為非中胚層細胞，包括胰島細胞樣細胞、神經(jīng)元樣細胞和肝細胞[20]。近年來，越來越多的實驗和臨床前證據(jù)證明了間充質(zhì)干細胞移植在糖尿病中的有效性。Si等[21]發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞輸注通過增加GLUT4和胰島素受體的表達來改善胰島素敏感性，從而改善2型糖尿病大鼠的高血糖。此外，潘等[22]觀察到2型糖尿病獼猴模型的顯著變化，與對照組相比，骨髓間充質(zhì)干細胞移植后空腹血糖FPG水平降低，血清C肽水平升高。除了間充質(zhì)干細胞的單藥治療外，間充質(zhì)干細胞與胰島聯(lián)合移植也受到了更多的關(guān)注。王等[23]證明自體骨髓間充質(zhì)干細胞降低了空腹血糖FPG并提高了特定類型糖尿病患者的胰島移植成功率。這些和其他研究現(xiàn)在允許研究間充質(zhì)干細胞輸注對人類血糖控制的影響。

2 間充質(zhì)干細胞在2型糖尿病中的臨床應用

胚胎干細胞的倫理問題和誘導多能干細胞的致癌風險限制了它們在臨床中的應用，間充質(zhì)干細胞避免了這些缺點，是目前2型糖尿病治療中研究最多的細胞。間充質(zhì)干細胞通過間接方式支持胰島健康和存活，潛在的作用機制包括通過分泌生長因子產(chǎn)生旁分泌作用、調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)、清除活性氧(ROS)的能力、通過源自外泌體的微小 RNA(miRNA)防止缺氧誘導的細胞凋亡的能力。以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力通過抑制T細胞增殖和促進調(diào)節(jié)性T細胞[24]，或通過與其他免疫細胞類型的相互作用，如巨噬細胞、B 細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞。最近，一些使用不同來源的間充質(zhì)干細胞的 I/II 期小樣本臨床試驗已用于治療2型糖尿病，骨髓干細胞是最早被發(fā)現(xiàn)并得到充分研究的干細胞，早期的重點是更容易獲得的骨髓單核細胞(BM-MNCs)，其中包含各種干細胞類型，包括造血干細胞、間充質(zhì)干細胞和內(nèi)皮祖細胞。2型糖尿病的第一項研究是一項前瞻性Ⅰ期研究，胰內(nèi)骨髓單核細胞輸注聯(lián)合高壓氧治療(HOT)[25]，該試驗表明，在1年的隨訪中聯(lián)合治療逐漸改善了2型糖尿病患者的代謝指標并降低了胰島素需求。然而，一項隨機、非盲、對照臨床試驗顯示，高壓氧治療與骨髓單核細胞輸注沒有協(xié)同作用，幾項研究確實證明了單獨干細胞移植對2型糖尿病的療效。Bhansali等[26]同樣發(fā)現(xiàn)70%的接受移植的患者胰島素需求量減少≥50%，30%的患者在接受胰內(nèi)骨髓單核細胞移植后能夠完全停止使用胰島素，并伴有體重減輕和β細胞功能改善。Bhansali等[27]此后進行了一項隨機安慰劑對照研究，并通過兩次治療改進了干細胞治療方法，干預組患者通過胰內(nèi)注射接受骨髓單核細胞，12 w后通過肘前靜脈給予第二次外周單核細胞注射，干預組中 82% 的患者的胰島素需求減少了≥50%，而常規(guī)組中沒有一個患者做到；最近，Bhansali 等人比較了骨髓間充質(zhì)干細胞和骨髓單核細胞移植在2型糖尿病中的療效和安全性。它研究了兩組大約67%持續(xù)胰島素需求減少的患者，是由于間充質(zhì)干細胞提高了胰島素敏感性并伴隨著IRS-1基因表達的增加，而單核細胞在高血糖鉗夾試驗提升了第二階段 C-肽反應。為了觀察間充質(zhì)干細胞治療的長期效果，Hu等[28]進行的大樣本研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平逐漸下降，在單核細胞治療后第一年末達到最低水平(基線7.95%±0.64%，12個月6.70%±0.70%)。但在接下來的兩年中出現(xiàn)了輕微的波動，同時C-肽在植入后1年有所改善，在接下來的2年中C-肽呈下降趨勢。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。還值得注意的是，骨髓單核細胞/骨髓間充質(zhì)干細胞是通過侵入股骨或髂嵴提取的，該過程痛苦、量少、感染風險增加[30]。

間充質(zhì)干細胞的獨特特性是再生，包括再生細胞、組織和器官。免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用是間充質(zhì)干細胞的另一個重要特性，這使得基于間充質(zhì)干細胞的療法可用于炎癥和自身免疫性疾病。

胎兒胎盤來源的間充質(zhì)干細胞與胚胎干細胞具有更高的相似性，但比其他常見的間充質(zhì)干細胞類型具有更大的分化潛能，幾項研究已經(jīng)對胎兒胎盤來源的間充質(zhì)干細胞的有效性和安全性進行了觀察。2型糖尿病患者通過一次靜脈注射和一次胰內(nèi)血管內(nèi)輸注(導管插入術(shù))接受了Wharton jelly源間充質(zhì)干細胞(WJ-MSC)移植，這種療法不僅改善了代謝控制和β 細胞功能，還減少了炎性細胞因子和T細胞計數(shù)。Guan等[31]表明兩次靜脈注射 WJ-間充質(zhì)干細胞通過增加C肽和降低糖化血紅蛋白水平表明改善了糖尿病狀態(tài)。有趣的是，調(diào)節(jié)性T(T reg)細胞數(shù)量顯示在臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSC)輸注后有增加的趨勢，同時伴隨胰島素需求量略有減少。與骨髓間充質(zhì)干細胞的遠期效應相似，WJ-間充質(zhì)干細胞在隨訪后期會引起輕微波動。輸注WJ-間充質(zhì)干細胞的患者糖化血紅蛋白逐漸下降，最低水平出現(xiàn)在隨訪第6個月，此后糖化血紅蛋白保持穩(wěn)定18個月，隨后在剩余隨訪期間出現(xiàn)輕微波動?？崭寡錍肽在3個月時達到峰值，18個月后略有下降。WJ-間充質(zhì)干細胞輸注還同時降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎病[29]。Jiang等[32]還研究了長期2型糖尿病患者胎盤間充質(zhì)干細胞(PD-MSC)療法，3次靜脈輸注胎盤間充質(zhì)干細胞后，40% 的受試者的胰島素劑量減少≥50%，同時腎功能和心功能得到改善。

3 脂肪間充質(zhì)干細胞在2型糖尿病中的作用機制

在骨髓間充質(zhì)干細胞和胎兒胎盤來源的間充質(zhì)干細胞之后，脂肪來源的間充質(zhì)干細胞成為臨床細胞治療的替代選擇，因為它易于獲取、來源豐富、位于皮下和更長的孵育時間[33-34]。與骨髓間充質(zhì)干細胞相比，脂肪間充質(zhì)干細胞的能力在于采集疼痛更輕，更能延遲衰老，更強的增殖維持能力和分化潛能，且其免疫抑制活性增加了大約三倍[35]。基因芯片分析顯示，1%的基因在脂肪間充質(zhì)干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞之間差異表達，進一步與胎兒胎盤來源的間充質(zhì)干細胞相比，脂肪間充質(zhì)干細胞的倫理問題較少，因此脂肪間充質(zhì)干細胞可能是理論上更好的臨床應用候選者。很少有關(guān)于脂肪間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的臨床研究或正在進行的試驗，在中國進行的唯一一項研究發(fā)現(xiàn)，脂肪間充質(zhì)干細胞組的空腹血糖FPG、餐后2 h血糖2 h-PBG和糖化血紅蛋白HbA1c較常規(guī)治療降低更多，C-肽在脂肪間充質(zhì)干細胞治療中也有改善[36]。此外，動物實驗表明，脂肪間充質(zhì)干細胞輸注可以通過恢復胰島β細胞、減少炎癥和改善胰島素敏感性來改善高血糖。還值得注意的是，一些機制探索提供了脂肪間充質(zhì)干細胞臨床應用的潛力[37]，脂肪間充質(zhì)干細胞在2型糖尿病中應用的潛在機制如下

3.1促進胰島素生產(chǎn)：在2型糖尿病中，不同來源的間充質(zhì)干細胞有分化為胰島素生成細胞(IPCs)的潛能，高血糖可改善該作用。分化程序通過激活關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子如 Pdx-1、Pax4、Pax6、Ngn-3、NeuroD1 和 Isl-1 來控制[38]，包括Isl-1和Pax-6在內(nèi)的一些轉(zhuǎn)錄因子也在脂肪間充質(zhì)干細胞中表達，這表明脂肪間充質(zhì)干細胞能夠分化為胰島素生成細胞以治愈糖尿病。Chandra等[39]首先使用瑞士白化小鼠的鼠附睪(mE)-ASCs 將脂肪間充質(zhì)干細胞誘導為胰島素生成細胞，用分化混合物培養(yǎng)10天后，脂肪間充質(zhì)干細胞以葡萄糖依賴性方式逐漸分化為表達胰島素的細胞，這些移植到實驗性糖尿病小鼠中的胰島素生成細胞在2 w內(nèi)使血糖正常。在體外將人眼瞼脂肪間充質(zhì)干細胞分化為胰島素生成細胞后，將細胞移植到2型糖尿病小鼠模型中，與未分化的脂肪間充質(zhì)干細胞和對照組相比，胰島素生成細胞組小鼠通過增加循環(huán)胰島素水平和改善包括 IL-6 在內(nèi)的代謝參數(shù)，在改善血糖水平方面表現(xiàn)出更好的治療效果[11]。然而，在間充質(zhì)干細胞治療后只有一小部分間充質(zhì)干細胞歸巢到胰腺，并且很少有細胞可以表達胰島素，這可能不足以解釋再生的β細胞[40]。脂肪間充質(zhì)干細胞還促進胰島功能的恢復和胰島β細胞的增加，脂肪間充質(zhì)干細胞通過降低半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活性降低細胞凋亡率來修復胰島細胞，同時血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素生長因子-1(IGF-1)、肝細胞生長因子(HGF)、血管性血友病因子(Vwf)等旁分泌血管生成因子的釋放可促進胰島血管化，進而參與細胞再生[10]。王等[2]表明脂肪間充質(zhì)干細胞輸注后胰腺β細胞質(zhì)量增加，這與通過降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達減少胰腺炎癥相關(guān)。

3.2改善胰島素抵抗：除了胰島β細胞功能障礙外，胰島素抵抗在2型糖尿病的發(fā)生過程中也起著至關(guān)重要的作用。胡等[10]還發(fā)現(xiàn)脂肪間充質(zhì)干細胞移植通過恢復骨骼肌、肝臟和脂肪組織細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4(GLUT4)和胰島素受體(INSR)可以減輕高脂飲食/鏈脲霉素(STZ)誘導的2型糖尿病大鼠模型中的高血糖和胰島素抵抗，并伴有胰島素受體底物-1(IRS-1)的磷酸化提升。與間充質(zhì)干細胞類似，源自干細胞條件培養(yǎng)基(CM)的分泌組也具有治療各種疾病的潛力。據(jù)報道，脂肪間充質(zhì)干細胞的條件培養(yǎng)基通過提高胰島素敏感性來恢復胰島素水平并刺激葡萄糖攝取。其結(jié)果是由于條件培養(yǎng)基治療后GLUT4 基因和 p-Akt 蛋白明顯增強，胰島素細胞模型中IL-6和PAI1基因顯著降低，C2C12細胞肌內(nèi)甘油三酯的積累減少，以及3T3L1細胞的脂肪生成抑制[41]。

胰島素抵抗與肥胖相關(guān)的慢性炎癥有關(guān)，炎性細胞因子可能抑制胰島素信號通路中 IRS和PI3K亞基線/蘇氨酸殘基磷酸化，導致信號傳遞受阻和胰島素抵抗發(fā)生。間充質(zhì)干細胞已被證明可以調(diào)節(jié)先天性和適應性免疫反應，間充質(zhì)干細胞可以通過產(chǎn)生免疫抑制分子和代謝物促進巨噬細胞從促炎表型極化為抗炎表型。在2型糖尿病大鼠中，臍帶間充質(zhì)干細胞部分可以通過產(chǎn)生IL-6來減輕胰島素抵抗，該IL-6引起M2極化[42]。此外，間充質(zhì)干細胞可以抑制巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞以TSG6依賴性方式浸潤到炎癥部位。間充質(zhì)干細胞還通過調(diào)節(jié)T細胞增殖、存活和分化對適應性免疫反應產(chǎn)生直接或間接影響，這是炎性細胞因子特有的[43]。有趣的是，間充質(zhì)干細胞對T細胞的免疫調(diào)節(jié)是一個雙向的，依賴于間充質(zhì)干細胞駐留微環(huán)境的炎癥平衡[44]。間充質(zhì)干細胞在強烈促炎癥的情況下抑制炎癥反應，同時在抗炎分子的存在下削弱間充質(zhì)干細胞的抑制作用。據(jù)報道，在脂肪間充質(zhì)干細胞輸注后，2型糖尿病大鼠的TNF-α、IL-6 和IL-1β顯著降低[10]，也測量了脂肪間充質(zhì)干細胞輸注對肝臟脂肪變性的影響。注射脂肪間充質(zhì)干細胞通過抑制促炎基因包括IL-6、TNF-α和F4/80表達(代表巨噬細胞浸潤)來減輕肝臟重量和脂肪變性，并可能通過增加胰島素受體底物表達來減輕胰島素抵抗[2]。因此，間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用是脂肪間充質(zhì)干細胞治療的策略之一。

3.3調(diào)節(jié)肝糖代謝：脂肪間充質(zhì)干細胞輸注可在24 h內(nèi)迅速緩解2型糖尿病大鼠的高血糖，不能完全由通過改善β細胞功能和胰島素抵抗來解釋脂肪間充質(zhì)干細胞在恢復2型糖尿病葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面的這種急性作用，肝臟通過調(diào)節(jié)糖原代謝和糖異生在維持正常血糖水平方面發(fā)揮重要作用。在脂肪間充質(zhì)干細胞輸注后24 h內(nèi)，2型糖尿病大鼠肝臟中葡萄糖代謝相關(guān)酶水平升高，它依賴于AMPK信號通路，通過促進肝糖原合成和抑制肝葡萄糖生成來迅速降低葡萄糖水平。這些數(shù)據(jù)提醒我們脂肪間充質(zhì)干細胞在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的快速作用。

4 干細胞治療糖尿病的安全性

安全性可以定義為治療后胰島β細胞功能增強，沒有不良反應，這可以通過實驗室參數(shù)的改善來衡量，例如HbA1c、C肽水平、空腹血糖(FPG)、和胰島素需求[5]。盡管已經(jīng)注冊了許多用干細胞治療糖尿病的臨床試驗，但尚未發(fā)表文章來總結(jié)隨機對照試驗(RCT)中間充質(zhì)干細胞的有效性和安全性。為此，何晶晶等[45]系統(tǒng)地審查了來自隨機對照試驗的證據(jù)，并進行了薈萃分析，以提供可靠的數(shù)值總結(jié)和最全面的間充質(zhì)干細胞治療糖尿病療效和安全性評估。在對包括413名受試者臨床試驗數(shù)據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，空腹血糖降低與基線相比無顯著差異。間充質(zhì)干細胞治療組治療后HbA1c顯著降低[隨機效應，MD=-1.32，95%可信區(qū)間(-2.06，-0.57)，P<0.01]。此外，在隨訪結(jié)束時，間充質(zhì)干細胞治療組的HbA1c降低比對照組更顯著[隨機效應，MD=-0.87，95%可信區(qū)間(-1.53，-0.22)，P<0.01]。值得注意的是，間充質(zhì)干細胞治療組與對照組的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[相對風險(RR)=0.98，95%可信區(qū)間(0.72，1.32),P>0.05]。間充質(zhì)干細胞治療組最常觀察到的不良反應是低血糖(29.95%)。該薈萃分析表明，間充質(zhì)干細胞療法可能是對糖尿病患者有效且安全的干預措施，與對照組相比，間充質(zhì)干細胞治療組空腹C肽無顯著差異。對納入的隨機對照試驗進行安全評估，沒有受試者在隨訪期間發(fā)生與間充質(zhì)干細胞治療相關(guān)的嚴重不良事件。不良反應輕微，包括低血糖、淀粉酶異常和酮癥酸中毒。兩組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.98，95%可信區(qū)間CI(0.72，1.32)，P>0.05][2]。間充質(zhì)干細胞治療組最常觀察到的不良反應是低血糖(29.95%)，異質(zhì)性低，表明安全性令人滿意。

Dong-Qui等人盡管移植了間充質(zhì)干細胞衍生的胰島素生成細胞的小鼠的血糖水平最初降低了近 50%，但這些小鼠在45 d內(nèi)患上了腫瘤并患上了糖尿病。腫瘤塊最有可能來自未分化的間充質(zhì)干細胞，因為骨髓來源的間充質(zhì)干細胞在體外長期培養(yǎng)過程中已顯示自發(fā)轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。并非在每項研究中都觀察到腫瘤傾向[46-47]，這可能是由于間充質(zhì)干細胞的來源、所采用的分化方案或移植細胞的分化階段不同[48]。在2型糖尿病干細胞受試者中觀察到的不良反應主要是由于給予高劑量免疫抑制所致。然而，幾乎所有這些不良反應在治療后不久都得到解決，并且沒有死亡報告。與整個器官和胰島移植相比，這使得干細胞治療更加安全，耐受性更好、劑量更低的免疫抑制方案以及使用抗炎藥和更強的感染預防與自體干細胞移植相結(jié)合可能會帶來更好的結(jié)果[49-50]。

5 結(jié)論

雖然間充質(zhì)干細胞治療糖尿病的安全性和有效性已在動物研究和部分Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中得到證實，但在臨床應用中仍有許多問題有待解決。間充質(zhì)干細胞來源的選擇是間充質(zhì)干細胞臨床治療的基礎(chǔ)，由于從不同來源分離的間充質(zhì)干細胞對改善2型糖尿病都有一定的作用，因此需要更多地考慮易獲取和不存在倫理沖突的間充質(zhì)干細胞來源。間充質(zhì)干細胞具有向IPCs分化、修復胰島β細胞、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)肝糖代謝、促進免疫抑制等作用，需要進一步的長期人體研究以實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。尚未確定理想的移植途徑，全身輸注可能比靶向治療更有效，主要來自其分泌功能的治療效果，不是來自間充質(zhì)干細胞在局部的少量歸巢和分化。與靶向方法相比，外周靜脈注射更容易操作且不良反應更少，尤其是在多次注射方案中。間充質(zhì)干細胞治療可能是糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者的一種有效且安全的干預措施，并且可以成為治療糖尿病的新興且有前景的治療方式。然而，對于哪種機制起作用、治療效果的持續(xù)時間以及誰最有可能受益，仍然存在相當大的不確定性。需要更大的、隨機的、雙盲的和更好控制的實驗以及更長的后續(xù)研究，還需要比較研究來確定對人類患者產(chǎn)生最佳結(jié)果的干細胞類型、數(shù)量和移植方法，以及進一步研究涉及細胞歸巢、微環(huán)境改善和相互作用的精確因素和途徑，需要干細胞和胰島祖細胞才能將基于干細胞的療法確立為治療糖尿病的護理標準[10]。