利妥昔單抗在重癥皮膚病中的應(yīng)用進(jìn)展

張佩蓮，葉建州

利妥昔單抗(rituximab, RTX)是一種針對(duì) B 細(xì)胞表面 CD20 抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體，于1994年首次被批準(zhǔn)用于治療惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)后已經(jīng)廣泛用于B細(xì)胞淋巴瘤患者，近年來在皮膚科也用于治療重癥、難治性免疫性皰病、結(jié)締組織病、血管炎等疾病，其主要通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用誘導(dǎo)靶向抑制CD20+使B 細(xì)胞凋亡、耗竭，減少抗體產(chǎn)生，達(dá)到改善/維持疾病穩(wěn)定[1]。本文將近年RTX在重癥皮膚病方面的進(jìn)展做一綜述，為臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 在免疫性皰病中的應(yīng)用

1.1在天皰瘡(PV)中的應(yīng)用 自 2017 年 RITUX3 試驗(yàn)以來，大多數(shù)國家和國際指南都將RTX推薦為PV的一線治療[2]，尤其是對(duì)重癥及難治型，極大地改善了天皰瘡的預(yù)后。Balighi等[3]對(duì)45例至少接受3個(gè)周期 RTX(至少1 000 mg)治療的天皰瘡患者行回顧性橫斷面研究，在RTX 最后一次輸注后至少行3個(gè)月的隨訪：28例(62%)、12例(27%)、5例(11%)分別接受了3、4、5個(gè)療程的RTX治療。末次治療結(jié)束時(shí)隨訪，部分緩解31.11%，完全緩解24.44%，復(fù)發(fā)15.56%；脫離治療后3個(gè)月隨訪，部分緩解15.56%，完全緩解13.33%；未發(fā)現(xiàn) RTX 周期數(shù)與患者的最后臨床表現(xiàn)之間存在顯著關(guān)系，但研究指出在天皰瘡初發(fā)時(shí)的皮損面積指數(shù) (PDAI) >30 的患者中，即使臨床完全和血清學(xué)緩解 6～9 個(gè)月后仍要考慮維持治療。多篇文獻(xiàn)提出早期啟動(dòng) RTX 治療天皰瘡具有更佳的療效和安全性[3～5]

Werth等[6]比較 RTX(第 1、15、168 和 182 天 1 000 mg)或口服霉酚酸酯(MMF)(2 g/d)治療天皰瘡的雙盲、多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在減少糖皮質(zhì)激素(以下簡稱“激素”)累積用量及復(fù)發(fā)例數(shù)方面，RTX 均優(yōu)于 MMF ；嚴(yán)重不良事件(AE)發(fā)生率RTX 低于MMF(22% vs. 15%)，對(duì)初發(fā)嚴(yán)重及活動(dòng)程度高的患者有必要半年時(shí)重復(fù)RTX治療，輕癥患者無必要增加治療周期。

RTX病灶內(nèi)注射治療難治性天皰瘡皮損[7], Mazloom等[8]報(bào)告了11例頑固性天皰瘡患者在第 1 天和第 15 天予2次病灶內(nèi)注射 RTX 5 mg/cm2，6個(gè)月隨訪時(shí)顯示可以減少皮損的平均數(shù)量和大小， CD19+B 細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)也顯著下降(P= 0.006)；在注射后 2 周時(shí) CD4+T 淋巴細(xì)胞的百分比增加， 2 周后繼之減少 (P= 0.01)，2例患者完全緩解，另外9例部分緩解；但抗Dsg 3 抗體的水平無明顯降低；AE主要是注射過程中出現(xiàn)劇烈疼痛。該方法對(duì)于頑固不愈的局限性皮損，提供了新的選擇，其副作用較系統(tǒng)使用RTX少。

1.2在類天皰瘡(BP)中的應(yīng)用 盡管RTX在難治性BP也顯示很好的療效，但由于BP好發(fā)于老年人，且基礎(chǔ)疾病多，AE發(fā)生率高，可能限制了其在BP中的使用。Tovanabutra等[9]回顧性研究38例BP患者，其中有 29例(76%)在1個(gè)RTX周期(每周375 mg/m2，持續(xù)4 周)后達(dá)到完全緩解(CR)，達(dá)到 CR 的中位時(shí)間為 14.3 個(gè)月。15 例(39%)在 2 個(gè) RTX 周期后，脫離治療后達(dá)到了完全緩解；在 RTX 治療 12 個(gè)月后，有13例檢查了抗 BP 180 抗體滴度，與其基線相比下降并有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中5 例 (13%)患者中發(fā)生了7 起感染，其中的5 起感染發(fā)生在同時(shí)接受潑尼松(劑量至少為 7.5 mg/d )和/或輔助免疫抑制劑治療的患者中；2例死亡被認(rèn)為與 RTX 無關(guān)(原因分別是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和心力衰竭)。

一項(xiàng)用RTX(54例，每1～4周375 mg/m2的初始劑量到連續(xù)2周的每周500 mg不同劑量)和奧馬珠單抗(20 例,每2～4周100 mg的初始劑量到每2周525 mg的不同初始劑量)治療BP的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[10]發(fā)現(xiàn)，兩者完全緩解率相似(85% vs. 84%)，但RTX在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面顯著優(yōu)于奧馬珠單抗(29% vs. 80%)，RTX組中有2例(均有明顯的合并癥并聯(lián)合使用了免疫抑制劑)患者發(fā)生死亡。

1.3在妊娠類天皰瘡 (PG)中的應(yīng)用 有少數(shù)報(bào)道RTX對(duì)妊娠期頑固性BP有效[11]。但RTX屬于妊娠 C 類藥，在妊娠的安全性數(shù)據(jù)有限，由于IgG 從妊娠第 16 周開始穿過胎盤，因此RTX暴露在妊娠中期或晚期對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)可能最大，同時(shí)可能導(dǎo)致產(chǎn)后淋巴細(xì)胞減少和感染； RTX通常在最后一次給藥后 6 個(gè)月從循環(huán)中清除，在RTX治療后 6～12 個(gè)月的妊娠患者未發(fā)現(xiàn)有負(fù)面影響，故推薦 RTX治療期間和之后至少 12 個(gè)月需要進(jìn)行避孕[12-13]。

1.4其他免疫性皰病[11]目前，該藥還應(yīng)用于線性 IgA 大皰性皮膚病(LABD)、獲得性大皰性表皮松解癥(EBA)、大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗 p200 類天皰瘡等。RTX用于難治性 BP、黏膜類天皰瘡 (MMP)和眼瘢痕性類天皰瘡 (OCP)的證據(jù)為 C 級(jí)，RTX用于 LABD 和 PG 的證據(jù)為 D 級(jí)。

2 在結(jié)締組織病中的應(yīng)用

2.1在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中的應(yīng)用 盡管RTX未被FDA批準(zhǔn)用于SLE，但其在難治性狼瘡腎炎(LN)和自身免疫性血小板減少癥(ITP)和溶血性貧血等方面取得非常好的療效。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[14-15]均觀察到使用RTX治療后B 細(xì)胞耗竭，B淋巴細(xì)胞刺激劑(BLyS)均過度表達(dá),以及在抗dsDNA高滴度病情活動(dòng)SLE患者中BLyS也升高。BLyS升高是由于經(jīng)過RTX治療后B 細(xì)胞耗竭，觸發(fā)致病性B細(xì)胞的反常擴(kuò)增， 且在B細(xì)胞上表達(dá)并與之接合的特定受體減少所致。貝利木單抗 (belimumab， BLM)是一種針對(duì) BLyS 的人源化單克隆 IgG1 抗體，有消耗未激活的 B 細(xì)胞及漿細(xì)胞但不消耗記憶 B 細(xì)胞的特點(diǎn)，可以直接中和BLyS和/或加速 BLyS清除。因此針對(duì)難治性和高度活動(dòng)性的SLE患者中可以使用RTX-BLM序貫治療方案。Bela等[16]綜述了 6個(gè)研究的24例有重要器官受累且常規(guī)激素、免疫抑制劑等治療效果不佳的難治性 SLE，采用RTX-BLM序貫治療后，SLEDAI評(píng)分平均由治療前的18分降至2分，抗 dsDNA 抗體水平顯著降低，補(bǔ)體水平增加，蛋白尿減少，不足的是該研究在選擇患者和藥物治療方案時(shí)有明顯的異質(zhì)性。Shipa等[17]對(duì)52例SLE常規(guī)治療后無效的難治性及15例SLE患者(其中12例患有LN)使用RTX-BLM序貫治療后(兩次RTX 1 000 mg，間隔2 周給藥；以及之后每4 周至52 周接受靜脈注射BLM 10 mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案)，經(jīng)過2年隨訪，SLE相關(guān)的特異性自身抗體均減少，降低嚴(yán)重復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(BILAG-2004 A 級(jí))，序貫治療并未增加AE的發(fā)生率。

多項(xiàng)研究[18-19]也說明，RTX-BLM的序貫治療對(duì)難治性SLE有效(包括常規(guī)治療和耐RTX的LN)，顯著的緩解臨床癥狀和減少激素用量，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。RTX-BLM序貫治療是一種針對(duì)嚴(yán)重難治性 SLE 有前景的策略。

2.2在皮肌炎(DM)中的應(yīng)用 DM發(fā)病機(jī)制涉及由B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的細(xì)胞浸潤，DM 患者有更豐富的初始B細(xì)胞而記憶 B 細(xì)胞更少的特點(diǎn)，導(dǎo)致肌肉毛細(xì)血管微血管缺血[20]。

對(duì)危及生命的重要器官受累或/和傳統(tǒng)免疫抑制治療無效的重癥、難治性DM，RTX可能是一種有效的治療方法。Egeli等[21]對(duì)19例 DM、7例 PM單中心隊(duì)列性回顧性研究,使用RTX(第1 天和第15 天分別1 000 mg)治療可以減少激素用量和縮短持續(xù)使用時(shí)間，減少疾病活動(dòng)的標(biāo)志物。Ge等[22]用RTX治療[第 0 天和第 14 天接受靜脈注射 RTX 375 mg/m2(常規(guī)劑量)或1次/周 100 mg，持續(xù) 4 周(低劑量)]的11例抗MDA5抗體陽性的DM患者，低劑量RTX有效改善皮疹和肺間質(zhì)改變(ILD)或快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺炎。Kishida等[23]對(duì)18例DM相關(guān)性巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)的成年患者,給予傳統(tǒng)激素、免疫抑制劑和血漿置換等聯(lián)合治療均無效，在予RTX每周375 mg/m2、持續(xù)4 周后臨床癥狀快速改善且激素用量減少。 Gullapalli等[24]報(bào)告了1例12歲的兒童DM合并血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和視網(wǎng)膜病變/溶血性貧血，腎衰竭和肺水腫，給予大劑量激素沖擊治療、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)、血漿置換以及多次新鮮冷凍血漿的積極治療，病情仍然惡化，給予1次RTX 350 mg/(m2·d)治療后，48 h內(nèi)血液學(xué)和視網(wǎng)膜病變都得到改善；此后每周一次RTX相同劑量共4次，并聯(lián)合環(huán)孢素(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)和IVIG進(jìn)行維持治療，3周內(nèi)逐漸改善，病情穩(wěn)定。

2.3在系統(tǒng)性硬皮病(SSc)中的應(yīng)用 SSc中B細(xì)胞表面CD19+過度表達(dá)，B細(xì)胞高水平的自發(fā)凋亡，體內(nèi)記憶B細(xì)胞及漿細(xì)胞減少，B細(xì)胞釋放的自身抗體以及BLyS分泌增多，為RTX治療SSc提供了依據(jù)。Tang等[25]納入了14項(xiàng)SSc研究(n= 597)，RTX(治療方案不同，常用的是第 0 天和第 14 天接受靜脈注射 RTX 375 mg/m2或1次/周 100 mg，持續(xù) 4 周)治療后，能夠長期改善SSc患者的皮膚功能及肺功能：6、12、24個(gè)月時(shí)ΔmRSS(SSc改良的Rodnan皮膚評(píng)分)依次為7.00、9.70、10.93；ΔFVC(forced vital capacity，F(xiàn)VC,用力肺活量)依次為-0.69、-2.62、-0.67；肺擴(kuò)散能力ΔDLCO(Diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO,一氧化碳彌散量)依次為-2.39、-3.28、-0.79，相關(guān)不良事件的發(fā)生率為12%。Ylmaz等[26]比較環(huán)磷酰胺(CYC)(34例，前6個(gè)月每月1 g，如果治療有反應(yīng)，則每2個(gè)月1次，連續(xù)12個(gè)月，后12個(gè)月每4個(gè)月1次)和RTX(27例，每6個(gè)月1次，每次500～1 000 mg 間隔2周)治療SSC伴ILD均能有效控制呼吸困難和肺功能惡化。有咳嗽、雷諾現(xiàn)象、手指潰瘍、腹瀉和吞咽困難癥狀在內(nèi)的患者，在RTX組中恢復(fù)得更顯著，在肺功能方面CYC對(duì)FVC的作用更突出，RTX對(duì)DLCO更有效。 Goswami等[27]對(duì)20項(xiàng)研究薈萃分析(n= 575)， RTX在6、12個(gè)月時(shí)將FVC從基線依次提高了4.49%、7.03%，DLCO依次改善了3.47%、4.08%，RTX與其他免疫抑制劑進(jìn)行比較的兩項(xiàng)研究中，RTX組在6個(gè)月時(shí)FVC改善率比對(duì)照組大1.03%；在12個(gè)月時(shí)就FVC和DLCO而言，RTX治療與對(duì)照組相似，接受RTX治療的患者發(fā)生感染的機(jī)會(huì)更低；同時(shí)接受RTX和MMF治療的患者與僅接受RTX的患者相比，在皮膚和肺纖維化方面均顯示出更好的結(jié)局。然而，仍需要進(jìn)行高質(zhì)量和大樣本量的進(jìn)一步研究。

3 在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)中的應(yīng)用

AAV的發(fā)病機(jī)制與 B 細(xì)胞衍生的 ANCA 密切相關(guān)，因此，RTX 已成為 AAV 誘導(dǎo)和維持治療有前景的藥物。 2021年美國在ANCA血管炎管理指南中關(guān)于RTX治療ANCA血管炎提出了以下建議[28]：①對(duì)于活動(dòng)性、重度肉芽腫性血管炎(GPA)/顯微鏡下多血管炎(MPA)患者，推薦RTX治療(靜脈滴注，每周 375 mg/m2，持續(xù) 4 周或第1天和第15天各1 000 mg)而不是CYC誘導(dǎo)緩解；②緩解期治療，經(jīng)CYC或RTX治療后疾病已進(jìn)入緩解期的重度GPA/MPA 患者，推薦RTX治療而不是MTX或硫唑嘌呤(AZA)以維持緩解，維持緩解的RTX的最佳劑量仍不確定；對(duì)于使用RTX維持緩解的GPA/MPA 患者，建議根據(jù)ANCA 滴度或CD19+B 細(xì)胞計(jì)數(shù)來指導(dǎo)重新給予RTX治療(最佳劑量仍不確定)；③難治性ANCA患者建議：對(duì)于使用RTX或CYC誘導(dǎo)緩解無效的重度GPA/MPA 患者，建議轉(zhuǎn)用另一種療法，而不是聯(lián)合兩種治療；④未使用過RTX的維持緩解，當(dāng)疾病復(fù)發(fā)且表現(xiàn)是重度GPA/MPA的患者，推薦RTX治療而不是以CYC重新誘導(dǎo)緩解；⑤在使用RTX維持緩解期間，再出現(xiàn)重癥表現(xiàn)復(fù)發(fā)的GPA/MPA 患者，建議從RTX轉(zhuǎn)換為CYC，而不是使用RTX重新誘導(dǎo)緩解；⑥對(duì)于使用RTX緩解維持治療的GPA/MPA 患者，有低丙種球蛋白血癥(如IgG <3 mg/L)和反復(fù)嚴(yán)重感染，推薦補(bǔ)充免疫球蛋白。

Tieu等[29]發(fā)表了“RTX維持ANCA相關(guān)性血管炎緩解的專家共識(shí)指南”提出了以下建議：①GPA/MPA新發(fā)患者和復(fù)發(fā)患者， RTX 誘導(dǎo)后緩解的 GPA 和 MPA 患者，建議使用 RTX 維持；CYC誘導(dǎo)后緩解也可以考慮 RTX維持；證據(jù)等級(jí)：1b(CYC誘導(dǎo)后)，2b(RTX 誘導(dǎo)后)。推薦等級(jí)：A(CYC誘導(dǎo)后)，B(RTX 誘導(dǎo)后)。推薦等級(jí)不同推測(cè)與CYC誘導(dǎo)后使用RTX維持可以減少CYC的副作用且有效的控制復(fù)發(fā)及經(jīng)濟(jì)成本有關(guān)。②使用 RTX 維持嗜酸性肉芽腫性(EGPA)緩解的證據(jù)有限，但仍建議使用GPA和MPA中的方法，對(duì) RTX 的總體治療反應(yīng)可能不同于GPA和MPA，而激素戒斷可能更具挑戰(zhàn)性。證據(jù)等級(jí)：4。推薦等級(jí)：C。③AAV中RTX的維持方案：建議使用 RTX 的固定間隔劑量，每 6 個(gè)月使用 500 mg 或 1 000 mg，持續(xù)2年。停用 RTX 后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)作相應(yīng)監(jiān)測(cè)。證據(jù)等級(jí)：1b。推薦等級(jí)：B。④RTX維持但仍復(fù)發(fā)的管理：應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)的嚴(yán)重程度和器官受累程度來確定難治性疾病的治療方法，對(duì)誘導(dǎo)和 RTX 維持治療后的復(fù)發(fā)提出不同的治療決策。證據(jù)等級(jí)：4。推薦等級(jí)：C。若維持治療 2 年后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然很高的患者，包括在先前接受 RTX治療后復(fù)發(fā)，ANCA 持續(xù)升高或復(fù)發(fā)，或復(fù)發(fā)的后果將威脅重要器官或生命的患者，可以考慮延長治療時(shí)間； 但最佳治療方法尚未確定。可以考慮每 6～12 個(gè)月使用 RTX 500～1 000 mg，長達(dá) 5 年。證據(jù)級(jí)別：5。推薦等級(jí)：D。

總之，RTX在 AAV 的誘導(dǎo)和維持治療中發(fā)揮著重要作用，基于 RTX 的優(yōu)化治療策略是當(dāng)前AAV研究的主要目標(biāo)之一。

4 RTX使用方法和安全性

目前成人常用的RTX誘導(dǎo)緩解方案有2 種即淋巴瘤方案[每周375 mg/m2，持續(xù)4 周(美國食品和藥物管理局FDA批準(zhǔn)的給藥方案)] 和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方案(第1天和第15天分別1 000 mg)同樣有效。兒童應(yīng)用RTX尚無統(tǒng)一的用藥方案，不論兒童還是成人，針對(duì)不同疾病的最佳給藥方案仍有待闡明。

影響RTX在皮膚科中的應(yīng)用主要有以下因素，擔(dān)憂注射相關(guān)不良反應(yīng)、感染風(fēng)險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)成本和患者的選擇。雖然這些因素需要謹(jǐn)慎考慮，但輸液反應(yīng)很少見且輕微，通常在第一次輸液時(shí)發(fā)生，停止注射后消退，嚴(yán)重或致命的事件少見，一般不作為用藥禁忌指征，激素和抗組胺藥物可降低注射相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率[30]。在上述嚴(yán)重性、難治性疾病有顯著復(fù)發(fā)率或死亡率風(fēng)險(xiǎn)的患者中，使用RTX利大于弊[31]。對(duì)于有禁忌癥或?qū)に睾?或免疫抑制劑長期使用耐受性差的患者，RTX是一種有效的治療選擇。由于RTX聯(lián)合使用免疫抑制劑更易發(fā)生嚴(yán)重感染和死亡，臨床工作中是否需要聯(lián)合，作者觀點(diǎn)是在使用RTX后，需要對(duì)患者病情緩解程度及聯(lián)合使用的利弊進(jìn)行綜合評(píng)估，對(duì)于重癥患者需要聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)更加警惕上述副作用，尤其是感染風(fēng)險(xiǎn)，如有非活動(dòng)性結(jié)核、卡氏肺孢子病，必要時(shí)可以預(yù)防性治療，防止感染發(fā)生。