骨質(zhì)疏松癥達(dá)標(biāo)治療研究進(jìn)展

鄒志偉 呂敦慶 潘宇 潘曉華*

1.深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院(深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院)，廣東 深圳 518101

2.深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷外科及矯形骨科，廣東 深圳 518101

3.香港北區(qū)醫(yī)院，中國(guó) 香港 223900

骨質(zhì)疏松癥作為一種全身性骨骼疾病，其特征是骨組織微結(jié)構(gòu)惡化、骨量減少，從而增加骨折的易感性和骨骼的脆性[1]。在骨質(zhì)疏松性骨折的常見(jiàn)部位任何一個(gè)部位發(fā)生骨折的可能性為40%或更高，這個(gè)數(shù)字接近冠心病的概率[2]。預(yù)計(jì)到2020年，美國(guó)骨質(zhì)疏松癥的患病率將從大約1 000萬(wàn)人上升到1 400多萬(wàn)人[3]；同時(shí)根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)[4]顯示，我國(guó)50歲以上女性人口已達(dá)2.38億，而該年齡段女性骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)32.1%。即便如此，關(guān)于骨質(zhì)疏松癥何時(shí)開(kāi)始治療、治療持續(xù)時(shí)間以及何時(shí)繼續(xù)、更換或停止用藥，幾乎沒(méi)有循證指導(dǎo)。因此，骨質(zhì)疏松癥仍是一種治療不足的疾病[2]。對(duì)這種情況的認(rèn)識(shí)導(dǎo)致了另一種可有效應(yīng)對(duì)的策略：達(dá)標(biāo)治療(treat-to-target，TTT)。但目前關(guān)于骨質(zhì)疏松癥達(dá)標(biāo)治療的研究不多并且沒(méi)有相對(duì)統(tǒng)一的共識(shí)，因此，本文就骨質(zhì)疏松癥達(dá)標(biāo)治療的研究進(jìn)展作一綜述，為骨質(zhì)疏松癥達(dá)標(biāo)治療策略提供更多的理論支撐。

1 達(dá)標(biāo)治療

達(dá)標(biāo)治療基于風(fēng)險(xiǎn)的治療指南，通常為需要藥物治療的高危個(gè)體設(shè)定一個(gè)生物標(biāo)志物的值，然后為該生物標(biāo)志物設(shè)定一個(gè)與降低臨床結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)水平相關(guān)的目標(biāo)[5]。由于建立了明確的治療目標(biāo)，這種達(dá)標(biāo)治療的概念在一些常見(jiàn)慢性疾病的醫(yī)學(xué)治療中已較為成熟，包括糖尿病、高血壓病、高脂血癥和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[6]，骨質(zhì)疏松癥作為一種慢性、進(jìn)展性疾病，近年來(lái)，在其治療中也逐漸引入達(dá)標(biāo)治療的概念，由Cummings等[7]首次提出使用達(dá)標(biāo)治療策略治療骨質(zhì)疏松癥。而明確骨質(zhì)疏松癥達(dá)標(biāo)治療的目標(biāo)、如何開(kāi)始治療、何時(shí)評(píng)估目標(biāo)以及評(píng)估后后續(xù)治療如何決策，對(duì)改善骨質(zhì)疏松癥遠(yuǎn)期結(jié)局、幫助醫(yī)生制定良好的臨床治療決策具有重要的臨床意義，其中如何選擇并設(shè)定便捷有效的目標(biāo)是實(shí)施骨質(zhì)疏松癥達(dá)標(biāo)治療策略的一大難點(diǎn)。

2 達(dá)標(biāo)治療目標(biāo)的選擇

2.1 骨密度

研究[5,8-9]認(rèn)為最吸引人的治療目標(biāo)是一種用于診斷的測(cè)量方法，因此首先應(yīng)考慮選取骨密度作為達(dá)標(biāo)治療的目標(biāo)。無(wú)論是作為絕對(duì)數(shù)字還是百分比變化，T值均可以作為一個(gè)目標(biāo)。但是，研究[5]也提出，骨密度反應(yīng)速度較慢，單純利用其作為治療目標(biāo)可能會(huì)忽略早期治療失敗和治療依從性差的問(wèn)題，可能會(huì)漏掉一些有臨床和流行病學(xué)危險(xiǎn)因素的人。對(duì)于何時(shí)開(kāi)始治療，研究[5,7,10]認(rèn)為髖部T值為-2.5的目標(biāo)可以用來(lái)確定是否可以繼續(xù)治療，因?yàn)閷?duì)于T值顯著<-2.5的患者，有潛力實(shí)現(xiàn)BMD更大增長(zhǎng)的治療，并且提出如果決定停止治療，建議BMD應(yīng)維持在目標(biāo)之上，一般為T(mén)值>-2.5。不同的是，有研究[8,11]則建議對(duì)腰椎、總髖關(guān)節(jié)或股骨頸T值≤-2.5的絕經(jīng)后女性或者年齡≥50歲的男性進(jìn)行治療，以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，并提出一個(gè)患者開(kāi)始治療如果是因?yàn)門(mén)值≤-2.5，最可行的治療目標(biāo)是T值>-2.0。因?yàn)闆](méi)有更為可行的治療目標(biāo)，研究[10]認(rèn)為髖部總骨密度是目前最合適的治療目標(biāo)。綜合現(xiàn)有研究的觀點(diǎn)，當(dāng)絕經(jīng)后女性患者骨密度T值≤-2.5或者男性≥50歲時(shí)，應(yīng)建議其進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療，而治療的目標(biāo)推薦維持在T值>-2.5甚至>-2.0。

2.2 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

骨吸收標(biāo)志物與骨形成標(biāo)志物合稱(chēng)為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMs)[12]。國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)和國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IFCC)推薦，Ⅰ型膠原蛋白的羧基末端交聯(lián)端肽(CTX-Ⅰ)和血清Ⅰ型膠原蛋白N端前肽(P1NP)分別作為骨吸收和形成的參考標(biāo)志物，用來(lái)監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松癥的治療。研究[5,8]表示BTMs的測(cè)量在評(píng)估停止治療后的效應(yīng)抵消方面有潛在的用處，并可能為藥物假期后重新開(kāi)始治療提供建議。遺憾的是，BTMs的變化必須超過(guò)在個(gè)體水平上的最小顯著性變化才具有意義。同時(shí)，有研究[13-14]認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的重復(fù)性相對(duì)較差，現(xiàn)在仍然缺乏骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物參考值的標(biāo)準(zhǔn)化，故骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物尚不適合在日常臨床實(shí)踐中使用。然而，一些相關(guān)研究[7,15]則未提及將骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物作為達(dá)標(biāo)治療的目標(biāo)。因此，因?yàn)楣寝D(zhuǎn)換標(biāo)志物臨床應(yīng)用的局限性較大，所以尚不考慮將其作為達(dá)標(biāo)治療的首選目標(biāo)。

2.3 骨折概率

由骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(FRAX)值提供的骨折預(yù)測(cè)概率也可考慮作為骨質(zhì)疏松癥治療目標(biāo)之一。FRAX是一種骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，用于估計(jì)10年內(nèi)髖部和重大骨質(zhì)疏松性骨折(髖關(guān)節(jié)、臨床脊柱、前臂遠(yuǎn)端和肱骨近端骨折)的個(gè)體化概率，現(xiàn)在通常用于選擇患者進(jìn)行治療[13]。然而，不少學(xué)者[5,8]認(rèn)為盡管FRAX模型已針對(duì)各個(gè)國(guó)家的骨折和死亡流行病學(xué)進(jìn)行了校準(zhǔn)，然而，沒(méi)有一項(xiàng)被批準(zhǔn)的骨質(zhì)疏松癥治療試驗(yàn)選擇了使用FRAX的患者。同樣，研究[7,15-17]認(rèn)為，F(xiàn)RAX只接受先前骨折的二進(jìn)制輸入，沒(méi)有考慮到骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)間依賴(lài)性這些不同的情況，這些限制降低了臨床判斷，沒(méi)有考慮幾個(gè)危險(xiǎn)因素之間的劑量反應(yīng)。因此，盡管骨折風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)合理的治療目標(biāo)，但更多的是一種愿望，而不是現(xiàn)實(shí)，F(xiàn)RAX的響應(yīng)性不足以作為首選治療目標(biāo)及在臨床實(shí)踐中并不可行。

2.4 聯(lián)合目標(biāo)

基于現(xiàn)有研究理論，無(wú)論單純選擇何種目標(biāo)參數(shù)作為治療目標(biāo)，均存在大小不一的偏頗。而科學(xué)地選擇相關(guān)目標(biāo)參數(shù)的優(yōu)勢(shì)，以此建立聯(lián)合目標(biāo)體系，或許可以為骨質(zhì)疏松癥的治療提供一種更加完善的選擇。研究[13,18-19]表明，BTMs可用于識(shí)別處于加速骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)的患者，可以更適合和更靈敏地用于預(yù)測(cè)，以確定脆性骨折的預(yù)后、監(jiān)測(cè)治療效果和提高治療方案的依從性，這在采用雙膦酸鹽治療的患者中特別有用，作為監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的工具，可監(jiān)測(cè)到在DXA掃描中通常尚無(wú)法觀察到明顯的變化[13]。它也可以用來(lái)識(shí)別骨轉(zhuǎn)換率可疑為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的那些患者，從而使臨床醫(yī)生可以更早地發(fā)現(xiàn)和管理[20]。同時(shí)有研究表明骨質(zhì)疏松癥治療成功的評(píng)估不應(yīng)僅僅基于BMD的變化，而最好是基于能夠提供更完整的骨強(qiáng)度適應(yīng)情況的證據(jù)[21-22]。對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨強(qiáng)度和骨密度進(jìn)行綜合評(píng)估有可能成為骨質(zhì)疏松癥治療的一種經(jīng)濟(jì)有效的策略，并且可以預(yù)防大量的脆性骨折[23]。臨床試驗(yàn)[24]提出骨小梁評(píng)分(TBS)可用于調(diào)整FRAX評(píng)分，從而改善骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。除此之外，不少學(xué)者[25-26]認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥的主要癥狀仍然是疼痛，當(dāng)對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者施行治療時(shí)，疼痛量化評(píng)估可作為一個(gè)衡量治療的指標(biāo)。另外，研究[27-28]顯示握力差也被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥的主要指標(biāo)之一，與低骨密度相關(guān)，其可作為一種簡(jiǎn)單的篩查方法，并可將握力的治療作為骨質(zhì)疏松防治的重要組成部分。

FRAX風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具與BTMs的結(jié)合將提高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力[2]，也可以考慮使用BTMs作為治療的前幾個(gè)月目標(biāo)[5]，以及在“藥物假期”期間檢測(cè)抵消期的結(jié)束，因此，治療目標(biāo)可以是短期的BTMs水平和長(zhǎng)期的BMD的聯(lián)合。但具體的聯(lián)合方案仍然處于未確定狀態(tài)，需要更進(jìn)一步地探索。

3 以目標(biāo)為導(dǎo)向制定治療方案

美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的指南[29]建議：在沒(méi)有禁忌癥的情況下，推薦唑來(lái)膦酸鹽、塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽、地舒單抗作為大多數(shù)待治療患者的初始治療首選藥物。不能口服藥物治療的患者及骨折風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者，可以將注射性藥物如地舒單抗、唑來(lái)膦酸鹽和特立帕肽等作為其初始治療。最新發(fā)布診療指南[30-31]中建議：推薦雙膦酸類(lèi)藥物作為老年骨質(zhì)疏松癥患者首選治療藥物，但需要定期監(jiān)測(cè)其治療效果，鑒于停止治療后的抗骨折作用，指南建議處于低至中度骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者在接受3～5年的雙膦酸鹽治療后，將接受 2～3 年的藥物假期，此時(shí)改用其他藥物更為合適。對(duì)于骨折高風(fēng)險(xiǎn)且骨吸收抑制藥(雙膦酸鹽等)療效不佳、禁忌或不耐受的老年骨質(zhì)疏松癥患者，可選用甲狀旁腺素類(lèi)似物。另外，因藥物對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不清楚，所以不推薦聯(lián)合治療[32-33]。

4 療效評(píng)估與決策

指南[34-35]建議在開(kāi)始治療1～2年后重復(fù)DXA檢查和(或)測(cè)量骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。針對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的具體評(píng)估間隔，如為了監(jiān)測(cè)抗吸收藥物作用[36]，應(yīng)在治療1個(gè)月和3個(gè)月后檢查其水平，以分別評(píng)估對(duì)CTX-Ⅰ和P1NP指標(biāo)的變化。而對(duì)于合成代謝藥物(如特立帕肽)[37]，預(yù)計(jì)BTMs會(huì)隨著治療的增加而增加，建議在治療開(kāi)始之前檢查P1NP水平，并與治療1～3個(gè)月后測(cè)量的數(shù)值進(jìn)行比較。與腰椎骨密度相比，TBS可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間間隔才能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著變化[38]。所以對(duì)TBS的監(jiān)測(cè)可隨著DXA檢查的頻率進(jìn)行相應(yīng)地評(píng)估。治療監(jiān)測(cè)還應(yīng)包括評(píng)估治療可能產(chǎn)生的不良影響、間歇性骨折史、腰痛評(píng)估和身高測(cè)量，至少每隔2～3年重新評(píng)估一次，以確定是否應(yīng)重復(fù)進(jìn)行脊椎骨折評(píng)估[34-35,39]，同時(shí)確定目標(biāo)是否已經(jīng)實(shí)現(xiàn)或有可能很快實(shí)現(xiàn)。

專(zhuān)家們[10,15]一致認(rèn)為，當(dāng)骨密度沒(méi)有明顯增加或未能達(dá)到目標(biāo)T值，或者在2～3年內(nèi)發(fā)生新的骨折時(shí)，認(rèn)為達(dá)標(biāo)治療失敗，此時(shí)，則應(yīng)考慮強(qiáng)化治療或修改治療以幫助實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)[7]。

而當(dāng)治療達(dá)標(biāo)后，則面臨著下一步如何治療的選擇。來(lái)自前瞻性和回顧性分析的現(xiàn)有證據(jù)表明，停止治療通常與骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[40-41]。同時(shí)根據(jù)隨機(jī)試驗(yàn)，比較繼續(xù)使用阿侖膦酸鹽或唑來(lái)膦酸與停止治療的益處，當(dāng)患者的股骨頸T值>-2.5時(shí)，繼續(xù)治療的益處似乎非常小[42-43]，故可以考慮停用雙膦酸鹽2～3年，并定期重新評(píng)估，但如果骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高，則繼續(xù)延長(zhǎng)5年的治療[43-44]。然而，藥物假期的概念只適用于服用雙膦酸鹽的患者，因此不適用于非雙膦酸鹽類(lèi)骨吸收抑制劑，只要臨床適合應(yīng)繼續(xù)使用此類(lèi)藥物治療[44]。

在骨質(zhì)疏松癥患者的長(zhǎng)期治療中，從一種治療藥物過(guò)渡到另一種治療藥物是相當(dāng)常見(jiàn)的，而且可能是必要的[45]。同時(shí)研究[45]指出先使用骨合成代謝藥物，然后再使用抗吸收藥物似乎是最佳的治療順序。在使用非雙膦酸鹽達(dá)到T值目標(biāo)后，通常應(yīng)該繼續(xù)治療或改用抗再吸收藥物維持骨密度的藥物[46-47]，這可以是雙膦酸鹽(至少是短期的)[48-49]，在實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)后能夠保持治療效果的額外藥物將加強(qiáng)目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略[49-50]。

5 總結(jié)與展望

以達(dá)標(biāo)治療為原則的理念，現(xiàn)已成為許多慢性疾病的治療基礎(chǔ)。在骨質(zhì)疏松癥的治療中，高水平的科學(xué)研究也支持這一理念應(yīng)用的有效性，同時(shí)在為數(shù)不多的研究中，關(guān)于達(dá)標(biāo)治療的實(shí)施步驟，如選取合適的治療目標(biāo)、設(shè)定達(dá)標(biāo)值、決定評(píng)估頻率、制定治療方案等一系列流程，已漸具雛形。盡管有這些事實(shí)，但達(dá)標(biāo)治療在骨質(zhì)疏松癥治療上的實(shí)施似乎仍落后于預(yù)期。在某種程度上，以往的研究仍然沒(méi)有系統(tǒng)化，或沒(méi)有細(xì)致化提出實(shí)施每一步的標(biāo)準(zhǔn)和方式，也尚缺乏完整的共識(shí)。為了解決這些懸而未決的問(wèn)題，本文將近年來(lái)達(dá)標(biāo)治療理念應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域的研究進(jìn)行歸納總結(jié)，并且對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療、評(píng)估等方面進(jìn)行擴(kuò)展檢索，最終對(duì)目前主流推薦的治療目標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)劣對(duì)比分析，提出了如TBS、握力及疼痛評(píng)分等一些新的可用指標(biāo)，并對(duì)達(dá)標(biāo)值、初始治療方案、治療的評(píng)估頻率、序貫治療方案進(jìn)行更系統(tǒng)的完善。通過(guò)科學(xué)地聯(lián)合當(dāng)前可用指標(biāo)，建立一個(gè)目標(biāo)體系，將更有望反映個(gè)體接受治療的全貌變化，使其可以反映個(gè)體接受治療全過(guò)程的骨骼變化情況，從而增加治療者及被治療者的信心，同時(shí)為進(jìn)一步治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使達(dá)標(biāo)治療策略為骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療提供更有力保障。