部分藥食同源食物防治酒精性肝損傷研究進(jìn)展

韓 麗，饒 智，曹 林，向 茗，劉 福，朱建平

(1川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川南充 637000;2湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)沙 410208；3湖南省藥食同源功能性食品工程技術(shù)研究中心，長(zhǎng)沙 410208)

酒精性肝損傷(alcoholic liver disease，ALD)是指由于過量飲酒所誘發(fā)的一種肝臟疾病，初期癥狀常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而則可發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化等疾病[1]。中國(guó)酒桌文化思想嚴(yán)重，加上酒精使用的合法性和易得性，導(dǎo)致人們?cè)诤芏鄨?chǎng)合不得不被動(dòng)攝取過量酒精，長(zhǎng)此以往便會(huì)損傷肝脾胃諸臟的功能，引發(fā)肝臟疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)，2000年酒精性肝病的患病率為2.27%，而到2015年便增長(zhǎng)到了8.74%[2-3]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于急性ALD的治療普遍還是以化學(xué)藥物為主，但化學(xué)藥物服用過多又會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生一定的毒副作用。因此，如何尋找并利用天然藥物及功能因子來(lái)解酒護(hù)肝已成為一個(gè)亟待解決的問題。

研究發(fā)現(xiàn)，多種藥食同源食物對(duì)ALD都具有一定的防治作用，且相較于西藥治療，藥食同源食物能夠通過多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮效用，尤其是在改善肝臟功能、抗氧化、抗炎護(hù)肝和促進(jìn)乙醇及脂質(zhì)代謝等方面療效顯著[4-7]。因此，本研究綜述了ALD的主要發(fā)病機(jī)制以及藥食同源食物關(guān)于解酒護(hù)肝作用的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為進(jìn)一步開展ALD的防護(hù)研究工作以及開發(fā)具有解酒護(hù)肝作用的功能食品提供科學(xué)依據(jù)。

1 酒精性肝損傷的發(fā)病機(jī)制

目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于ALD的發(fā)病機(jī)制尚未有一個(gè)明確的認(rèn)識(shí)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ALD的發(fā)病機(jī)制可能與乙醇代謝、氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)、肝臟脂肪變性、腸道微生物[8]、細(xì)胞自噬[9]和遺傳變異[10-11]等相關(guān)。本綜述著重從乙醇代謝、氧化應(yīng)激、肝臟脂肪變性、腸道微生物和細(xì)胞焦亡等方面闡述ALD的發(fā)病機(jī)制。

1.1 乙醇代謝

乙醇進(jìn)入人體后，首先經(jīng)由人體消化系統(tǒng)擴(kuò)散入血，然后便隨著血液被輸送到體內(nèi)各組織器官中進(jìn)行代謝。肝臟是人體內(nèi)乙醇代謝的主要場(chǎng)所，進(jìn)入人體的乙醇約90%以上會(huì)于肝細(xì)胞中在乙醇脫氫酶(ADH)和微粒體中乙醇氧化酶系統(tǒng)(MEOS)的作用下代謝[12]。MEOS主要由細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)、還原型輔酶II(NADPH)-細(xì)胞色素P450還原酶和磷脂構(gòu)成[13]。乙醇經(jīng)過ADH和CYP2E1代謝生成乙醛，乙醛又在乙醛脫氫酶(ALDH)作用下生成乙酸，最終進(jìn)入三羧酸循環(huán)生成乙酰輔酶A。過量攝入乙醇會(huì)降低ALDH活力，導(dǎo)致乙醛無(wú)法正常代謝從而在肝臟中累積。研究發(fā)現(xiàn)，乙醛與ALD的形成有著密切關(guān)系[14-15]：①乙醛含量過多會(huì)損傷線粒體，影響三羧酸循環(huán)的正常進(jìn)行；②乙醛會(huì)影響肝臟的微管系統(tǒng)，抑制微粒蛋白的分泌，導(dǎo)致蛋白和脂質(zhì)在肝臟中累積；③乙醛能夠刺激膠原蛋白的形成，造成肝纖維化。此外，ADH作用的乙醇代謝可以將氧化型輔酶I(NAD+)轉(zhuǎn)化為還原型輔酶I(NADH)，從而加快脂肪酸的形成，阻止其氧化，并導(dǎo)致脂肪變性[16]。

1.2 氧化應(yīng)激

1.3 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是指當(dāng)機(jī)體受到病原微生物感染、物理?yè)p傷、變態(tài)反應(yīng)等外界刺激時(shí)而建立起的一套自我防御系統(tǒng)[23]。炎癥反應(yīng)對(duì)ALD的產(chǎn)生起著重要的促進(jìn)作用：機(jī)體內(nèi)乙醇含量過高會(huì)促進(jìn)腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)，從而使腸粘膜通透性增加，導(dǎo)致一些微生物產(chǎn)物(如內(nèi)毒素等)趁機(jī)通過上皮組織進(jìn)入血液循環(huán)。內(nèi)毒素可以和Kupffer細(xì)胞的特異受體CD14與Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合而激活Kupffer細(xì)胞釋放自由基和細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1等)。TNF-α是炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要媒介，可激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和JNK信號(hào)通路，而NF-κB可以促進(jìn)各種細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而釋放大量的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)造成肝細(xì)胞壞死或凋亡[24-25]。

1.4 肝臟脂質(zhì)變性

ALD的發(fā)病還與肝臟脂質(zhì)變性有關(guān)。機(jī)體長(zhǎng)期攝入過量乙醇，會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞中甘油三酯(TG)積聚，影響肝臟正常運(yùn)出脂肪，從而導(dǎo)致早期酒精性脂肪肝[26-27]。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝的發(fā)病與CYP2E1、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)等因子密切相關(guān)[28-30]：①乙醇誘導(dǎo)CYP2E1表達(dá)和活性水平的增加，在底物的作用下其衍生出的ROS抑制了肝細(xì)胞的自噬作用，導(dǎo)致脂質(zhì)積累；②SREBPs是存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膜連接蛋白，具有SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2這3種亞型，其中SREBP-1c被炎癥因子TNF-α激活后，可進(jìn)一步激活脂肪酸合酶(FAS)和乙酰CoA羧化酶(ACC)等靶基因的表達(dá)，從而增加肝臟脂質(zhì)的合成；③PPARs是核受體超家族成員，具有PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ這3種亞型，其中PPAR-γ可以促進(jìn)肝臟組織中脂質(zhì)和脂肪酸的代謝分解，而過量攝入乙醇后會(huì)抑制PPAR-γ的活性，最終導(dǎo)致脂質(zhì)過量累積。此外，機(jī)體長(zhǎng)期或過量攝入乙醇會(huì)影響瘦素水平，瘦素能夠抑制胰島素在脂肪細(xì)胞中的多種代謝作用，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪分解、糖原合成等，使肝糖原貯備增加，導(dǎo)致TG增加和脂質(zhì)累積，造成肝臟損傷[31]。

1.5 細(xì)胞焦亡

研究表明，細(xì)胞焦亡與ALD的發(fā)生有著密切的聯(lián)系[32]：細(xì)胞焦亡是一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡(PCD)形式，在體內(nèi)通過細(xì)胞溶解和炎癥因子的釋放來(lái)發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。Wu等[33]通過RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase-11/4)激活后，活化的gasdermin家族蛋白D(GSDMD)可通過Caspase-11/4-GSDMD信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生，認(rèn)為這也許是酒精性肝炎發(fā)病的機(jī)制之一。細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡能夠刺激并維持ALD的炎癥反應(yīng)循環(huán)狀態(tài)。酒精在肝細(xì)胞中的代謝產(chǎn)物也會(huì)促進(jìn)ROS的生成，導(dǎo)致線粒體(Mt)功能發(fā)生障礙，最終會(huì)增加肝細(xì)胞對(duì)炎癥細(xì)胞因子的敏感性[34]。因此，可以通過降低或抑制細(xì)胞焦亡的發(fā)生，從而對(duì)ALD發(fā)生產(chǎn)生一定的預(yù)防及治療作用。

2 藥食同源食物對(duì)酒精性肝損傷的防治作用

通過利用中國(guó)知網(wǎng)對(duì)“藥食同源”進(jìn)行檢索，并篩選出其中具有解酒保肝作用的藥食同源食物，發(fā)現(xiàn)主要有葛根、枳椇子、金銀花、鮮蘆根、甘草、蜂蜜等。

2.1 葛根

葛根為豆科植物野葛的根，性涼味甘辛，歸脾、胃、肺經(jīng)，有解肌退熱、生津止渴、升陽(yáng)止瀉、通經(jīng)活絡(luò)、解酒毒之功效[35]?，F(xiàn)代研究表明，葛根能夠通過抑制體內(nèi)乙醇吸收、促進(jìn)體內(nèi)乙醇代謝、清除體內(nèi)自由基等機(jī)制來(lái)發(fā)揮解酒護(hù)肝的作用[36]。王晶等[37]研究發(fā)現(xiàn)，葛根中的葛根素能夠抑制消化道對(duì)乙醇的吸收，加強(qiáng)乙醇在胃腸道的首過消除，減小了乙醇生物利用度，從而延長(zhǎng)了醉酒小鼠的醉酒潛伏期并縮短了醒酒時(shí)間。侯景龍等[38]認(rèn)為，葛根可以提高體內(nèi)ADH活性，從而促進(jìn)乙醇在體內(nèi)的分解代謝。王樹深[39]通過造模酒精性肝損傷模型小鼠，采用葛根提取物灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠的體重、肝指數(shù)及肝功能指標(biāo)得到明顯改善，其機(jī)制與清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)。

2.2 枳椇子

枳椇子為鼠李科枳椇屬植物枳椇的干燥成熟種子，性平味甘酸，歸心、脾經(jīng)，有解酒毒、止渴除煩、止嘔、利二便之功效[40]。枳椇子中化學(xué)成分豐富，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已從中分離得到30多個(gè)三萜皂苷、20多個(gè)黃酮類化合物、12個(gè)苯丙素類化合物和4個(gè)生物堿類化合物，藥理實(shí)驗(yàn)證明，其有降血糖、抑菌以及解酒護(hù)肝等作用[41]。研究發(fā)現(xiàn)，枳椇子解酒護(hù)肝的主要機(jī)制是通過促進(jìn)乙醇代謝和抗肝臟脂質(zhì)過氧化，如黃寬[42]以枳椇子、山楂和刺五加組方，通過優(yōu)化藥物配比和提取工藝，制成了枳椇子解酒方，能夠顯著降低血清ALT、AST、CHO含量，具有良好的解酒護(hù)肝藥效。鄭曉晗等[43]以枳椇子水提液對(duì)小鼠預(yù)防性給藥7天后再制造小鼠急性酒精性肝損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，枳椇子水提液能通過促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)來(lái)緩解醉酒程度。張楠等[44]采用基于UPLC-MS技術(shù)的代謝組學(xué)分析方法探究枳椇子的護(hù)肝作用機(jī)制，從代謝組學(xué)的角度闡明了枳椇子通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、三羧酸循環(huán)、磷脂代謝、氨基酸代謝、膽堿代謝、能量代謝等代謝通路預(yù)防ALD。

2.3 金銀花

金銀花是忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初開花，味甘性寒，歸肺、心、胃經(jīng)，具清熱解毒、疏散風(fēng)寒之效用[35]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，金銀花中含有酚酸類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類及三萜類化合物，具有抗炎、抗氧化、解熱和保肝等作用[45-46]。周建華等[47]以金銀花提取液 ∶葛花提取液 ∶蜂蜜=3 ∶7 ∶0.15的比例制備的復(fù)合口服液，能夠顯著延長(zhǎng)小白鼠的醉酒潛伏時(shí)間，增加小白鼠對(duì)酒精的耐受力，降低了小白鼠的整體醉酒率，對(duì)醉酒起到一定的緩解作用。胡成穆等[48]以金銀花黃酮提取物給藥免疫性肝損傷模型小鼠，發(fā)現(xiàn)金銀花黃酮提取物可以顯著降低免疫性肝損傷小鼠血清中升高的ALT、AST含量，降低肝勻漿中MDA水平，同時(shí)升高其低下的SOD水平，表明金銀花總黃酮具有一定的護(hù)肝作用。金銀花發(fā)揮解酒護(hù)肝的作用主要與其能夠抗氧化、抗炎癥反應(yīng)等機(jī)制有關(guān)。

2.4 鮮蘆根

蘆根為禾本科植物蘆葦?shù)男迈r根莖，性甘味寒，歸肺、胃經(jīng)，具清熱瀉火、生津止渴、除煩止嘔之功效[35]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蘆根中含有豐富的維生素、碳水化合物、蛋白質(zhì)、多糖、多酚等酚酸類成分，具有保肝、抗炎、抗氧化、清熱等作用[49]。韓光磊等[50]通過造大鼠免疫性肝纖維化模型，并于造模7周后以蘆根多糖對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蘆根多糖可改善肝纖維化模型大鼠肝功能，減輕纖維化。我國(guó)自古就有用蘆根解酒毒的例子，如清代吳鞠通的《溫病條辨》中便記載到以鮮蘆根汁為組方之一的五汁飲便有清熱養(yǎng)陰、生津止渴的功效[51]。謝夢(mèng)洲教授團(tuán)隊(duì)對(duì)五汁飲的藥效實(shí)驗(yàn)做了更細(xì)致的研究[52]：以五汁飲對(duì)大鼠預(yù)防性給藥7 d后建立大鼠急性酒精性肝損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，五汁飲能夠顯著降低大鼠血清中ALT、AST含量，并提高大鼠肝臟中GSH、SOD水平，證明五汁飲可加快酒精代謝，具有解酒護(hù)肝的功效。

2.5 甘草

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根和根莖，味甘性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳之功效[35]。現(xiàn)代研究表明，甘草中含有黃酮類、三萜皂苷類及多糖類等多種活性成分，具有抗炎、抗肝損傷、免疫調(diào)節(jié)等作用[53-56]。甘草因其具有清熱解毒的功效，在中醫(yī)上常被用來(lái)組方配伍治療酒毒。史保銀[57]以對(duì)小鼠亞急性酒精性肝損傷的影響為研究方法，探究葛根白芍甘草片的功效作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛根白芍甘草片能夠顯著降低小鼠血清中TC、LDL-C、TBIL水平，判定葛根白芍甘草片對(duì)亞急性酒精性肝損傷有輔助保護(hù)作用。貴州苗姑娘食品有限責(zé)任公司以梔子、甘草、枸杞子、大棗、葛根、苦丁茶、魚腥草、覆盆子、蒲公英組方，制備出一款具有解酒保肝作用的益甘草涼茶[58]。王雅芝等[59]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法和分子對(duì)接技術(shù)來(lái)探討益肝草涼茶解酒保肝的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，益肝草涼茶中含有活性成分186個(gè)，可作用于298個(gè)靶點(diǎn)，其中可作用于肝臟疾病的靶點(diǎn)有78個(gè)，認(rèn)為益肝草涼茶可通過多成分、多靶點(diǎn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮解酒保肝的功效。

2.6 蜂蜜

蜂蜜味甘性平，歸肺、脾、大腸經(jīng)，具補(bǔ)中、潤(rùn)燥、止痛、解毒之功效[35]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蜂蜜中富含多糖類、酚酸類和黃酮類等活性成分，具有抗菌、抗氧化、促進(jìn)傷口愈合、調(diào)節(jié)血糖及促進(jìn)酒精代謝等作用[60]。梁璐璐等[61]通過構(gòu)建急性酒精中毒大鼠模型，給藥組分別以低、中、高濃度蜂蜜干預(yù)，以大鼠血清乙醇濃度、大鼠體內(nèi)ADH和ALDH水平為考察指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蜂蜜各濃度組均能顯著提高大鼠胃ADH和肝ALDH活性并降低大鼠血清乙醇濃度。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)醉酒人群給予臍橙蜂蜜治療后，發(fā)現(xiàn)醉酒人群血液中乙醇清除速度加快了68%，醉酒時(shí)間減少了43%[62]。蜂蜜主要依靠果糖來(lái)發(fā)揮解酒的功效，果糖在乙醇存在時(shí)利用NADH代謝，提供NADH的再氧化途徑，進(jìn)而推動(dòng)乙醇進(jìn)一步的代謝分解[63]。

2.7 其他藥食同源食物

Kong[64]研究發(fā)現(xiàn)，苦參提取液具有預(yù)防和治療醉酒的功效，對(duì)ALD具有一定的防治作用。唐暉慧[65]研究發(fā)現(xiàn),青果水提液具有較高的抗氧化活性及DPPH自由基、超氧陰離子自由基清除活性，認(rèn)為青果提取物能夠?qū)^量飲酒造成的機(jī)體氧化損傷有一定緩解作用。李曉宇等[66]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷提取物對(duì)酒精性肝損傷有一定保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制肝內(nèi)脂肪堆積、抗氧化作用有關(guān)。肖瑞希[67]研究發(fā)現(xiàn)，弱極性分級(jí)醇沉桑葚多糖(MFPs-70-1、MFPs-90-1)及其硫酸化衍生物(S-MFPs-70-1、S-MFPs-90-1)對(duì)酒精所致小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，認(rèn)為其可能與桑葚中潛在的解酒成分有關(guān)。湯威威等[68]研究發(fā)現(xiàn)，硫酸酯化沙棘葉多糖能夠顯著提高醉酒小鼠體內(nèi)ADH活性，加速乙醇氧化代謝，清除酒精代謝產(chǎn)生的自由基，保護(hù)肝細(xì)胞免受酒精代謝毒物和自由基的損害，起到解酒作用。

3 結(jié)論

利用藥食同源食物來(lái)防治ALD，不僅降低了西藥治療對(duì)人體帶來(lái)的毒副作用，同時(shí)能夠通過多靶點(diǎn)、多途徑結(jié)合發(fā)揮藥效作用?，F(xiàn)如今，隨著HPLC、LC-MS、NMR等技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)藥食同源食物中功效成分的分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定方法也日趨成熟。