潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染的診斷及藥物療法應(yīng)用研究進(jìn)展

青蘭，叢春莉，席娜，梁妍

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，呼和浩特 010050

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性非特異性炎癥性腸病（IBD），以累及直腸或結(jié)腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c(diǎn)［1］，可能與遺傳、免疫、環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣及腸道微生態(tài)（如腸道感染及菌群失調(diào)）等有關(guān)［2］。臨床表現(xiàn)以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便、腹痛、伴或不伴不同程度的全身癥狀為特點(diǎn)。潰瘍性結(jié)腸炎患者多存在貧血、低蛋白血癥等營養(yǎng)不良因素，加之腸道病變需要使用激素及免疫抑制劑治療，導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下。故與普通人群相比，機(jī)會性感染的風(fēng)險增高，其中就包括阿米巴感染，阿米巴感染在潰瘍性結(jié)腸炎患者中的患病率及發(fā)現(xiàn)率有增高的趨勢。由于潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染與阿米巴腸病的臨床及內(nèi)鏡表現(xiàn)有較多相似之處，所以臨床上容易誤診、漏診，特別是潰瘍性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上合并阿米巴感染時，二者相互影響，診斷更困難。目前潰瘍性結(jié)腸炎的治療主要包括5-氨基水楊酸制劑、全身激素、生物制劑以及免疫抑制劑［3-4］。潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴患者直接使用激素或免疫抑制劑，可能會使感染進(jìn)一步加重，導(dǎo)致暴發(fā)性結(jié)腸炎等情況，因此明確診斷并及時給予適當(dāng)?shù)闹委煂刂萍膊“l(fā)展及改善預(yù)后非常重要。為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對于潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染的認(rèn)識，本研究針對近年潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染的診斷、治療新進(jìn)展做一綜述。

1 潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染診斷方法的應(yīng)用

1.1 潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染的診斷方法據(jù)2020年一項我國阿米巴痢疾發(fā)病特征分析顯示，我國阿米巴病平均感染率為0.95%，全國均有散發(fā)病例報道，而潰瘍性結(jié)腸炎患者感染阿米巴的比例更高［5］。土耳其一項研究［6］顯示，潰瘍性結(jié)腸炎患者的阿米巴感染率達(dá)10%，遠(yuǎn)高于正常人的1.5%，而去過流行疫區(qū)的潰瘍性結(jié)腸炎患者中阿米巴陽性率更高。潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染時，首先診斷為潰瘍性結(jié)腸炎，再篩查患者有無合并阿米巴感染。并且需與單純性阿米巴腸病鑒別，二者在臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡表現(xiàn)十分相似，避免導(dǎo)致誤診、漏診。目前國內(nèi)潰瘍性結(jié)腸炎診斷仍是一個排除性診斷。在排除了其他感染性腸炎、阿米巴腸炎以及克羅恩病后，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下腸道病變特點(diǎn)以及病理組織學(xué)檢查診斷為潰瘍性結(jié)腸炎。臨床表現(xiàn)以腹痛、黏液膿血便以及關(guān)節(jié)炎、肛周膿腫等癥狀為特點(diǎn)，單靠臨床表現(xiàn)與其他腸炎難以鑒別。內(nèi)鏡下潰瘍性結(jié)腸炎的病變通常累及直腸，以連續(xù)性、彌漫性、潰瘍性病變?yōu)樘攸c(diǎn)，潰瘍性結(jié)腸炎活檢病理可見固有膜全層彌漫性炎癥，上皮細(xì)胞間可見中性粒細(xì)胞浸潤，隱窩結(jié)構(gòu)改變，形成隱窩膿腫、隱窩炎，杯狀細(xì)胞減少，伴黏膜糜爛，緩解期有時可見潘氏細(xì)胞化生，隱窩基底部漿細(xì)胞增多被認(rèn)為是潰瘍性結(jié)腸炎最早的鏡下特征，且預(yù)測價值高［1］。潰瘍性結(jié)腸炎患者篩查阿米巴感染的方法主要有以下幾種：

1.1.1 病理組織學(xué)檢查 在組織病理上，阿米巴滋養(yǎng)體呈圓形或橢圓形，具有單一、小而圓的細(xì)胞核和PAS陽性細(xì)胞質(zhì)。形態(tài)跟組織細(xì)胞類似，體積比組織細(xì)胞大，胞質(zhì)內(nèi)可見糖原空泡或吞噬的紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和組織碎片。主要分布在黏膜表面或黏膜表面的壞死組織中。毛細(xì)血管周圍和毛細(xì)血管之間少量中性粒細(xì)胞滲出，淋巴樣聚集表明反應(yīng)性增生伴有大量組織細(xì)胞。在滲出液中，阿米巴的數(shù)量較少［7］。

1.1.2 糞便相關(guān)檢查 糞便鏡檢是目前國內(nèi)最廣泛篩查阿米巴的診斷方法。糞便生理鹽水涂片鏡檢可見大量紅細(xì)胞、少量白細(xì)胞、活動的滋養(yǎng)體，有時可見夏科—雷登結(jié)晶跟包囊［8］。但該方法靈敏度及特異度較低。然而，通過在不同的日期至少檢測3個樣本，靈敏度可以提高到80%［9］。止瀉劑和某些抗生素的使用可能會對檢測結(jié)果有不同程度的影響，而且鏡檢前的各種處理方法也會導(dǎo)致檢出率有所差異。除此之外，它不能區(qū)分致病性溶組織內(nèi)阿米巴和非致病性溶組織內(nèi)阿米巴、莫西科夫斯基內(nèi)阿米巴或迪斯帕內(nèi)阿米巴［10］。

在糞便樣本中直接檢測阿米巴抗原也是一種較優(yōu)的方法，它比顯微鏡或培養(yǎng)更靈敏，比同工酶分析更少的勞動強(qiáng)度，并且能夠檢測血清學(xué)無法檢測到的急性感染［10］，能區(qū)分致病性和非致病性阿米巴原蟲［9］?？乖瓩z測酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）操作簡單、快速，不需要專業(yè)知識或復(fù)雜的儀器。它專門檢測糞便樣本中半乳糖/半乳糖凝集素，該凝集素蛋白具有高度的免疫原性和保守性。由于溶組織大腸桿菌和分離大腸桿菌凝集素之間的抗原差異，可用于特異性檢測溶組織內(nèi)阿米巴［11］。

便培養(yǎng)是一個耗時、耗力且往往不容易成功的過程。據(jù)報道，阿米巴培養(yǎng)的成功率在50%～70%之間。許多樣本在顯微鏡下呈陽性，但便培養(yǎng)陰性，常出現(xiàn)假陰性結(jié)果。此外，在培養(yǎng)過程中的另一個問題是細(xì)菌、其他原生動物或真菌的過度生長［15］。因培養(yǎng)的診斷價值很低，大多數(shù)臨床實驗室不培養(yǎng)阿米巴，故為非常規(guī)方法［10］。

1.1.3 血清學(xué)檢查 血清學(xué)檢查對阿米巴肝膿腫和該疾病的其他腸外表現(xiàn)有較好的診斷作用，特異性抗體IgM 可在溶組織內(nèi)阿米巴急性感染的5～7 d內(nèi)測出，超過90%的靈敏度和特異度［10］。然而缺點(diǎn)是，患者在感染后多年仍保持陽性，無法區(qū)分現(xiàn)在感染還是既往感染［9］。因此抗體檢測在非流行地區(qū)可以作為相關(guān)的診斷輔助手段，因為它具有很高的陰性預(yù)測價值，陰性可以排除該疾?。?2］。如果陽性，應(yīng)密切結(jié)合臨床和流行病學(xué)資料進(jìn)一步判斷。

1.1.4 PCR 診斷技術(shù) PCR（DNA 擴(kuò)增診斷）診斷技術(shù)是有效、敏感、特異的方法。主要提取膿血便甚至成形便、糞便培養(yǎng)物、活檢的腸組織、潰瘍分泌物及膿腔穿刺液的DNA，然后以適當(dāng)?shù)囊铮M(jìn)行擴(kuò)增反應(yīng)，對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行電泳分析，可以區(qū)分溶組織內(nèi)阿米巴和其他阿米巴［8］。PCR 檢測高度敏感，然而該方法因費(fèi)用高、臨床的實用性不強(qiáng)，多局限于發(fā)達(dá)國家的研究實驗室和臨床實驗室應(yīng)用。

1.2 潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴與單純性阿米巴腸病鑒別診斷方法 潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染與單純阿米巴腸病在臨床上有時也難以鑒別。在臨床表現(xiàn)上，兩者的癥狀相似，都以腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為特點(diǎn)。單靠臨床表現(xiàn)二者無法相鑒別。單純阿米巴腸病在組織學(xué)上可見燒瓶狀潰瘍延伸至黏膜下層，并伴有廣泛的壞死性炎性滲出物。潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染在病理上除了有上述阿米巴感染導(dǎo)致的燒瓶狀潰瘍外，還可見隱窩炎、隱窩膿腫、隱窩分支以及彌漫性、持續(xù)性炎癥等潰瘍性結(jié)腸炎的腸道病理表現(xiàn)［13］。由于臨床和內(nèi)鏡檢查的相似性，區(qū)分這兩種疾病的準(zhǔn)確方法可能是進(jìn)行多次活組織檢查，且最好是在潰瘍邊緣取材，并在組織學(xué)上尋找潰瘍性結(jié)腸炎病理表現(xiàn)以及阿米巴滋養(yǎng)體［16］。

2 潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染藥物療法的應(yīng)用

目前國內(nèi)潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染的病例逐漸增多，這表明經(jīng)驗性抗阿米巴治療應(yīng)該被推薦給持續(xù)性或復(fù)發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎病例［9］。治療上首先應(yīng)治療阿米巴感染后再使用5-ASA、全身激素、生物制劑以及免疫抑制劑等藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎。否則直接應(yīng)用激素以及其他藥物很可能會導(dǎo)致感染加重，出現(xiàn)暴發(fā)型結(jié)腸炎等情況。阿米巴感染的治療包括硝基咪唑類、帕羅霉素等腸腔內(nèi)藥物以及一些其他治療方法。

2.1 硝基咪唑類 硝基咪唑類是阿米巴感染的首選藥物，應(yīng)用最廣泛的是甲硝唑，用量為750 mg，每天3 次口服，也可以每12 小時靜點(diǎn)500 mg，療程為5～10 d。服用甲硝唑期間，還應(yīng)注意其不良反應(yīng)，如藥物過敏、神經(jīng)功能障礙，有時還會出現(xiàn)史蒂文斯-約翰遜綜合征［14］。與甲硝唑治療相比，替硝唑在根除糞便中的溶組織內(nèi)阿米巴方面可能與甲硝唑一樣有效，且臨床失敗率較低、吸收快、不良作用小，輕度至中度胃腸道不適的發(fā)生率也較低。與每天2 次，每次600 mg 低劑量給藥相比，單次口服2 000 mg 高劑量的替硝唑連續(xù)3 d，治療效果會更好。替硝唑的半衰期較長，單次給藥更好；而甲硝唑的半衰期較替硝唑短，故分次給藥更好［15］。其他硝基咪唑類藥物奧硝唑、塞克硝唑也是很有前途的替代藥物［16］。

2.2 帕羅霉素 研究表明，40%～60%患者在僅用硝基咪唑類藥物治療后仍有持續(xù)的腸道寄生蟲感染［16］，故國外有用腸腔內(nèi)藥物如帕羅霉素治療阿米巴結(jié)腸炎的病例報道［14］。一項來自日本的研究［17］報道，143 例阿米巴病患者中有11 例接受了帕羅霉素單一療法的治療，盡管報告中尚不清楚該療法的癥狀和結(jié)果。在排除腸道外病變后，帕羅霉素、二氯碘奎等腔內(nèi)藥物可能只適用于對硝基咪唑類不耐受的患者，但不足以治療所有腸道阿米巴?。?4］。

2.3 其他藥物 有研究［18］表明，乳鐵蛋白（LF）是一種多功能鐵結(jié)合蛋白，在人類腸道黏膜的防御機(jī)制中具有重要作用，已被測試對病原微生物具有抑制作用。LF 通過消除滋養(yǎng)體或調(diào)節(jié)腸道環(huán)境來控制阿米巴感染［19］。LEON-SICAIROS 等［20］在體外實驗中測試了LF 和甲硝唑?qū)Π⒚装团囵B(yǎng)物的抑制作用，當(dāng)與LF 聯(lián)合使用時，對95%滋養(yǎng)體殺滅的甲硝唑濃度（58.4 moL/L）降至僅為原始劑量的三分之一。另一種重要的抗菌蛋白質(zhì)是溶菌酶，它對細(xì)菌細(xì)胞壁中的1，4-β-糖苷鍵具有水解性。研究［21］表明，單用溶菌酶不具有殺滅阿米巴的作用，但當(dāng)溶菌酶、乳鐵蛋白和SIgA 三種成分加在一起時，阿米巴膜就會受到損害。因此，這三種來自免疫天然系統(tǒng)的蛋白質(zhì)可以保護(hù)宿主免受溶組織內(nèi)阿米巴的侵襲。

對于長期治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者仍反復(fù)出現(xiàn)腹痛、腹瀉伴黏液膿血便，以及近期有旅行史或在流行區(qū)的患者，應(yīng)該懷疑是否伴有阿米巴機(jī)會性感染。當(dāng)潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)阿米巴機(jī)會性感染后，臨床癥狀及腸道表現(xiàn)加重，但是表現(xiàn)均無特異性，二者的鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性，臨床上應(yīng)重視二者的相互影響。

臨床上，我們很重視潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)機(jī)會性感染，尤其是細(xì)菌、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、艱難梭菌等感染但是往往忽視寄生蟲感染［3］，尤其是阿米巴感染［22］。我們常常把阿米巴腸病作為潰瘍性結(jié)腸炎的鑒別診斷之一，而忽略了兩種疾病同時患病的可能性。更糟糕的情況是，阿米巴腸病誤診為IBD 后，使用激素治療可能是致命的。故在使用激素和（或）免疫抑制劑治療之前，尤其是在流行地區(qū)或有旅行史的患者中，要考慮到有可能感染了阿米巴［9］。目前通過免疫抑制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎，包括生物制劑，導(dǎo)致機(jī)會性感染成為大家倍受關(guān)注的安全問題，且通常機(jī)會性感染難以識別，并與預(yù)后相關(guān)［4］。

綜上所述，潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染的診斷要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、腸鏡、病理以及實驗室檢查等綜合判斷，提高對阿米巴腸病的全面認(rèn)識，避免誤診、漏診，尤其注意潰瘍性結(jié)腸炎應(yīng)用免疫抑制劑和生物制劑治療帶來的機(jī)會性感染的風(fēng)險，可能會使病情嚴(yán)重或反復(fù)，臨床上潰瘍性結(jié)腸炎患者需要篩查有無阿米巴感染，尤其是在流行地區(qū)。對于持續(xù)性或復(fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎患者，必要時經(jīng)驗性抗阿米巴治療。目前仍缺乏潰瘍性結(jié)腸炎患者感染阿米巴的金標(biāo)準(zhǔn)診斷。潰瘍性結(jié)腸炎合并阿米巴感染時，硝基咪唑類藥物雖然治愈率高，但有時可能無法根除阿米巴，導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎患者出現(xiàn)反復(fù)阿米巴感染情況。提高潰瘍性結(jié)腸炎患者免疫力，達(dá)到無激素維持治療，以及改善保健方案、提供適當(dāng)?shù)男l(wèi)生設(shè)施、清潔水供應(yīng)等措施來降低潰瘍性結(jié)腸炎患者阿米巴感染風(fēng)險，提高潰瘍性結(jié)腸炎患者生活質(zhì)量。隨著潰瘍性結(jié)腸炎患者對阿米巴感染免疫反應(yīng)的增強(qiáng)，更多潛在的靶蛋白在疫苗的開發(fā)中被研究。