癲癇共患注意缺陷多動障礙發(fā)病機(jī)制與治療的研究進(jìn)展

李娟，姚寶珍

武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科，武漢 430000

癲癇是全世界最常見的慢性疾病之一，也是兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是一種發(fā)作性、致殘性的腦功能障礙性疾病，影響超過7 000 萬人，其中約90%位于低收入和中等收入國家［1］。注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒科最常見的精神行為障礙之一，以持續(xù)的注意缺陷、多動、沖動為特征，分為注意力不集中型 （ADHD-I）、多動/沖動型 （ADHD-HI） 和混合型 （ADHD-C） 三種亞型，近年來，ADHD 患病率不斷增加，全球兒童ADHD 發(fā)病率為5.29%［2］，我國的發(fā)病率約為6.5%［3］。由于研究地區(qū)、納入標(biāo)準(zhǔn)及評定量表的差異，國內(nèi)外報道的癲癇共患ADHD的患病率有所不同，癲癇共患ADHD 的發(fā)病率為13%～70%［4］，其中癲癇共患注意缺陷多動障礙主要為ADHD-I［5］。癲癇和ADHD 為獨(dú)立疾病，但二者之間存在雙向關(guān)聯(lián)，癲癇患兒的ADHD 患病率是無癲癇兒童的2.54 倍，而ADHD 患兒中癲癇發(fā)生率是非ADHD 兒童的3.94倍［6］。兩者共患會嚴(yán)重影響患兒的身心健康、受教育水平和生活質(zhì)量，給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，部分患兒甚至持續(xù)至成年時期［4］，因此早期診斷并治療對其預(yù)后至關(guān)重要。癲癇共患ADHD疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前無有效治療方法。隨著國內(nèi)外對癲癇共患ADHD疾病的重視，近年有關(guān)其機(jī)制及治療方面的研究取得不少進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 癲癇共患ADHD的發(fā)病機(jī)制

目前導(dǎo)致癲癇和ADHD同時發(fā)生的發(fā)病機(jī)制尚未明確，與多種因素有關(guān)，包括致病基因相同、炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、氧化應(yīng)激、大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能異常、癲癇發(fā)作本身和抗癲癇藥物影響等。

1.1 IQSEC2基因表達(dá)失調(diào)或突變 隨著基因組學(xué)的不斷發(fā)展，一些文獻(xiàn)報道癲癇與ADHD 有著相同的致病基因。IQSEC2 是與癲癇和神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病相關(guān)的基因，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元形態(tài)，敲除IQSEC2 基因的小鼠會破壞樹突形態(tài)，IQSEC2 表達(dá)失調(diào)會破壞正常的軸突功能［7］，并且IQSEC2 拷貝數(shù)發(fā)生變化與ADHD 有關(guān)［8］。癲癇是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定酸堿平衡的影響，鈉離子/氫離子交換器（NHEs）是參與機(jī)體酸堿平衡的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，酸堿平衡紊亂會影響神經(jīng)元的興奮性從而誘發(fā)癲癇的產(chǎn)生，其中編碼NHE6的SLC9A6 基因和編碼NHE9 的SLC9A9 基因在癲癇、自閉癥、注意力缺陷與多動障礙的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［9］。編碼γ-氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GAT-1）的SLC6A1 基因也被證實(shí)與自閉癥、注意力缺陷多動障礙及肌陣攣—失張力癲癇（MAE）有關(guān)［10］。SLC6A1（p.Val125Met）是一種與MAE（Doose 綜合征）和ADHD 相關(guān)的新型突變，GAT-1是鈉和氯依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞型，定位于GABA 能軸突和神經(jīng)末梢，GAT-1 將GABA 從突觸間隙中轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸前神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，通過它可以快速阻斷神經(jīng)傳遞并調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮和抑制的穩(wěn)態(tài)，GAT-1（Val125Met）突變破壞了整體蛋白構(gòu)象的穩(wěn)定性，并降低了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在總細(xì)胞和細(xì)胞表面的表達(dá)，并且還可以降低星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中GABA 再攝取功能，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作增加和注意力降低［11］。

1.2 炎性因子增加 遺傳學(xué)研究初步證明，與炎癥相關(guān)基因的多態(tài)性與ADHD 存在關(guān)聯(lián)，動物模型證實(shí)產(chǎn)前暴露于炎癥會產(chǎn)生與ADHD一致的大腦結(jié)構(gòu)變化［12］。炎癥也是癲癇發(fā)生的重要因素，慢性炎癥可以通過參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子平衡失調(diào)引起癲癇的發(fā)生，促炎細(xì)胞因子的增加會觸發(fā)自由基的形成并誘導(dǎo)谷氨酸能神經(jīng)傳遞的改變，從而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性毒性的增加［13］。炎癥不但可以引起局部的炎癥反應(yīng)，還可以通過刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞來提高神經(jīng)元的興奮性。癲癇發(fā)作后，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞被異常激活，釋放大量的炎性因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，大腦中炎癥因子的激活會破壞神經(jīng)元信號通路，導(dǎo)致白細(xì)胞聚集、血腦屏障的完整性破壞，從而加重神經(jīng)元損傷［14］。研究［15］發(fā)現(xiàn)，ADHD 的青少年血液中炎癥生物標(biāo)志物水平異常，ADHD 組的IL-6水平較高，而TNF-α 水平較低。在癲癇發(fā)作控制的患兒中，共患ADHD 的IL-6 和TNF-α 水平高于無ADHD 的癲癇患兒，表明炎癥標(biāo)志物的升高可能增加6～14 歲患兒ADHD 的患病率［16］。另外，促炎細(xì)胞因子在參與ADHD 發(fā)病機(jī)制的色氨酸代謝和多巴胺能通路中起關(guān)鍵作用，促炎細(xì)胞因子如IFN-γ 和TNF-α 的水平不僅可以影響色氨酸代謝，還可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子，加重神經(jīng)炎癥［17］。

1.3 神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)失衡 多巴胺屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能中起著重要作用，不僅參與調(diào)節(jié)自主運(yùn)動、工作記憶、注意力和學(xué)習(xí)等功能，在機(jī)體維持生理過程（如荷爾蒙調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)等）中也起著重要作用。動物模型中證實(shí)ADHD 的多動癥狀與多巴胺功能障礙相關(guān)，多巴胺受體D4、D5 以及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因SLC6A3 也與ADHD 密切相關(guān)［18-19］。GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是由谷氨酸在谷氨酸脫羧酶作用下產(chǎn)生，可以調(diào)節(jié)大腦控制的學(xué)習(xí)與記憶功能。GABA 傳導(dǎo)功能障礙與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮/抑制（E/I）失衡密切相關(guān)［20］。文獻(xiàn)［21］報道，在小鼠模型中，小腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA 水平降低會出現(xiàn)注意力不集中及多動行為。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過谷氨酸—天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLAST）、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLT-1）以及興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（EAAT1）和2（EAAT2）來調(diào)節(jié)谷氨酸水平，防止其在突觸間隙中積累產(chǎn)生興奮性毒性誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，而興奮性毒性的積累被證實(shí)與癲癇、孤獨(dú)癥譜系疾病、帕金森癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)［22］。敲除GLT-1的小鼠重復(fù)行為增多，癲癇發(fā)作程度加重。ADHD患兒的特征性變化是E/I 平衡受損［20］。癲癇發(fā)作目前被認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)E/I 的失衡有關(guān)，而這種不平衡與谷氨酸水平的增加和GABA 水平的降低有關(guān)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和癲癇發(fā)作［23］。

1.4 下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA）反應(yīng)異常HPA 軸參與控制應(yīng)激反應(yīng)，應(yīng)激也是癲癇發(fā)作的誘發(fā)因素，癲癇發(fā)作會激活HPA 軸，促進(jìn)促腎上腺皮層激素釋放激素和皮質(zhì)醇的水平增加，影響神經(jīng)元興奮性，降低癲癇發(fā)作閾值［24］。研究［15］發(fā)現(xiàn)，ADHD患兒清晨皮質(zhì)醇水平比健康人低，皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律發(fā)生了變化，HPA 軸呈低反應(yīng)性，可能是與行為抑制系統(tǒng)的改變有關(guān)，予以哌醋甲酯治療可以增加皮質(zhì)醇水平至正常水平，推測HPA 軸是ADHD 的潛在治療靶點(diǎn)。

1.5 氧化應(yīng)激水平升高 氧化應(yīng)激是指細(xì)胞內(nèi)氧化劑與抗氧化劑之間失衡，即抗氧化系統(tǒng)功能障礙或活性氧（ROS）水平過高。研究證實(shí)，ROS 作為介質(zhì)在神經(jīng)損傷中起著重要作用。ROS水平過高會刺激神經(jīng)炎癥反應(yīng)，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致惡性循環(huán)；還可以引起線粒體功能障礙，破壞氧化還原狀態(tài)、信號傳導(dǎo)、離子穩(wěn)態(tài)，影響ATP 產(chǎn)生，從而引起神經(jīng)元損傷和生物能量紊亂［25］。大量研究［26］證明，ADHD 的病理生理學(xué)變化與氧化應(yīng)激有關(guān)，ADHD 的氧化應(yīng)激水平增加，ROS誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，改變膜興奮性并降低細(xì)胞膜與多巴胺的結(jié)合親和力，從而增加對ADHD的易感性。ROS 也是繼發(fā)性癲癇發(fā)生的原因之一，其可以通過加劇炎癥反應(yīng)、破壞氧化還原調(diào)節(jié)及對神經(jīng)元的毒性作用促進(jìn)癲癇的發(fā)生［27］。

1.6 大腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的改變 影像學(xué)研究［28］發(fā)現(xiàn)，癲癇共患ADHD 的患兒大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，癲癇共患ADHD 的人存在頂葉、顳葉及額葉雙側(cè)區(qū)域的皮質(zhì)厚度減小，左丘腦、右海馬體及雙側(cè)尾狀核的面積減小。大腦結(jié)構(gòu)與功能的改變與ADHD密切相關(guān)，ADHD 癥狀的產(chǎn)生主要對應(yīng)于執(zhí)行功能的改變，其主要由皮質(zhì)—皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)控制，尤其是前額葉區(qū)域和紋狀體，與健康人群相比，ADHD 患者前額葉、頂葉、頂部及枕區(qū)的區(qū)域變薄，基底節(jié)區(qū)體積減?。?9］。前扣帶皮層（ACC）屬于大腦額葉中的一個區(qū)域，對于注意力的維持至關(guān)重要。一項(xiàng)通過在癲癇兒童行立體腦電圖（SEEG）將顱內(nèi)電極植入前扣帶皮層區(qū)域的研究［30］中發(fā)現(xiàn)：人類ACC 中與注意力集合轉(zhuǎn)移相關(guān)的相位重置始終發(fā)生，并且與處理速度有關(guān)；當(dāng)癲癇發(fā)作發(fā)生在刺激時間附近時，癲癇活動減少相位重置，導(dǎo)致反應(yīng)時間延長；在沒有癲癇活動的情況下，ACC 和背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)（DAN）之間的振蕩耦合選擇性增強(qiáng)，ACC 與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）的連接減少，而癲癇性高頻振蕩蕩會破壞癲癇模型中的網(wǎng)絡(luò)功能，為癲癇患兒的注意力缺陷提供新的治療靶點(diǎn)。伴中央顳區(qū)的良性癲癇（BECTS）的靜息態(tài)功能磁共振（fMRI）研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對照組和BECTS 不伴有ADHD 組相比，BECTS 共患ADHD 的患者DAN 連接性明顯降低，BECTS 共患ADHD 組以及BECTS 組患者腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（VAN）和DMN 連接性增加［31］，而ADHD 患兒額頂網(wǎng)絡(luò)（FPN）、VAN、DMN 等多個區(qū)域的功能連接損傷會導(dǎo)致出現(xiàn)持續(xù)的注意力受損或多動［32］。這些研究表明大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的改變支持癲癇共患ADHD存在共同的病理生理機(jī)制。

1.7 癲癇發(fā)作本身及抗癲癇藥物的影響 癲癇發(fā)作本身就可能會導(dǎo)致或加重ADHD，而部分抗癲癇藥物也可能導(dǎo)致注意力、認(rèn)知和行為障礙［33］。WANG 等［5］發(fā)現(xiàn)癲癇合并ADHD 患病率遠(yuǎn)高于一般健康人群ADHD的患病率，癲癇發(fā)作頻率高、首次發(fā)作年齡小、癲癇病程長和多種抗癲癇藥物聯(lián)用是癲癇合并ADHD的危險因素。另外ADHD患兒中癲癇的發(fā)生率也明顯增高［6］。

2 癲癇共患ADHD的治療

癲癇共患ADHD的治療需要醫(yī)師、家長、兒童及老師的共同參與，定期評估和調(diào)整治療方案和目標(biāo)。癲癇的治療主要是以控制癲癇發(fā)作為主?？笰DHD 治療根據(jù)年齡進(jìn)行差異化治療，小于6 歲的患兒推薦社會心理輔導(dǎo)干預(yù)治療，包括心理教育、心理行為治療等；6 歲以上患兒建議藥物及行為治療相結(jié)合［4］，最大限度地改善神經(jīng)功能損害，提高生活、學(xué)習(xí)和社交能力。除了傳統(tǒng)藥物治療外，一些新興治療如神經(jīng)調(diào)節(jié)也可以改善癲癇共患ADHD患兒的癥狀。

2.1 傳統(tǒng)藥物療法

2.1.1 ADHD 治療藥物 哌甲酯（MPH）是中樞興奮劑，為ADHD的一線用藥，其作用機(jī)制是通過阻斷突觸前多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而增加兒茶酚胺的傳遞。MPH 也可以增加囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VMAT）的活性，VMAT 能將多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、組胺轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸前神經(jīng)元內(nèi)的囊泡中，為釋放做準(zhǔn)備，并減少囊泡外多巴胺的氧化衰亡，還可以通過轉(zhuǎn)運(yùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺來提高皮質(zhì)醇水平。在癲癇共患ADHD 的患兒中，哌甲酯可以提高患兒的注意力、多動、沖動及生活質(zhì)量，其主要不良作用包括心動過速、睡眠障礙、煩躁不安、飲食失調(diào)及體質(zhì)量減輕等，目前尚未有文獻(xiàn)明確表明長期服用哌甲酯會增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險，關(guān)于是否會降低癲癇的發(fā)作閾，需要進(jìn)一步研究［34］。細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶5（CDKL5）是由X 連鎖基因編碼的絲氨酸—蘇氨酸蛋白酶，在小鼠模型中，缺乏CDKL5 的小鼠表現(xiàn)出過度活動、沖動增加類似于ADHD 癥狀的表現(xiàn)，給予MPH 可以改善癥狀。CDKL5介導(dǎo)的運(yùn)動控制可能依賴于對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）表達(dá)的復(fù)合調(diào)控，細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)和細(xì)胞核中的CDKL5 可以通過在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)節(jié)多巴胺能蛋白的基因表達(dá)或通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白來參與運(yùn)動控制，表明CDKL5 調(diào)節(jié)的靶蛋白可能在治療ADHD中發(fā)揮重要作用，從而為治療提供新的方向［35］。托莫西汀歸類于去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其作用機(jī)制是通過托莫西汀與突觸前膜上的去甲腎上腺素（NE）再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高度結(jié)合并抑制NE 再攝取，增加突觸間隙中的NE濃度，這導(dǎo)致大腦中NE的突觸水平升高，雖然對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其他神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力低，但可以通過前額葉皮層中豐富的NE 轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)皮質(zhì)突觸多巴胺攝取來增加多巴胺水平從而提高患兒注意力和記憶力，也不會增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險，托莫西汀對ADHD的核心癥狀、功能障礙和生活質(zhì)量有明顯改善作用，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲下降及嗜睡等［36-37］。

2.1.2 抗癲癇藥物 抗癲癇治療（AEDs）在明確癲癇發(fā)作類型或者癲癇綜合征后根據(jù)需要使用抗癲癇藥物，盡可能減少癲癇發(fā)作的次數(shù)；盡量避免使用多種藥物聯(lián)合治療和藥物相互作用；盡量選擇較小影響認(rèn)知和行為的藥物。盡量選用具有改善ADHD癥狀的抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平和拉莫三嗪。丙戊酸通過調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 和調(diào)控電壓門控鈉通道來發(fā)揮癲癇作用，也可以穩(wěn)定患兒情緒和改善ADHD 癥狀；拉莫三嗪為第二代鈉通道阻斷抗癲癇藥，部分研究發(fā)現(xiàn)其可以提高患兒的注意力和改善行為；卡馬西平屬于阻滯電壓依賴性Na通道抗癲癇藥，小樣本研究發(fā)現(xiàn)可以改善患兒的注意力［4，33］。

2.2 神經(jīng)調(diào)節(jié)療法

近期國外已有研究提出可以采用無創(chuàng)腦刺激（NIBS）來治療注意缺陷與多動障礙、自閉癥譜系障礙等其他神經(jīng)精神疾病，其中包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）。tDCS 是通過微弱直流電作用于大腦皮質(zhì)，使其從陽極移動到陰極，陽極刺激是通過神經(jīng)元去極化來促進(jìn)皮質(zhì)興奮性增加，而陰極刺激被認(rèn)為誘導(dǎo)超極化，從而降低神經(jīng)元活動，在ADHD 患者中使用tDCS 治療可以改善其注意力、工作記憶等［38］。rTMS 可以通過刺激大腦的前額葉來促進(jìn)多巴胺的分泌來改善ADHD 的癥狀，另外rTMS 聯(lián)合托莫西汀治療可以顯著改善ADHD 的注意力缺陷問題［39］，并且低頻rTMS（0.33～1 Hz）可以降低成人癲癇發(fā)作頻率［40］。侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)的研究相對較少，其中迷走神經(jīng)刺激已獲得FDA 批準(zhǔn)，可用于治療4 歲及以上患者的頑固性癲癇，深部腦刺激輔助治療兒童難治性癲癇的研究極少，兒童大腦神經(jīng)發(fā)育隨著年齡的增長，電極可能會遷移或者受損從而影響治療效果，并且也可能會受到植入異物的感染［41］。

2.3 其他療法

抗氧化劑可以用于輔助治療癲癇合并ADHD患兒，Omega-3 脂肪酸含有多種不飽和脂肪酸，不僅具有抗氧化和抗炎活性，還可以抑制神經(jīng)興奮性和抗驚厥作用。在同時患有難治性癲癇及ADHD的兒童臨床研究中，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Omega-3 的兒童與補(bǔ)充安慰劑的兒童癲癇發(fā)作頻率降低，表明Omega-3 有益于改善難治性癲癇和ADHD 兒童的癲癇發(fā)作頻率，但對癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度沒有影響［42］。

綜上，癲癇共患ADHD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，但是近年來大量的研究證實(shí)兩者為獨(dú)立的共患病，存在相同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。治療上，哌甲酯和托莫西汀是ADHD 一線用藥，抗癲癇治療根據(jù)癲癇發(fā)作類型按需選擇，無創(chuàng)腦刺激等神經(jīng)調(diào)節(jié)治療也在飛速發(fā)展，小樣本研究證實(shí)抗氧化劑可以用于輔助治療。未來需要聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科、兒科、精神科進(jìn)行多學(xué)科基礎(chǔ)和臨床研究，深入探究二者共患的發(fā)病機(jī)制以及如何選擇最優(yōu)的個性化治療。對于臨床醫(yī)生而言，不僅要著力于積極控制癲癇發(fā)作的問題，還要關(guān)注神經(jīng)精神合并癥的發(fā)生，尤其是對于學(xué)齡期兒童，要早期進(jìn)行篩查，重視癲癇首診患兒，有效的預(yù)測、管理和治療這些共患病，盡可能最大限度地改善癲癇患兒的長期預(yù)后。