急性輕中度腦梗死患者血漿脂蛋白磷脂酶A2水平升高的影響因素

王秀杰，熊鑫，李敏，范海燕，鄭富霞，趙曉晶

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北唐山 063000

急性腦梗死是臨床較常見的急危重癥疾病，又稱急性缺血性腦卒中。因全世界人口老齡化程度持續(xù)攀升，該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1-2］，約占腦卒中總體發(fā)病率的70%～80%，其復(fù)發(fā)率、致殘率及病死率亦處于較高水平［3-4］。血漿脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種與動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊相關(guān)的酶，被認(rèn)為是血管內(nèi)炎癥的高度特異性標(biāo)志物，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用，被應(yīng)用于預(yù)測(cè)冠脈病變的嚴(yán)重程度［5］。腦梗死患者Lp-PLA2水平升高提示患者腦血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)增加，斑塊不穩(wěn)定性增加，病情加重。明確腦梗死患者Lp-PLA2水平升高的影響因素可從源頭上針對(duì)性地干預(yù)其水平，對(duì)其起到抑制作用，從而達(dá)到最終改善急性腦梗死預(yù)后的目的。根據(jù)發(fā)病嚴(yán)重程度，急性腦梗死分為輕度、中度、重度，在臨床工作中急性輕中度腦梗死的治療獲益程度較重度腦梗死大，因此，探討急性輕中度腦梗死患者血漿Lp-PLA2 水平升高的影響因素對(duì)于患者病情控制及預(yù)后改善有重要意義，目前尚缺乏此方面的研究。本研究通過采用單因素及多因素分析方法分析231 例急性輕中度腦梗死患者的臨床資料，篩選出血漿Lp-PLA2 水平升高的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2020年3月—2022年1月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性輕中度腦梗死患者231 例，其中男130 例、女101 例，年齡30 ～93（62.87 ± 11.64）歲。急性輕度腦梗死患者125 例（NIHSS 評(píng)分＜4 分），急性中度腦梗死患者106 例（4分≤NIHSS 評(píng)分＜16 分）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①遵循2018年中國(guó)急性缺血性卒中診治指南中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并有神經(jīng)功能缺損癥狀及體征，經(jīng)顱腦CT 和（或）顱腦磁共振證實(shí)；②發(fā)病24 h 內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性重度腦梗死患者（NIHSS 評(píng)分≥16 分）；②靜脈溶栓或血管介入干預(yù)患者；③合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者，如嚴(yán)重心肺疾病、肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤或代謝紊亂等患者。

1.2 血漿Lp-PLA2 的檢測(cè) 清晨采集患者空腹靜脈血，應(yīng)用膠體金免疫層析法檢測(cè)Lp-PLA2。由于地理、人種、性別及年齡等差異，Lp-PLA2 尚無統(tǒng)一明確的參考值范圍。本研究根據(jù)血漿Lp-PLA2 的檢測(cè)結(jié)果將231 例急性輕中度腦梗死患者分為低水平組（Lp-PLA2＜100 ng/mL）、中水平組（Lp-PLA2 100 ng/mL～＜200 ng/mL）、高水平組（Lp-PLA2≥200 ng/mL）。Lp-PLA2 低水平組75 例，中水平組84例，高水平組72例。

1.3 血漿Lp-PLA2 水平升高影響因素的分析方法 收集患者的下述臨床資料數(shù)據(jù)：①基本資料信息：年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史等；②神經(jīng)功能缺損程度即腦梗死嚴(yán)重程度（應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分NIHSS評(píng)分評(píng)估）；③影像學(xué)檢查（顱腦CT、MRI）結(jié)果；④實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)：血尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白a［LP（a）］、脂蛋白b［LP（b）］、同型半胱氨酸（Hcy）、空腹血糖（FBG）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等。首先比較三組上述指標(biāo)，選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行獨(dú)立影響因素分析。

采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。評(píng)估計(jì)量資料是否為正態(tài)分布采用SK正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析篩選急性輕中度腦梗死患者Lp-PLA2 水平升高的獨(dú)立影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

低水平組男性43 例，女性32 例，年齡（60.6 ±11.99）歲，高血壓病史49例、糖尿病史22例、吸煙史26 例、飲酒史18 例，中水平組分別為50、34 例，（63.36 ± 11.87）歲，51、31、39、27 例，高水平組分別為37、35例，（64.65 ± 10.74）歲，39、25、17、16例，三組年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史比較，P均＞0.05；Lp-PLA2 低水平組腦梗死嚴(yán)重程度為輕度、中度分別有64、11 例，中水平組分別為52、32 例，高水平組分別為9、63 例，三組比較，Z=-8.806，P＜0.05。低水平組FBG、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、LP（a）、LP（b）、Hcy、CRP 分別為5.32（4.71～6.46）mmol/L、（266.89 ± 76.4）μmol/L、（4.42 ± 1.14）mmol/L、1.52（0.88～2.01） mmol/L、1.23（1.03～1.49） mmol/L、（2.68 ± 0.58）mmol/L、1.33（1.12～1.45）g/L、0.95（0.72～1.15）g/L、13.1（10.8～17.8）μmol/L、（1.77 ± 0.52）mg/L，中水平組分別為5.57（5～7.14）mmol/L、（312.92 ± 108.3）μmol/L、（4.38 ± 0.96）mmol/L、1.31（0.97～1.79） mmol/L、1.15（0.98～1.33） mmol/L、（2.8 ± 0.75）mmol/L、1.35（1.1～1.49）g/L、0.94（0.77～1.08）g/L、13.4（11.3～16.5）μmol/L、（1.83 ± 0.51）mg/L，高水平組分別為 5.49（4.92～6.89）mmol/L、（318.89 ±97.35）μmol/L、（5.03 ± 1.27）mmol/L、1.33（1.07～1.79） mmol/L、1.12（0.91～1.26） mmol/L、3.3 ±1.05 mmol/L、1.41（1.22～1.65）g/L、1.15（0.81～1.33）g/L、14.4（11.4～20.7）μmol/L、（2.13 ±0.6）mg/L，三組TG、Hcy、FBG 比較，χ2值分別為2.174、1.236、3.557，P均＞0.05；三組UA、TC、LDLC、CRP比較，F(xiàn)分別為6.754、7.821、12.295、9.150，P均＜0.05；三組HDL-C、LP（a） 、LP（b）比較，χ2值分別為7.136、7.651、8.825，P均＜0.05。

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：HDL-C（OR=0.252，95%CI：0.094～0.673，P=0.006）是急性輕中度腦梗死患者Lp-PLA2 水平升高的獨(dú)立保護(hù)性因素。LDL-C（OR=1.57，95%CI：1.002～2.459，P=0.049）、CRP（OR=2.091，95%CI：1.268～3.446，P=0.004）、腦梗死嚴(yán)重程度（OR=0.099，95%CI：0.053～0.184，P＜0.01）是急性輕中度腦梗死患者Lp-PLA2水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

Lp-PLA2 是近年發(fā)現(xiàn)的炎癥反應(yīng)生物標(biāo)志物［7］，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。Lp-PLA2 的采樣和樣本儲(chǔ)存比較簡(jiǎn)單，檢測(cè)方法為常規(guī)的膠體金免疫層析法，且標(biāo)本可以在低溫冰箱儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)6 個(gè)月左右，因此，Lp-PLA2 已成為了近年臨床科研的熱點(diǎn)，且已被證明可作為心血管疾病一種新的炎癥指標(biāo)，被廣泛用于冠心病的診治中，如判斷冠脈病變嚴(yán)重程度、對(duì)擬行冠脈造影術(shù)的疑似冠心病患者進(jìn)行充分的術(shù)前預(yù)判、評(píng)估冠心病患者的預(yù)后等。CRP、IL 等是傳統(tǒng)的人體急性期疾病非特異性炎癥指標(biāo)，而Lp-PLA2 相較于上述傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)，在血管疾病的炎癥反應(yīng)中有更特異的優(yōu)勢(shì)，能高度特異性地反映斑塊內(nèi)炎癥的存在，因而監(jiān)測(cè)Lp-PLA2 水平能準(zhǔn)確反映血管壁斑塊的穩(wěn)定性。相對(duì)于腦梗死常規(guī)的影像學(xué)檢查（如CT、MR 等），監(jiān)測(cè)Lp-PLA2 水平更為方便快捷，但在我國(guó)經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)落后地區(qū)，監(jiān)測(cè)Lp-PLA2 仍存在一定的實(shí)際困難，如尚無統(tǒng)一明確的參考值范圍、未納入基本醫(yī)療保障目錄、民眾知曉率低、患者依從性差等，因此如何通過其他傳統(tǒng)常規(guī)臨床指標(biāo)預(yù)判Lp-PLA2 的數(shù)值范圍顯得尤為重要。臨床實(shí)踐中，傳統(tǒng)常規(guī)臨床指標(biāo)主要有TC、HDL-C、LDL-C、UA、CRP等，近年一些量表也作為輔助工具被應(yīng)用于臨床工作中，其中尤以NIHSS 評(píng)分量表最為廣泛。

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科臨床工作中常見的急重癥疾病，同時(shí)也是危及中國(guó)居民健康及生命的重要疾病之一。研究急性腦梗死發(fā)病、進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)影響因素有著重要臨床價(jià)值，而動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死最主要的病理基礎(chǔ)［8］，其一部分成因是由于脂質(zhì)在血管壁上沉積，另一部分成因則為血管壁的炎癥反應(yīng)，因此，在急性腦梗死的發(fā)生預(yù)測(cè)、診治及預(yù)后預(yù)測(cè)中，Lp-PLA2 也發(fā)揮著重要的作用。一項(xiàng)研究［9］發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2 水平在首發(fā)急性腦梗死患者中明顯升高，提示Lp-PLA2 水平可能與急性腦梗死密切相關(guān)；另有研究［10-11］發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者Lp-PLA2 水平與其初始神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，急性輕中度腦梗死患者中Lp-PLA2 水平升高不是由某一特定因素所導(dǎo)致，而是由多種因素共同作用的結(jié)果。HDL-C 是血漿Lp-PLA2 水平升高的獨(dú)立保護(hù)性因素，LDL-C是Lp-PLA2升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因可能是Lp-PLA2由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，是一種鈣離子非依賴性絲氨酸酯酶，也稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAFAH），其通過水解氧化低密度脂蛋白（ox-LDL） 中的氧化磷脂，釋放促炎癥溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸，造成內(nèi)皮功能障礙、黏附因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，趨化炎癥細(xì)胞激活炎癥，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展［12］。Lp-PLA2 是高度糖基化的，與HDL-C 結(jié)合困難，與HDL-C 的數(shù)值呈負(fù)相關(guān)，而約80% Lp-PLA2 與血循環(huán)中的LDL-C 相結(jié)合［12］，因此其與LDL-C 呈正相關(guān)。ELKIND 等［13］研究認(rèn)為，CRP 與Lp-PLA2 水平呈弱相關(guān)，Lp-PLA2 與缺血性腦卒中引起的神經(jīng)功能損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［7，14］。本研究結(jié)果顯示，CRP、腦梗死嚴(yán)重程度（NIHSS 評(píng)分）是急性輕中度腦梗死患者Lp-PLA2 水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。本研究中，Hcy、UA 等因素不是急性輕中度腦梗死患者Lp-PLA2 水平升高的獨(dú)立影響因素，與之前一些相關(guān)報(bào)道［15-16］不一致，分析原因可能與納入研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)不同、地域種族差異、飲食及生活方式不同以及可能的藥物干預(yù)等因素相關(guān)。

綜上，急性輕中度腦梗死患者血漿Lp-PLA2 水平升高的影響因素為HDL-C、LDL-C、CRP、腦梗死嚴(yán)重程度。但本研究樣本例數(shù)偏少，未納入急性重度腦梗死患者，且為單一中心的回顧性研究，未考慮經(jīng)治療后可能存在的Lp-PLA2 數(shù)值變化，在今后研究中，將擴(kuò)大樣本量、動(dòng)態(tài)跟蹤患者用藥情況及監(jiān)測(cè)Lp-PLA2 數(shù)值變化等。此外，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于Lp-PLA2 水平與缺血性腦卒中的診斷及其嚴(yán)重程度相對(duì)應(yīng)的具體分級(jí)數(shù)值尚沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，需要更多研究來指導(dǎo)臨床。