晚期癌癥病人睡眠障礙的研究進展

陳付蓉，劉翔宇，諶永毅，顏逸霞，許湘華

2021年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)發(fā)布的全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率與死亡率逐年上升，癌癥負擔逐年加重[1]。晚期癌癥病人受到多種癥狀困擾，給病人帶來了巨大的身心痛苦，癥狀管理是安寧療護的首要任務，對提高晚期癌癥病人生活質(zhì)量至關(guān)重要[2]。睡眠障礙是因器質(zhì)性或非器質(zhì)性因素導致的睡眠質(zhì)量或時序的變化，在接受安寧療護的晚期癌癥病人中普遍存在，發(fā)生率高達67%～95%[3-4]。常因疼痛、焦慮、藥物副作用等因素導致，主要表現(xiàn)為失眠、入睡困難、覺醒次數(shù)多等[5]。不僅嚴重危害病人身心健康、降低其生活質(zhì)量，甚至加速了病人死亡進程，是安寧療護癥狀管理的難點。本文圍繞晚期癌癥病人睡眠障礙的類型、發(fā)生機制、評估工具、干預措施進行綜述，旨在為改善晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量提供參考。

1 晚期癌癥病人常見睡眠障礙的類型

1.1 失眠 失眠是晚期癌癥病人最常見的睡眠障礙，發(fā)生率高達60%[6]。失眠時間≤3周者為短暫性失眠癥，>3周者為慢性失眠癥，常因癌痛、藥物不良反應、環(huán)境刺激、精神心理等因素導致，多見于晚期肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤病人[7]，可表現(xiàn)為睡中覺醒、入睡困難和/或晨醒過早。其中又以睡中覺醒最常見，此外病人亦可出現(xiàn)白日疲乏、萎靡，夜間難以入睡、易醒等一系列神經(jīng)精神癥狀。因此，在晚期癌癥病人安寧療護中應注重減少癌痛的刺激，保證環(huán)境舒適安靜，盡量降低藥物不良反應，及時疏導病人不良情緒等，以緩解晚期病人失眠癥狀。

1.2 睡眠呼吸暫停綜合征 睡眠呼吸暫停綜合征多見于晚期肺癌病人[8]，主要表現(xiàn)為嚴重打鼾、睡眠時呼吸暫停、睡眠不安、片段睡眠(夜間覺醒)和白天睡眠過多，嚴重影響晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量。由上呼吸道阻塞或暫時性通氣能力喪失引起，持續(xù)氣道正壓通氣設備是最有效的治療方法。若無法得到有效管理，這些癥狀將在晚期癌癥病人中轉(zhuǎn)為慢性且長期持續(xù)存在[9]，很大程度上影響其晚期生活質(zhì)量。應密切觀察晚期癌癥病人的呼吸頻率、節(jié)律與血氧飽和度等，加強呼吸道的管理，及時清理口咽分泌物，保持呼吸道通暢。

1.3 其他 其他的睡眠障礙類型還包括睡眠相關(guān)運動障礙、中樞性嗜睡、睡眠-覺醒晝夜節(jié)律障礙等，其中睡眠相關(guān)運動障礙最為常見[10]。有學者對1 000例晚期癌癥病人進行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，41%的睡眠障礙為不寧腿綜合征[8]。這種睡眠相關(guān)運動障礙可以在一天中任何休息時間段出現(xiàn)，但通常在睡前加重，導致晚期癌癥病人夜間靜息狀態(tài)時雙下肢出現(xiàn)難以描述的不適感，需要通過活動下肢才能緩解[11]，進而導致入睡困難。周期性肢體運動障礙常與不寧腿綜合征并存，常常導致片段睡眠和白天睡眠過多，從而加重病人睡眠問題?？稍谕砥诎┌Y病人入睡前通過芳香療法、按摩等措施增進舒適，合理安排病人作息時間，為病人提供適宜的休息環(huán)境。

2 晚期癌癥病人睡眠障礙的發(fā)生機制

2.1 褪黑素(melatonin，MT)分泌失衡 褪黑素又稱松果體素，在晚期癌癥病人睡眠障礙相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌因素中發(fā)揮主要作用，能夠顯著提升大腦內(nèi)γ-氨基丁酸的含量。而γ-氨基丁酸可以同步晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，起到鎮(zhèn)靜催眠、改善睡眠持續(xù)時間和睡眠質(zhì)量的作用[12]。晚期癌癥病人由于日常活動能力下降，活動范圍縮小，暴露于室外自然日光的時間減少，引起褪黑素分泌節(jié)律失衡，分泌量降低，引起晚期癌癥病人睡眠節(jié)律與睡眠型態(tài)紊亂等問題，從而導致睡眠-覺醒的晝夜節(jié)律改變[13]。

2.2 腫瘤相關(guān)炎性細胞因子作用 睡眠與免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)，腫瘤相關(guān)性炎癥細胞因子包括促炎細胞因子與抗感染細胞因子兩種。腫瘤相關(guān)促炎細胞因子對非快速眼動睡眠(Non-rapid Eye Movement，NREM)往往產(chǎn)生抑制作用，使病人易覺醒，產(chǎn)生負性情緒[14]；相反，抗感染細胞因子則可促進NREM睡眠[15]。由于惡性腫瘤的浸潤性生長，晚期癌癥病人機體免疫功能低下，白細胞介素-1和腫瘤壞死因子等促炎細胞因子增多，導致病人睡眠剝奪后生理性NREM睡眠量減少或強度減弱。反之，若降低這些細胞因子的活性或利用率則能夠促進NREM[16]，有利于晚期癌癥病人消除疲勞，改善睡眠質(zhì)量。

2.3 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂 一方面，當晚期癌癥病人在意識到預期生存時間有限時，可能無法接受即將面臨死亡的事實，出現(xiàn)擔憂、恐懼等負性情緒與身心反應。這些不良情緒的刺激會使得病人出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，導致與睡眠相關(guān)的大腦覺醒系統(tǒng)失衡，進而造成入睡困難。另一方面，疼痛是晚期癌癥病人的主要癥狀，長期、持續(xù)的癌痛刺激引起的慢性應激反應促使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活動增加，交感神經(jīng)興奮，引起血壓升高、心率加快、心肌耗氧量增加等一系列生理反應，使病人出現(xiàn)情緒激動、煩躁等心理困擾，從而導致睡眠紊亂[16]。

3 晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量的評估工具

3.1 埃普沃思嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS) 該量表由澳大利亞墨爾本的Epworth醫(yī)院設計，是一種簡便易行的用于評估日間嗜睡程度的自評工具。量表包括8個條目，各條目選項“從不打瞌睡”“輕度可能打瞌睡”“中度可能打瞌睡”“很可能打瞌睡”依次計0～3分，總分為24分，得分越高表示嗜睡程度越重，量表的Cronbach′s α系數(shù)為0.81[17]。是2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)[10]姑息治療指南中癌癥睡眠/覺醒障礙的推薦評估工具。

3.2 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI) PSQI作為一種普適性量表，在晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量評估中廣泛使用[7]，但特異性相對較低。由美國匹茲堡大學Buysse等編制，用于評估病人最近1個月的睡眠質(zhì)量情況。包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物使用、日間功能障礙7個維度，共19個條目。每個維度分值范圍為0～3分，總分為21分，得分越高表示睡眠問題越多?？偟梅帧?分即為存在睡眠障礙，量表總的Cronbach′ s α系數(shù)0.83[18]。

3.3 埃德蒙頓癥狀評估量表(Edmonton symptom assessment scale，ESAS) 晚期癌癥病人包括睡眠障礙在內(nèi)的多種癥狀往往同時存在，并且相互影響，因此，對不同癥狀的聯(lián)合描述也是評估睡眠障礙的一種有效方法。ESAS量表由Bruera等[19]于1991年編制，是一個簡短全面、適用于晚期癌癥病人常見的多癥狀評估工具[20]，在臨床廣泛應用。它從9個既定癥狀(疼痛、疲乏、惡心、抑郁、焦慮、嗜睡、食欲、幸福感和氣促)和1個可選癥狀(其他癥狀)進行評估。量表采用數(shù)字評分法，每個癥狀的評分范圍從無癥狀到最嚴重程度分別對應0～10分，Cronbach′s α系數(shù)為0.85[21]。2015年，Hannon等[22]針對晚期癌癥病人特點，在ESAS基礎(chǔ)上增加了便秘和睡眠障礙的評估，形成ESAS-CS量表，目前暫無漢化版。

3.4 失眠嚴重程度指數(shù)量表(Insomnia Severity Index，ISI) 國際腫瘤協(xié)會(Oncology Nursing Society，ONS)推薦在篩查癌癥病人失眠癥狀時使用失眠嚴重程度指數(shù)量表[23]，可用于了解晚期癌癥病人的失眠情況[24]。該量表由Morin[25]編制，共7個條目，每個條目0～4分，包括入睡、睡眠維持困難、早醒、睡眠狀況滿意度、睡眠問題對生活質(zhì)量的影響、對睡眠問題的擔憂/苦惱程度、當前睡眠問題對日間功能的影響。得分0～7分為無顯著失眠，8～14分為輕度失眠，15～21分為中度失眠，22～28分為嚴重失眠。2010年由Yu[26]引入我國，漢化版ISI的Cronbach′ s α系數(shù)為0.81。ISI對評價癌癥病人睡眠障礙具有較好的特異性，但在使用過程中需盡量減少病人因主觀放大失眠感受而出現(xiàn)假陽性結(jié)果的情況[27]。

4 晚期癌癥病人睡眠障礙的干預措施

4.1 舒適護理 晚期癌癥病人睡眠障礙的發(fā)生往往與多種軀體癥狀(疼痛、呼吸困難、疲乏等)密切相關(guān)[28]。首先，通過有效的癥狀管理和整體的舒適照護來最大程度地減輕晚期癌癥病人的生理痛苦，緩解癥狀負擔，增進生理舒適是提高晚期癌癥病人睡眠質(zhì)量的關(guān)鍵措施[29]。其次，舒適的環(huán)境也是保障癌癥病人睡眠質(zhì)量的重要因素[30]?？蓪⒉∪酥糜谑孢m體位，保證睡眠環(huán)境安靜、溫度適宜，必要時使用耳塞和眼罩。針刺、按摩、艾灸、中藥足浴、耳穴壓豆等常用的中醫(yī)外治療法[32]，能夠調(diào)節(jié)氣血、平衡臟腑，在一定程度上改善晚期癌癥病人的睡眠問題[33]。黃燕羽等[34]在耳穴壓豆療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合了吳茱萸穴位貼敷涌泉穴對晚期腫瘤伴不寐的住院病人進行了干預研究，結(jié)果表明該方法可有效改善晚期癌癥不寐病人的睡眠質(zhì)量。此外，芳香療法也可幫助病人在臨睡前感到舒適、放松。如睡前使用薰衣草精油嗅吸、按摩或沐浴，有助于松弛神經(jīng)，幫助入眠，并能夠輔助腫瘤治療[31]。國外學者Soden等[35]比較了為期4周的芳香療法按摩和單獨按摩對終末期腫瘤病人身心癥狀的影響，由專業(yè)人員每周干預1次，每次進行30 min的背部按摩。結(jié)果表明芳香療法組的睡眠質(zhì)量顯著提高，并且具有高度心理困擾的病人對這些療法的反應最好，證明了芳香療法能夠改善終末期腫瘤病人的睡眠質(zhì)量。但該研究樣本量較少，應進一步擴大樣本量深入研究。

4.2 藥物治療 晚期癌癥病人睡眠障礙的藥物治療主要著眼于減輕病人痛苦，一般在非藥物干預無效、能夠耐受睡眠輔助藥物、有可靠的療效時使用。常見藥物為苯二氮卓類，如地西泮、咪達唑侖等，在存在睡眠障礙的晚期癌癥病人中廣泛使用。但在晚期癌癥病人中使用時需要加強觀察，防止跌倒、窒息等意外事件的發(fā)生[36]。其他藥物包括非苯二氮卓類如佐匹克隆、扎來普隆等以及褪黑素。有研究證實，非苯二氮卓類在人體內(nèi)清除速度較快，不良反應較少，其安全性較苯二氮卓類更高，對晚期癌癥病人而言可能更為適用[36]。而中藥治療的作用機制則主要以補虛瀉實、疏肝泄熱、平衡氣血、安神定志為主[37]。目前中醫(yī)藥在晚期癌癥病人睡眠障礙的臨床研究較少，治療選藥較為復雜且標準不一，其有效性仍需通過進一步研究來證實。

4.3 失眠認知行為療法 認知行為療法(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)是國際腫瘤護理學會所推薦的癌癥病人睡眠障礙的一線治療方法[23]。CBT運用認知理論來評估和糾正病人對睡眠的負性思維和歪曲認知，對其錯誤行為進行更正及重塑，從而改善睡眠問題[38]。李崢[39]對口腔晚期癌癥病人進行了認知行為干預，對病人進行認知與情緒評估、探討現(xiàn)存問題與重建認知系統(tǒng)、肌肉放松訓練與自然臆想，總共持續(xù)8周。結(jié)果表明認知行為干預能夠及時調(diào)整病人的不良情緒，更正病人對睡眠的錯誤信念及態(tài)度偏差，有利于提高睡眠質(zhì)量。但CBT存在專業(yè)人員缺乏、成本較高、病人依從性較差等問題，這使得基于互聯(lián)網(wǎng)實施認知行為干預(iCBT)方法備受關(guān)注。國外一項有關(guān)iCBT研究的系統(tǒng)評價表明，iCBT對存在睡眠障礙的病人具有顯著的影響，其效果與CBT的效果相當，且能夠不受時間和地域的限制，較傳統(tǒng)CBT而言更具可及性、便利性，可以顯著改善癌癥病人的睡眠障礙[40]。另外，失眠認知行為療法(CBT-I)在晚期癌癥病人中也已有較多循證研究支持，發(fā)現(xiàn)其短期療效與藥物治療相當甚至優(yōu)于藥物治療，長期療效可維持3年[41]。由此可見智能化干預手段及多種療法綜合運用在改善晚期癌癥病人睡眠問題方面可能是未來的發(fā)展趨勢。

4.4 音樂療法 音樂療法由專業(yè)人員設計個體化音樂干預方案，讓干預對象產(chǎn)生對應的音樂體驗，操作安全便利，有利于減輕晚期癌癥病人癥狀負擔，平衡身心狀態(tài)，是緩解晚期癌癥病人睡眠障礙的有效途徑[42-43]。包括主動式(病人參與音樂制作)和被動式(病人收聽現(xiàn)場或預先錄制的音樂)兩種類型，可根據(jù)病人的身體狀況和心理社會需求量身定制[42]。國外音樂療法方式主要包括即興演奏、音樂輔助漸進式肌肉放松訓練、音樂想象、音樂呼吸練習、演奏樂器、音樂節(jié)奏等[44]。我國以傳統(tǒng)的五行音樂療法為主，將五行學說與藏象學說作為核心，宮、商、角、徵、羽五音分別與五行、五臟、五志相對應以調(diào)節(jié)臟腑、梳理情志[45]。醫(yī)護人員可以根據(jù)晚期癌癥病人的病情選擇合適曲目并能隨證調(diào)整更換[46]，根據(jù)病人腫瘤部位、順應的外部季節(jié)等來選擇聲調(diào)，調(diào)節(jié)頻率和持續(xù)時間[43]，并在播放音樂時引導病人配合呼吸訓練，進行肌肉放松。相關(guān)系統(tǒng)綜述表明，五行音樂療法可作為緩解晚期癌癥病人睡眠障礙的有效途徑，其遠期治療效果還有待進一步驗證[43]。

5 小結(jié)及展望

睡眠障礙作為晚期癌癥病人的常見癥狀，不僅嚴重威脅病人生活質(zhì)量，甚至加速了病人的死亡進程。然而，目前晚期癌癥病人的睡眠障礙評估仍有較大提升空間，一是睡眠障礙的類型并未按照睡眠障礙國際分類診斷標準第3版(International Classification of Sleep Disorders-3rd edition，ICSD-3)進行明確劃分。二是使用的睡眠評估工具也存在較大差異，缺乏針對晚期癌癥病人的特異性評估工具。三是在晚期癌癥病人的睡眠質(zhì)量監(jiān)測與數(shù)據(jù)采集方面仍缺乏客觀、有效的方法。在干預方法上，現(xiàn)有的實證研究缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支撐，不同研究間異質(zhì)性較大，缺乏標準化的干預方案。未來可以一方面針對晚期癌癥病人睡眠特點開發(fā)適宜中國本土化的特異性睡眠評估工具，通過智能化可穿戴設備進行遠程監(jiān)測，構(gòu)建其睡眠質(zhì)量數(shù)據(jù)網(wǎng)絡，建立晚期癌癥病人睡眠障礙的數(shù)據(jù)采集與分析平臺。另一方面，構(gòu)建適用于晚期癌癥病人睡眠障礙的干預方案，開展大樣本、多中心、設計嚴謹?shù)碾S機對照試驗進一步探索晚期癌癥病人睡眠障礙的干預效果。從而為改善晚期癌癥病人睡眠障礙，進行科學、有效的安寧療護癥狀管理，提高生活質(zhì)量提供依據(jù)。