阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究進(jìn)展

房鳳鳳 劉霖 趙力博 邊紅艷*

1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000

2.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100853

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是常見的睡眠呼吸障礙疾病，其特征在于夜間睡眠期間咽部全部或部分塌陷而導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停事件[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是由于多種原因?qū)е碌墓敲芏?bone mineral density，BMD)和骨質(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病[2]，已成為中國發(fā)病率排名第四的慢性疾病。“健康中國2030”建議40歲以上人群每年做一次骨質(zhì)疏松篩查。美國預(yù)防服務(wù)特別工作組制定了OP篩查的臨床指南[3]，建議<65歲的絕經(jīng)后女性、≥65歲的女性可通過骨骼測量篩查OP，對骨測量難以全面覆蓋的地區(qū)可用OP風(fēng)險(xiǎn)評估作為初篩方法。OP已經(jīng)成為全世界公認(rèn)的影響人類健康的嚴(yán)重問題，其危害不僅在于越來越高的患病率和發(fā)病率，更重要的是疾病本身可嚴(yán)重危害人群健康，顯著降低生活質(zhì)量，導(dǎo)致巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，及早篩查預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展非常重要。OSAS患者夜間反復(fù)缺氧可能破壞骨代謝平衡，促進(jìn)OP發(fā)生。目前OSAS合并OP的發(fā)生發(fā)展過程復(fù)雜，諸多研究表明OSAS患者OP發(fā)生率高。本文將OSAS與OP的相關(guān)性及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高對OP的認(rèn)識及篩查預(yù)防提供參考。

1 OSAS與OP的關(guān)系

隨著我國老齡化進(jìn)程加速，我國OP患病人數(shù)已位于全球第一。早期的流行病學(xué)調(diào)查顯示[4]，我國50歲以上人群OP男女患病率分別為14.4%和20.7%；60歲以上人群OP患病率明顯增高，且OP知曉比例較低，40～49歲、50歲以上OP患者患病知曉率分別為0.9%和7.0%[5]，由此可知，老年人對OP的忽視已然達(dá)到一種很嚴(yán)重的程度。Meta分析顯示[6]我國OSAS患病率為11%，隨著年齡增加OSAS患病率也逐步遞增，其中60～74歲是最高發(fā)人群。OSAS引發(fā)的低氧血癥、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等會(huì)破壞骨骼微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，發(fā)生骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)大大增加。Uzkeser等[7]在2013年的橫斷面研究中，通過測量血清及評估骨密度，結(jié)果顯示OSAS患者的腰椎和股骨頸BMD顯著低于無OSAS的受試者。Chen等[8]在2014年的一項(xiàng)納入1 377例OSAS患者和20 655名匹配對照組的6年期回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，OSAS患者患OP的風(fēng)險(xiǎn)是非OSAS的2.74倍。Choi等[9]在2017年報(bào)道，OSAS患者發(fā)生的重復(fù)缺氧和隨后的復(fù)氧合可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激，此外，缺氧能抑制成骨，促進(jìn)破骨，最終導(dǎo)致OP。現(xiàn)有研究表明OSAS會(huì)促進(jìn)OP[10]，OSAS患者OP發(fā)生率高于非OSAS患者，隨著OSAS患者病情加重，骨密度也顯著降低。

2 OSAS合并OP的發(fā)病機(jī)制

OSAS患者由于夜間長期處于反復(fù)缺氧的狀態(tài)，使得氧化應(yīng)激、褪黑素、瘦素、維生素D和炎癥因子等相關(guān)因素發(fā)生改變，這都會(huì)影響骨微環(huán)境失衡，增加OP風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 間歇性缺氧

骨髓微組織環(huán)境缺氧會(huì)破壞骨形成和骨吸收二者之間的動(dòng)態(tài)平衡。OSAS患者因夜間反復(fù)發(fā)生間歇性缺氧可直接影響骨微環(huán)境。骨堿性磷酸酶是成骨細(xì)胞的表型標(biāo)志物之一，它能直接反映出成骨細(xì)胞的活性或功能狀況，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)缺氧激活交感神經(jīng)活動(dòng)，抑制成骨細(xì)胞增值，降低骨堿性磷酸酶活性，并且缺氧進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨形成受阻，在抑制成骨細(xì)胞的同時(shí)，促進(jìn)破骨形成并增強(qiáng)其活性，從而導(dǎo)致骨密度下降，將來有發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上認(rèn)為缺氧可能是OSAS患者OP發(fā)生率高的潛在原因或促成因素[11]。有研究表明[10,12]OSAS患者的反復(fù)間歇缺氧對骨代謝產(chǎn)生負(fù)性作用，缺氧能直接導(dǎo)致骨細(xì)胞功能的異常和缺氧相關(guān)性疾病，如貧血和慢性肺疾病，它們和骨質(zhì)減少密切相關(guān)，破壞破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞之間的平衡[13-14]。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激通常是指過量的自由基，即活性氧和活性氮，這些自由基氧化劑與細(xì)胞的抗氧化防御之間的不平衡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷[15]。OSAS患者夜間反復(fù)間歇性缺氧，其過程類似于缺血再灌注，產(chǎn)生過多的過氧化物，發(fā)生氧化應(yīng)激。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道[16]OSAS患者的氧化和抗氧化狀態(tài)之間存在不平衡。有研究結(jié)果表明[17]OSAS患者氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物增加。氧化應(yīng)激被作為是OP的致病因素，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，由于破骨活性激活劑(RANKL)上調(diào)和破骨活性抑制劑(OPG)下調(diào)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增加；隨著促氧化劑的增加，成骨細(xì)胞譜系的骨祖細(xì)胞分化減少，成骨細(xì)胞活性降低，OPG產(chǎn)生明顯減少，進(jìn)而導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡，破骨細(xì)胞進(jìn)一步生成，OP風(fēng)險(xiǎn)增大。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[18]，對比分析年輕、成年和老年雄性大鼠，測量血漿和右股骨均質(zhì)中氧化應(yīng)激參數(shù)，結(jié)果顯示血漿和股骨中的高級氧化蛋白產(chǎn)品水平以及丙二醛(骨質(zhì)疏松癥的前標(biāo)志物)水平與股骨BMD呈負(fù)相關(guān)，血漿和股骨中的超氧化物歧化酶活性與股骨BMD呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激與骨質(zhì)流失相關(guān)。由此可推測，OSAS患者發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，從而增加OP的發(fā)生率。

2.3 褪黑素

激素調(diào)節(jié)使中樞與周圍系統(tǒng)的晝夜節(jié)律保持一致，并在骨代謝中發(fā)揮作用。當(dāng)晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂時(shí)，激素分泌水平也隨之發(fā)生變化，間接影響骨代謝。褪黑素(melatonin，MT)是其中最典型的一種，它是腦松果體分泌的激素之一。首先，褪黑素的分泌具有晝夜節(jié)律，在血漿中的濃度白晝降低，夜晚升高，可有效調(diào)整睡眠-覺醒周期和改善睡眠質(zhì)量[19-20]；其次，褪黑素是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的內(nèi)源性自由基清除劑[21]；另有研究表明，褪黑素參與骨代謝的穩(wěn)態(tài)[21]，是已知的骨量[22-23]的正調(diào)節(jié)因子。褪黑素可直接影響骨代謝，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞分化[24]；當(dāng)晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，受光照影響褪黑素分泌減少，間接導(dǎo)致骨代謝異常。褪黑素還通過骨髓基質(zhì)細(xì)胞作用以促進(jìn)成骨細(xì)胞生成和活性[25]，而成骨細(xì)胞通過OPG/RANKL/RANK途徑，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成和活化來抑制再吸收，進(jìn)而增加骨量。褪黑素還可協(xié)同全身激素或其他分子間接調(diào)節(jié)骨代謝。王日華等[26]的研究結(jié)果表明OSAS患者夜間褪黑素水平低于健康人群且和OSAS患者的嚴(yán)重程度有關(guān)。OSAS患者長期睡眠障礙破壞正常的晝夜節(jié)律，致使褪黑素分泌減少，破壞骨代謝穩(wěn)態(tài)[27]，將會(huì)引起骨質(zhì)流失，進(jìn)而誘發(fā)OP。

2.4 瘦素

瘦素(Leptin)是一種由白色脂肪細(xì)胞分泌的肽類激素，通過作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體來調(diào)控生物的行為以及新陳代謝，包括生育能力、免疫功能、骨代謝、血管生成和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等[28-30]。瘦素是調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的關(guān)鍵因子。在骨骼中，瘦素受體通過調(diào)節(jié)成人骨髓中的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)脂肪生成并減少成骨，瘦素可以直接或間接調(diào)節(jié)骨量。已有研究表明，當(dāng)瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于骨骼時(shí)，通過交感神經(jīng)介導(dǎo)抑制骨骼形成；而當(dāng)瘦素在外周作用于骨骼時(shí)，通過與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的相互作用來增加骨量[31]。瘦素作為成骨的積極調(diào)節(jié)劑[32]，促進(jìn)其增殖和分化，同時(shí)，還通過減少基質(zhì)細(xì)胞中RANKL的受體激活劑，降低破骨細(xì)胞的活力來影響骨重塑。此外，它減少松質(zhì)骨，增加皮質(zhì)骨[31]，參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制。Nakamura等[33]的研究對1 167名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了隨訪，結(jié)果表明長骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高與血清瘦素水平降低顯著相關(guān)。Meng等[34]的雙樣本孟德爾隨機(jī)化研究納入52 140名個(gè)體，結(jié)果表明循環(huán)瘦素水平與較低的腰椎BMD有關(guān)。瘦素對不同骨骼部位BMD的影響可能與骨骼的各種成分不同相關(guān)(例如小梁和皮質(zhì)骨的不同比例)。大多數(shù)研究都報(bào)告了OSAS患者的血清瘦素水平升高[35-36]，瘦素水平通過不同的途徑對骨骼生長和新陳代謝具有重要的直接和間接影響。

2.5 維生素D缺乏

維生素D(簡稱VD)是一種脂溶性維生素，最主要的是維生素D2與D3，D2由植物中的麥角醇經(jīng)紫外線照射后轉(zhuǎn)化而來；D3由人體皮下受紫外線照射轉(zhuǎn)化而來，與陽光關(guān)系密切，故又稱“陽光維生素”[37]，這個(gè)途徑是人體維生素D最主要的來源。VD是一種非常重要的骨營養(yǎng)劑，可以調(diào)節(jié)血鈣和維持血磷水平，有助于骨骼健康。此外，VD還具有多種骨外作用，包括促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長、分化，調(diào)節(jié)免疫功能作用以及改善抑郁等。OSAS患者睡眠碎片化可導(dǎo)致白天嗜睡、疲勞和其他癥狀，減少戶外活動(dòng)和VD的合成[38]。另外，OSAS上氣道梗阻導(dǎo)致的缺氧會(huì)激發(fā)交感神經(jīng)活動(dòng)，可部分抑制迷走神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而影響胃腸道蠕動(dòng)和胃腸道激素分泌，破壞VD的吸收和代謝。Sadaf等[27]報(bào)道，病例組的平均VD水平明顯低于對照組，AHI與血清VD水平呈負(fù)相關(guān)，隨著OSAS的嚴(yán)重程度增加，BMD降低。Lee等[39]研究表明，與對照組相比，OSAS患者的血清25(OH)D水平相對不足，隨著睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的增加，該水平逐漸惡化，25(OH)D在誘導(dǎo)骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞生成方面具有重要作用[40]。但Yassa等[41]的研究中發(fā)現(xiàn)OSAS的嚴(yán)重程度與血清維生素D無關(guān)。諸多研究[23,42]表示，OSAS患者患VD缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)很大。補(bǔ)充足夠的鈣和VD不僅可以改善睡眠問題，還有助于骨骼健康，降低骨折發(fā)生率，因此，臨床上需及時(shí)補(bǔ)充VD，并加強(qiáng)監(jiān)測OSAS患者VD水平，篩查骨質(zhì)疏松。

2.6 炎癥因子

炎癥因子是由免疫及免疫相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的一類高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)[43]。研究表明，OSAS可以被看作是一種全身性炎癥性疾病，如IL-6、IL-8、TNF-α和CRP[44]，這些因子可通過RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生成、分化。炎癥被認(rèn)為是幾種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，如心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、OP和慢性腎臟病[45-46]。在慢性間歇性缺氧環(huán)境下促炎因子被激活，破壞RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，導(dǎo)致骨質(zhì)流失和減少。OP最新的機(jī)制概念認(rèn)為，當(dāng)骨中的微裂紋完全修復(fù)時(shí)，即使并未發(fā)生明顯的全身癥狀(沒有或輕微)的情況下，它們具有彌漫性和重復(fù)性，形成慢性炎癥狀態(tài)，使病變無法完全修復(fù)和進(jìn)行性骨質(zhì)減少，因此，OP與任何慢性、低級別的炎癥狀況密切相關(guān)。炎癥因子可抑制成骨細(xì)胞發(fā)生和減少破骨細(xì)胞凋亡，其水平的不平衡可導(dǎo)致骨質(zhì)流失，如IL-6可刺激細(xì)胞產(chǎn)生核因子κB配體的受體激活劑，間接促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活化，減少骨質(zhì)；TNF-α直接增強(qiáng)骨細(xì)胞中的RANKL表達(dá)和硬化蛋白表達(dá)，增加破骨細(xì)胞的形成[47]。一項(xiàng)前瞻性對照試驗(yàn)結(jié)果表明[48]OSAS患者中血漿TNF-α和IL-6水平增加，顯示促炎狀態(tài)。全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為可能是OSAS和OP共病發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)，OSAS患者的睡眠障礙增加促炎分子的釋放，使骨平衡喪失，造成骨質(zhì)流失，進(jìn)而引發(fā)OP。

3 小結(jié)

綜上所述，OSAS可促進(jìn)OP的發(fā)展，二者之間的關(guān)系密切，受多種因素影響。OSAS患者長期夜間反復(fù)缺氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生，破壞骨平衡，直接或間接增加OP風(fēng)險(xiǎn)。目前OSAS與OP之間的相關(guān)病理機(jī)制、危險(xiǎn)因素還在不斷深入研究。臨床工作中醫(yī)護(hù)人員在治療OSAS的同時(shí)，需注意對OP的篩查及預(yù)防，旨在提高我國老年人對該疾病的認(rèn)知，改善自身生活質(zhì)量以及減輕家庭、社會(huì)和國家的經(jīng)濟(jì)與醫(yī)療負(fù)擔(dān)。