1例患者長期帶瘤生存多處轉(zhuǎn)移化學(xué)感受器瘤的治療

王艷軍，楊立迎

1 聊城市第二人民醫(yī)院 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城二院血液腫瘤科，山東臨清 252600；2 臨清市人民醫(yī)院藥學(xué)科

化療感受器瘤是一類比較少見的腫瘤，是指頸動(dòng)脈化療感受器及其同類組織細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，在1950年首次由MULHGAN 報(bào)道，又稱為頸動(dòng)脈體瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤。一般生長緩慢，可發(fā)生在全身任何部位，以頭頸部較多，占56.7%［1］。大多數(shù)患者的臨床過程呈良性。10%的患者可呈現(xiàn)惡性生物學(xué)行為，表現(xiàn)為局部侵犯或轉(zhuǎn)移性播散，尤其是轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)和肺［2］。本院收治1例伴重度貧血及多處轉(zhuǎn)移的化學(xué)感受器瘤患者，已帶瘤生存時(shí)間近20年，臨床極為罕見，現(xiàn)將其治療過程報(bào)告如下，為臨床醫(yī)生對此病的治療提供參考。

1 資料分析

患者女性，37 歲，因“全身乏力”于2022年5月入院?；颊咴?002年出現(xiàn)左側(cè)頜下包塊，如棗大小，無痛，在外科行腫物切除術(shù)，術(shù)后病理為慢性淋巴結(jié)炎，術(shù)后給予抗炎治療。術(shù)后半年又自原部位出現(xiàn)如棗大小的包塊，無不適感，應(yīng)用抗炎藥物后包塊可縮小，停用抗炎藥物后增大，未再治療。2004年5月始出現(xiàn)乏力，活動(dòng)后明顯，無其他不適感。入院前1 d，在門診行頸部包塊針吸病理檢查，當(dāng)時(shí)抽出淡紅色液體約5 mL，4 h 后患者自覺腫塊較前明顯增大。查體：左頜下可見長約5 cm 手術(shù)瘢痕，左頜下可及兩個(gè)腫大淋巴結(jié)，相互融合，大小約4 cm ×7 cm，無壓痛，質(zhì)韌，邊界不清?？诖缴n白，胸骨體無壓痛，肝脾肋下未觸及。血常規(guī)示：WBC 6.7×109/ L，N 0.495，L 0.431，RBC 3.02×1012/L，Hb 48 g/L，MCV 67.8 fL，MCH 16.0 pg，Plt 497×109／L。左頸部包塊針吸：抽出淡紅色液體約5 mL，離心涂片鏡下見少量梭形細(xì)胞及炎性細(xì)胞。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：紅系中晚幼紅細(xì)胞比例增高，余各階段細(xì)胞比例形態(tài)大致正常。成熟紅細(xì)胞大小不等，可見緡錢樣排列，部分紅細(xì)胞可見中心淡染區(qū)擴(kuò)大?？紤]小細(xì)胞低色素性貧血。左頸部B超示：左頸部異常包塊（考慮炎性包塊可能性大）；左頸外動(dòng)脈包繞其中。入院后給予補(bǔ)充鐵劑及輸注濃縮紅細(xì)胞，乏力減輕，血紅蛋白最高恢復(fù)至82 g/L。因“左側(cè)頜下包塊2年”入院，在全麻下行左頜下包塊切除術(shù)，術(shù)中見腫物與周圍組織粘連嚴(yán)重，大小約6 cm×4 cm ×3 cm，頸內(nèi)靜脈被腫物頂向前方，迂曲擴(kuò)張，腫物深部包繞頸總動(dòng)脈，游離腫物外側(cè)，切取一直徑約2 cm 大小腫物組織，送快速病理檢查示副神經(jīng)節(jié)瘤。切斷腫物前方的頸內(nèi)靜脈，見靜脈腔內(nèi)有游離的黃色脂肪樣組織（術(shù)后送檢），取出并結(jié)扎斷端，探查腫物下方與頸總動(dòng)脈，上方與頸內(nèi)動(dòng)脈無絲毫間隙，無法分離，亦無法切除。術(shù)后病理診斷示：（頸部）化學(xué)感受器瘤。免疫組化：CgA（+ +），S-100（+），Syn（-）。

2005年3月，患者因“頸部腫物逐漸增大”再次就診，當(dāng)時(shí)查體：左頸部可見弧形手術(shù)切口瘢痕，長約8 cm，局部皮膚隆起，下頜角下方可觸及搏動(dòng)性腫物，大小約8 cm×3 cm，質(zhì)韌。胸部CT 示胸廓對稱，雙肺多發(fā)類圓形結(jié)節(jié)影，邊界清，最大者直徑約1.2 cm。骨質(zhì)無破壞。提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。頸部CT 示左側(cè)頸動(dòng)脈分叉處可見一最大截面積為3.5 cm×2.5 cm 的明顯強(qiáng)化腫塊，可見多發(fā)迂曲擴(kuò)張的血管影，其鄰近組織受壓，右側(cè)未見異常，提示符合左側(cè)頸動(dòng)脈體瘤表現(xiàn)。腹部B 超示脾厚4.8 cm，內(nèi)回聲均勻。血常規(guī)示血紅蛋白61 g/L。入院后給予NP 方案（長春瑞濱40 mg 第1，8 天 + 順鉑40 mg，第1-3天），化療共4個(gè)周期；同時(shí)給予頸部放療19次，共7 800 cGy，放療后口咽潰瘍較重，對癥治療后好轉(zhuǎn)。給予促紅素6 000 U 皮下注射，每周3次治療。于2005年6月治療結(jié)束，之后無明顯不適感，未定期復(fù)查。2010年1月出現(xiàn)左側(cè)面部腫脹并張口困難，自行抗炎治療，時(shí)輕時(shí)重，未診治。

2011年1月因“左側(cè)頸部流膿3月”再次就診，血常規(guī)示血紅蛋白74 g/L；胸部CT 示雙肺可見多個(gè)大小不一的結(jié)節(jié)灶，最大者直徑1.4 cm×1.3 cm，氣管前腔靜脈后及主肺動(dòng)脈窗、雙側(cè)腋窩可見多個(gè)淋巴結(jié)顯示。掃描野內(nèi)肝臟可見多發(fā)低密度灶；提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，肝轉(zhuǎn)移瘤待排。頸部MRI：左側(cè)頸動(dòng)脈分叉處可見一梭形混雜T1 長T2 異常信號(hào)，大小約3.2 cm×2.0 cm，內(nèi)可見流空信號(hào)影，病變包繞相鄰頸動(dòng)脈，下頜骨左側(cè)支及周圍軟組織內(nèi)見片狀等長T1 長T2、FS-T2WI 高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病變及周圍軟組織明顯強(qiáng)化。FS-T2WI示左側(cè)顱骨類圓形略低信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化。提示左側(cè)頸動(dòng)脈分叉處異常信號(hào)，符合頸動(dòng)脈體瘤表現(xiàn)；下頜骨左支及周圍軟組織病變，符合炎性病變；左側(cè)顱骨異常信號(hào)，考慮轉(zhuǎn)移。入院后考慮為左下頜骨放射性骨髓炎，給予雙氧水、生理鹽水沖洗、換藥、抗炎等對癥治療，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后患者頸部流膿逐漸愈合，無明顯不適感，未再診治。

2019年12月因明顯乏力再次就診，檢查顱腦MRI示：左側(cè)額部及頂部多發(fā)骨質(zhì)破壞，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移瘤可能大；顱骨骨質(zhì)T1WI 信號(hào)普遍減低，結(jié)合病史考慮貧血所致改變可能大。胸部CT示：雙肺多發(fā)富血供結(jié)節(jié)，符合轉(zhuǎn)移瘤改變。左側(cè)少量胸腔積液。左側(cè)乳腺富血供結(jié)節(jié)。部分胸椎、肋骨見高密度影，建議進(jìn)一步檢查。全腹部CT 示：肝內(nèi)多發(fā)富血供腫塊，考慮惡性腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤可能大。脾大，脾內(nèi)低密度影，考慮脾梗死可能。膽囊結(jié)石；門靜脈、脾靜脈、左側(cè)腎靜脈增粗。盆腔少量積液。胸腰椎、肋骨高密度影，建議進(jìn)一步檢查。血常規(guī)示血紅蛋白52 g/L；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示缺鐵性貧血，細(xì)胞內(nèi)外鐵均陰性。給予輸血、補(bǔ)充鐵劑、抗感染等治療，之后間斷因重度貧血給予輸血對癥治療。

患者因乏力再次于2022年5月末次入院。入院查體：40 kg，165 cm，PS2 分重度貧血貌。左頸部可見弧形手術(shù)切口瘢痕，長約8 cm，局部皮膚隆起，下頜角下方可觸及腫物，大小約3.5 cm×3 cm，質(zhì)硬。血常規(guī)示血紅蛋白44 g/L； 鐵蛋白 ＞15 00.00 ng/mL；癌胚抗原 0.60 ng/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶7.85 ng/mL，非小細(xì)胞肺癌抗原 1.08 ng/ mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 10 U/L，總膽紅素 15.1 μmol/L，直接膽紅素：8.2 μmol/L，間接膽紅素：6.9 μmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶：10 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶：98 U/L，總蛋白：60.7 g/L，白蛋白：25.7 g/L，球蛋白：35.00 g/L，前白蛋白：14 mg/L，肌酐：32 μmol/L，尿酸：117 μmol/L，堿性磷酸酶：238 U/L。頸胸腹CT 示左側(cè)頸部見混雜密度腫塊，內(nèi)見實(shí)性、囊性及鈣化影，較大徑長約3.7 cm，邊界不清。內(nèi)見實(shí)性、囊性及鈣化影。雙肺見多發(fā)結(jié)節(jié)，大者長約2.9 cm，邊緣清晰。左肺上葉、右肺中葉見片狀高密度影，邊緣模糊。氣管、大支氣管通暢?？v隔內(nèi)見小淋巴結(jié)。雙側(cè)胸膜腔內(nèi)見條狀液樣密度影。左側(cè)第4 后肋局部外形膨脹，密度不均勻。肝臟外形大，內(nèi)見多發(fā)大小不等低密度結(jié)節(jié)、腫塊，大者長約12 cm。脾臟外形大，內(nèi)見低密度結(jié)節(jié)，大者長約2.8 cm。腹盆腔內(nèi)見液體密度影。L3 左側(cè)橫突骨質(zhì)破壞，椎體多發(fā)類圓形高密度影?？紤]左側(cè)頸部混雜密度腫塊；雙肺轉(zhuǎn)移瘤；雙肺炎性病變；雙側(cè)胸腔積液；肝臟轉(zhuǎn)移瘤；脾臟低密度結(jié)節(jié)；腹水；多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。顱內(nèi)CT 平掃未見明顯病變。左側(cè)額骨、頂骨、枕骨局部膨脹，見骨質(zhì)破壞影，符合骨轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)。給予輸血、應(yīng)用促紅素等對癥治療，乏力減輕出院。目前患者一般情況可，輸血后血紅蛋白84 g/L，可獨(dú)自生活，能自理。

2 討論

化學(xué)感受器起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，來自于胎兒神經(jīng)外胚層細(xì)胞與神經(jīng)管之間。一般只保留于主動(dòng)脈弓、頸動(dòng)脈分叉等少數(shù)部位的血管結(jié)締組織，其他部位隨著生長發(fā)育而逐漸退化消失，如果其他部位有殘留，就容易形成腫瘤?；瘜W(xué)感受器瘤的發(fā)病率很低，僅0.2～1/10 萬［3］。發(fā)生于頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器瘤是特殊類型的副神經(jīng)節(jié)瘤，各年齡段均能發(fā)生，最小3 個(gè)月，但多數(shù)為40～50 歲，女性稍多見。散發(fā)病例中3%～8%為雙側(cè)，而有家庭史的病例中38%為雙側(cè)。多數(shù)發(fā)生于頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器瘤最大直徑3～6 cm，也有＞20 cm 的患者。瘤細(xì)胞卵圓或多角形，較正常大；核可有異型性，但核分裂罕見。頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器瘤一般無癥狀，約1%的患者可分泌兒茶酚胺或兒茶酚胺合成酶從而產(chǎn)生嗜鉻細(xì)胞瘤樣的臨床癥狀。

頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器瘤位于頸總動(dòng)脈分叉處，并與頸總動(dòng)脈緊密相連，這種緊密的黏連經(jīng)常被外科醫(yī)師誤認(rèn)為是惡性指征。但惡性腫瘤的發(fā)生率1%～10%不等，表現(xiàn)為局部侵犯和轉(zhuǎn)移性播散，尤其是轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肺、骨和肝等［4］。另外，惡性副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)生概率與腫瘤起始的解剖部位有關(guān)，腎上腺外腹部副神經(jīng)節(jié)瘤的惡性概率最高，為24% ～50%［5］。盡管核分裂活性高和對神經(jīng)肽的免疫組織化學(xué)反應(yīng)降低與臨床惡性有關(guān)，但其與大多數(shù)腫瘤不同，到目前為止，尚無組織學(xué)、分子標(biāo)志物或遺傳標(biāo)志物可以明確地區(qū)分化學(xué)感受器瘤是良性或是惡性。血管侵犯、細(xì)胞核有絲分裂、細(xì)胞異型性、局部侵犯甚至局部復(fù)發(fā)都不能作為惡性腫瘤的證據(jù)。王庭俊等［6］認(rèn)為，嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）和副神經(jīng)節(jié)瘤（PGL）合稱為PPGL。只有正常情況下不存在嗜鉻細(xì)胞的組織中出現(xiàn)了明確的腫瘤轉(zhuǎn)移才是診斷惡性PPGL的唯一公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)?；谵D(zhuǎn)移的特性，并且所有的PPGL 都具有轉(zhuǎn)移潛能，2020 版專家共識(shí)將“轉(zhuǎn)移性PPGL”替換了“惡性PPGL”，如果在非嗜鉻組織如骨、肝、肺、淋巴結(jié)、腦或其他軟組織中出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移病灶則稱為轉(zhuǎn)移性PPGL。文獻(xiàn)［7］報(bào)道中，化學(xué)感受器瘤轉(zhuǎn)移部位發(fā)生率分別為淋巴結(jié)（80%）、骨骼組織（71%）、肝臟（50%）和肺部（50%）。而在骨轉(zhuǎn)移的患者中，出現(xiàn)頸椎轉(zhuǎn)移的極為罕見，齊雙等［8］報(bào)道，查閱近30年的文獻(xiàn)，國內(nèi)外共報(bào)道5例患者。本例患者發(fā)病時(shí)為18 歲，女性，單側(cè)病灶，瘤體最大直徑6 cm，行頸部腫塊切除術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫塊包繞頸動(dòng)脈，無法完全切除，術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，并逐漸出現(xiàn)雙肺、顱骨、肝臟、肋骨、多個(gè)椎體等轉(zhuǎn)移，應(yīng)考慮為惡性化學(xué)感受器瘤。

化學(xué)感受器瘤根據(jù)遺傳特性，可分為散發(fā)性和家族性，其中家族性少見，約占10%［9］。近年來許多學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)化學(xué)感受器瘤發(fā)生的分子機(jī)制涉及腫瘤發(fā)生的多個(gè)途徑［10］。而在43%～71%成人和70%～82%兒童的轉(zhuǎn)移性PPGL 發(fā)病與琥珀酸脫氫酶B（SDHB）基因突變有關(guān)。與散發(fā)性患者相比，遺傳性PPGL 患者起病較年輕，并呈多發(fā)性病灶，這些數(shù)據(jù)提示PPGL 患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測，特別是SDHB基因的檢測［11］。免疫組化染色可以較為簡便地檢測SDHB 蛋白在腫瘤組織的表達(dá)水平，提供SDHB 基因突變的診斷依據(jù)［12］。此例患者雖然是青年患者，但家族中無此類疾病史，鑒于經(jīng)濟(jì)原因患者未完善SDHB基因檢查。

本病目前的治療方法有手術(shù)、栓塞、放療及聯(lián)合治療，手術(shù)治療是目前公認(rèn)的有效治療方法［13］。無論腫瘤大小，只要患者能耐受手術(shù)，都應(yīng)該行手術(shù)治療，因?yàn)槭中g(shù)徹底切除腫瘤組織是化學(xué)感受器瘤最有效的治療途徑［14］。由于頸動(dòng)脈體瘤和頸靜脈體瘤常常和血管關(guān)系密切，術(shù)前在DSA 下注入栓塞劑可明顯縮小腫瘤，從而減少術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，降低圍手術(shù)前并發(fā)癥的概率。對于轉(zhuǎn)移性化學(xué)感受器瘤治療，還可以應(yīng)用化療，如環(huán)磷酰胺、長春新堿和達(dá)卡巴嗪組成的CVD 方案，依托泊苷和順鉑的聯(lián)合化療方案，替莫唑胺和沙利度胺聯(lián)合應(yīng)用時(shí)患者2年的生存率為61%［15］。另外，局部放療、伽馬刀、射頻消融和栓塞治療等，可減輕患者的部分臨床癥狀和腫瘤負(fù)荷。依據(jù)2017年美國癌癥聯(lián)合會(huì)公布的臨床分期體系中的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶分期標(biāo)準(zhǔn)，將僅累及骨的轉(zhuǎn)移定為M1a，累及其他臟器的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定為M1b，累及骨和其他臟器定義為M1c，如此區(qū)分后，這三類患者的總生存期有明顯差異，分別為12、7.5及5年［16］。目前本例患者已帶瘤生存20年，筆者查閱文獻(xiàn)，化學(xué)感受器瘤個(gè)案報(bào)道較多，未見帶瘤生存如此長時(shí)間者?；颊叽婊钜?0年，雖然M1c 患者的中位生存期為5年，但此患者得以長期帶瘤生存，考慮與手術(shù)、化療、放療及積極的支持治療有關(guān)。

總之，長期帶瘤生存多處轉(zhuǎn)移化學(xué)感受器瘤的治療方法首選腫瘤手術(shù)切除術(shù)，如手術(shù)不能完全切除，早期積極的全身化療、局部放療及對癥支持治療有益于患者的長期生存。