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    阿達(dá)木單抗治療毛囊閉鎖三聯(lián)征合并胰島素抵抗1例

    2023-03-09 01:57:22楊嵐賴惠君游馥榕賴美妍郭紅衛(wèi)
    關(guān)鍵詞:阿達(dá)木毛囊三聯(lián)

    楊嵐,賴惠君,游馥榕,賴美妍,郭紅衛(wèi)

    1 臨床資料

    患者男,14歲,枕部、雙側(cè)腋窩、腹股溝出現(xiàn)紅色疼痛性丘疹、結(jié)節(jié)、膿腫半年?;颊甙肽昵盁o(wú)明顯誘因枕部出現(xiàn)數(shù)個(gè)直徑約1~2 cm的痤瘡樣結(jié)節(jié),表面破潰,附有膿性分泌物。雙側(cè)腋窩及腹股溝出現(xiàn)不規(guī)則的天鵝絨樣增厚的色素沉著斑塊,散在蠶豆大小的暗紅色結(jié)節(jié),部分結(jié)節(jié)逐漸形成膿腫,自然破潰后流出膿性分泌物,形成潰瘍或竇道,自覺疼痛及觸痛明顯,伴有惡臭,無(wú)瘙癢。曾于外院就診,予外用異維A酸軟膏治療,皮損未見好轉(zhuǎn),紅腫潰瘍逐漸增多增大并疼痛加重,膿性分泌物增多,多個(gè)潰瘍相互貫通形成竇道及瘺管。既往史無(wú)特殊,否認(rèn)家族遺傳性疾病病史。體檢:生命體征平穩(wěn),身高140 cm,體重75 kg, BMI值38.3 kg/m2(肥胖)。一般情況可,心肺腹系統(tǒng)檢查無(wú)異常。

    皮膚科情況:頭枕部可見散在的痤瘡樣結(jié)節(jié)、囊腫,表面破潰,伴有膿性分泌物,周圍可見瘢痕性禿發(fā)。雙側(cè)腋窩及腹股溝可見不規(guī)則的天鵝絨樣增厚的色素沉著斑塊,散在蠶豆大小的暗紅色結(jié)節(jié),部分結(jié)節(jié)破潰,表面伴有膿性分泌物,部分貫通形成竇道及瘺管(圖1)。

    圖1a~1d 頭枕部散在痤瘡樣結(jié)節(jié)、囊腫,表面破潰,伴有膿性分泌物,周圍可見瘢痕性禿發(fā);雙側(cè)腋窩及腹股溝可見不規(guī)則的天鵝絨樣增厚的色素沉著斑塊,散在蠶豆大小的暗紅色結(jié)節(jié),部分結(jié)節(jié)破潰,表面伴有膿性分泌物Fig.1a~1d Scattered acne-like nodules and cysts on the head occipital area with ruptured surface with purulent secretions, scarring alopecia around the nodules; Irregular dark, velvety, and thick patches could be seen in bilateral axillae and groins, where there were scattered broad bean-sized dark red nodules, some of which ruptured with purulent secretions attached to the surface

    實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:C反應(yīng)蛋白 24.64 mg/L,免疫球蛋白A 4.03 g/L,白細(xì)胞 11.29×109/L,尿酸 530.00 μmol/L。胰島素釋放試驗(yàn):胰島素抵抗。尿常規(guī)、血沉、凝血全套、皮質(zhì)醇、糖化血紅蛋白、OGTT試驗(yàn)未見明顯異常。心電圖示:竇性心動(dòng)過速。胸部DR平片未見異常。左側(cè)腋下皮損分泌物一般細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定:無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。診斷:①毛囊閉鎖三聯(lián)征;②肥胖相關(guān)性黑棘皮?。虎垡葝u素抵抗;④高尿酸血癥。

    治療方案:予口服糖皮質(zhì)激素0.3 mg/(kg·d) 5 d,異維A酸20 mg/d治療1個(gè)月,局部膿腫切開引流,創(chuàng)面護(hù)理聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療3次;飲食上予低糖低鹽低脂低嘌呤飲食,積極減重,增強(qiáng)鍛煉。經(jīng)上述治療后,患者皮損無(wú)改善,且出現(xiàn)新病灶。故采用腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 抑制劑阿達(dá)木單抗聯(lián)合異維A酸20 mg/d及局部創(chuàng)面護(hù)理,阿達(dá)木單抗3次(80 mg、40 mg、40 mg,1次/周)治療后,病灶迅速消減,不再出現(xiàn)新病灶(圖2),但是患者出現(xiàn)全身骨痛,不得已終止阿達(dá)木單抗治療。停止阿達(dá)木單抗治療后1周后,骨痛.3

    圖2a~2d 經(jīng)治療3個(gè)月后,皮損較前消減,無(wú)膿性分泌物,雙側(cè)腋窩及腹股溝色素沉著較前減輕Fig.2a~2d After 3 months of treatment, the skin lesions were reduced, no more purulent secretions, and the pigmentation of bilateral axilla and groin were faded

    2 討論

    毛囊閉鎖三聯(lián)征(follicular occlusion triad, FOT)又被稱為“反常性痤瘡”(acne inversa, AI),是化膿性汗腺炎、聚合性痤瘡和頭部膿腫性穿掘性毛囊周圍炎3種疾病的總稱,當(dāng)上述兩種或以上疾病同時(shí)發(fā)生在一個(gè)患者身上即可診斷[1]。目前本病的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,已知的發(fā)病相關(guān)因素包括遺傳因素、免疫失調(diào)、細(xì)菌感染、代謝綜合征和激素水平變化等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)本病是一種與γ分泌酶基因突變?nèi)鏟SEN1、NCSTN和PSENEN相關(guān)的常染色體顯性遺傳疾病,其功能的改變可能通過影響皮膚中的下游Notch信號(hào)通路參與毛囊閉鎖三聯(lián)征[2]。在免疫失調(diào)發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子被證實(shí)會(huì)加劇炎癥反應(yīng)并引起組織損傷,其中包括TNF-α、白介素(IL)-1β、IL-17、IL-23、IL-10及干擾素(IFN)-γ等[3]。

    毛囊閉鎖三聯(lián)征發(fā)病常見于青年期,男女均可受累,其皮損好發(fā)于大汗腺分布豐富的部位,如頭頸、腋窩、腹股溝、會(huì)陰部等,表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生粉刺、結(jié)節(jié),之后逐漸形成膿腫、竇道,慢性復(fù)發(fā)會(huì)形成瘺管,最終導(dǎo)致皮膚瘢痕形成和纖維化[4],患者常自覺疼痛,長(zhǎng)期慢性潰瘍性皮損甚至可繼發(fā)皮膚腫瘤[5]等。皮損復(fù)發(fā)遷延,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,尤其是在夏季天氣炎熱時(shí)更明顯。本病的組織病理改變并無(wú)特異性,表現(xiàn)為毛囊過度角化、閉鎖,毛囊及毛囊周圍廣泛的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及毛囊和皮脂腺結(jié)構(gòu)破壞引起的肉芽腫性炎癥[6],病理學(xué)檢查有利于對(duì)本病的鑒別診斷,并且可排除早期皮膚惡變。

    本例患者男性,14歲發(fā)病,BMI 38.3 kg/m2,病程持續(xù)半年,臨床表現(xiàn)為大汗腺分布豐富區(qū)的化膿性汗腺炎及頭部膿腫性穿掘性毛囊周圍炎,疼痛明顯,反復(fù)發(fā)作,故診斷毛囊閉鎖三聯(lián)征成立,同時(shí)伴隨有黑棘皮病、肥胖、胰島素抵抗及高尿酸血癥等代謝異常性疾病。

    黑棘皮病是胰島素抵抗與肥胖最常見的皮膚病表現(xiàn)之一,通常表現(xiàn)為對(duì)稱性天鵝絨樣增厚的色素沉著斑塊,主要發(fā)生于腋窩、頸部、腹股溝、肘部等處。是由胰島素水平升高與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體相互作用,從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖而引起的[7]。與原發(fā)性肥胖相關(guān)的通常稱為肥胖相關(guān)性黑棘皮病(舊稱假性黑棘皮病),是最常見的黑棘皮病類型。皮損表現(xiàn)依賴于體重,隨著體重減輕,病變可能完全消退。該患者出現(xiàn)典型黑棘皮病并肥胖,提示可能胰島素代謝異常,其實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)胰島素抵抗。

    毛囊閉鎖三聯(lián)征常伴發(fā)多種疾病,如代謝綜合征、風(fēng)濕性疾病、炎癥性腸病、抑郁與焦慮等[8]。Gold等[9]研究結(jié)果表明,化膿性汗腺炎患者的代謝綜合征患病率為50.6%,但化膿性汗腺炎疾病的嚴(yán)重程度與代謝綜合征的患病率之間沒有顯著相關(guān)性。代謝綜合征是一種與炎癥相關(guān)的多方面疾病,包括糖尿病/胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥、高血壓等問題,與心血管疾病(如心肌缺血、心肌梗死和腦梗死)風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[10]。胰島素抵抗是代謝綜合征的主要病理生理基礎(chǔ),胰島素信號(hào)的損傷導(dǎo)致葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞受阻,中心性肥胖是胰島素抵抗的外在表現(xiàn)[11]。有研究發(fā)現(xiàn),痤瘡的發(fā)生發(fā)展與胰島素抵抗有關(guān):胰島素抵抗患者由于胰島素敏感性降低,血清中胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平升高,而痤瘡的發(fā)病機(jī)制與IGF-1的信號(hào)通路有著密切聯(lián)系。IGF-1 是細(xì)胞生長(zhǎng)的介質(zhì),可通過激活雄激素受體和5α-還原酶(5α-DHT)來(lái)促進(jìn)雄激素信號(hào)傳導(dǎo),使二氫睪酮分泌增多,從而促進(jìn)皮脂腺分泌皮脂來(lái)誘導(dǎo)痤瘡的發(fā)生[12]。臨床醫(yī)生們應(yīng)考慮到毛囊閉鎖三聯(lián)征患者可能有未診斷的代謝綜合征或其相關(guān)疾病,并建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y查和治療, 做到早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防晚期并發(fā)癥。本例患者出現(xiàn)向心性肥胖、胰島素抵抗、高尿酸血癥,雖未達(dá)到診斷為代謝綜合征的完全標(biāo)準(zhǔn),但仍需治療及控制疾病的進(jìn)一步發(fā)展,內(nèi)分泌科醫(yī)師建議其低糖、低鹽、低脂、低嘌呤飲食,多飲水,同時(shí)積極減重,增強(qiáng)體育鍛煉。

    目前毛囊閉鎖三聯(lián)征的治療比較棘手,尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案,治療以控制皮損復(fù)發(fā)頻率和持續(xù)時(shí)間、提高患者的生活質(zhì)量為目標(biāo),一般都需要內(nèi)外科協(xié)助治療,目前有以下幾種措施:①基礎(chǔ)治療,包括合理控制體重、戒煙、避免皮膚褶皺部位摩擦和悶濕。同時(shí),及時(shí)有效的心理干預(yù)也十分必要。②系統(tǒng)治療,一般采用抗生素、維A酸類藥物、糖皮質(zhì)激素、抗雄激素類藥物、生物制劑以及免疫抑制劑等聯(lián)合治療[6, 13-14],療程較長(zhǎng)。③物理治療,包括激光治療、強(qiáng)脈沖光、射頻治療[6, 13]及5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法[13]等。④外科治療,包括外置傷口換藥術(shù)、膿腫切開引流術(shù)、去頂術(shù)、切除聯(lián)合自體皮片移植術(shù)或皮瓣覆蓋術(shù)等[6, 13-14]。

    在臨床上,生物制劑主要適用于接受抗生素、維A酸類藥物等系統(tǒng)治療效果欠佳的中、重度患者。至今用于治療毛囊閉鎖三聯(lián)征的生物制劑主要包括 TNF-α抑制劑(阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、依那西普)、IL-1 抑制劑(Anakinra、Bermekimab)、IL-12/23 抑制劑(烏司奴單抗、古塞奇尤單抗)、IL-17A 抑制劑(司庫(kù)奇尤單抗)等。TNF-α是炎性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用的主要細(xì)胞因子,通過與其兩種受體TNFR1和TNFR2結(jié)合發(fā)揮作用。TNFR1廣泛表達(dá),主要促進(jìn)炎癥和組織變性,而TNFR2僅限于特定細(xì)胞的表達(dá),主要介導(dǎo)局部穩(wěn)態(tài)。TNF-α與其受體結(jié)合,激活細(xì)胞中的MAPK通路與NF-κB通路,導(dǎo)致其下游的促炎因子的表達(dá)[15]。有研究者發(fā)現(xiàn),毛囊閉鎖三聯(lián)征的患者皮損、汗腺、毛囊及竇道中TNF-α的表達(dá)均升高[16],支持其在毛囊閉鎖三聯(lián)征的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。阿達(dá)木單抗是抗TNF的全人源化IgG1單克隆抗體,能與可溶性和跨膜形的TNF-α相結(jié)合,是唯一獲得批準(zhǔn)用于治療毛囊閉鎖三聯(lián)征的生物制劑[17]。推薦給藥方案[18]:①第0周160 mg,第2周80 mg,第4周起40 mg/周,療程12周;②40 mg/周,療程12周。大量的臨床試驗(yàn)表明,在經(jīng)過阿達(dá)木單抗治療后,患者臨床表現(xiàn)及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)均得到顯著改善[19],阿達(dá)木單抗對(duì)毛囊閉鎖三聯(lián)征治療有效。英夫利西單抗在治療中也獲得了良好的療效,Oskardmay 等[20]對(duì)52例接受英夫利西單抗治療的患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究,發(fā)現(xiàn)每6周或8周 10 mg/kg英夫利西單抗可能是最佳的治療劑量,患者的結(jié)節(jié)、膿腫、竇道等均得到了明顯改善。

    阿那白滯素(Anakinra)被推薦為三線生物制劑,在一項(xiàng)對(duì)20例患者進(jìn)行雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)[21]結(jié)果中顯示,阿那白滯素組中78%的受試者在接受治療(100 mg/d,12 周)后化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)(HiSCR)評(píng)分得到了顯著改善,嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件未見被報(bào)道。烏司奴單抗已被一些國(guó)家指南推薦為潛力的治療選擇,目前在小樣本的臨床實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)有效,而其他生物制劑如依那西普、司庫(kù)奇尤單抗等的治療作用仍待進(jìn)一步研究。

    本例患者在經(jīng)過基礎(chǔ)治療聯(lián)合傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療及局部治療后,皮損不能緩解,采用TNF-α抑制劑阿達(dá)木單抗治療3次后,病灶迅速消減,不再出現(xiàn)新病灶,阿達(dá)木治療毛囊閉鎖三聯(lián)征有效。但是患者出現(xiàn)全身骨痛副作用,不能堅(jiān)持后續(xù)的阿達(dá)木單抗維持治療,遂終止阿達(dá)木單抗治療。終止阿達(dá)木單抗治療后,皮損基本穩(wěn)定,偶有新發(fā),但是炎癥不重,該患者仍在接受隨訪中。本次病例報(bào)告分析,將為阿達(dá)木單抗治療毛囊閉鎖三聯(lián)征增添有效證據(jù),為毛囊閉鎖三聯(lián)征的治療開發(fā)新的方案。

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