阿加曲班或低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對(duì)于早期進(jìn)展性缺血性卒中的療效和安全性

閔晶晶，陳琪，潘夢(mèng)雄，劉壇，孫如

湖州市第一人民醫(yī)院 湖州師范學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 湖州 313000，1.神經(jīng)內(nèi)科；2.腎內(nèi)科

腦卒中是目前全球主要的死亡原因和成人致殘的主要因素[1-2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke,AIS）約占腦卒中的70%，已成為全球第二大健康危害原因[2-3]。進(jìn)展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke,PIS）是AIS的一個(gè)亞型，即患者的神經(jīng)功能缺損在發(fā)病后6 h內(nèi)未達(dá)到高峰，而是在48 h內(nèi)或1周內(nèi)逐漸進(jìn)展或惡化[4-5]。臨床數(shù)據(jù)顯示，PIS占AIS患者的26.4%～34%，有較高的致殘率和病死率，同時(shí)給家庭和臨床工作帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[4-5]。目前，對(duì)于PIS的治療尚無(wú)指南推薦。研究發(fā)現(xiàn)，血栓的延長(zhǎng)或重新形成在PIS的發(fā)展中起著重要作用[6-7]。因此抗栓治療是PIS治療的關(guān)鍵。然而，現(xiàn)有的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的抗血小板治療甚至雙聯(lián)抗血小板對(duì)PIS的臨床療效有限，很多患者在積極的雙聯(lián)抗血小板治療情況下仍存在繼續(xù)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在AIS的進(jìn)展階段，有效的抗凝治療可能會(huì)阻止PIS的進(jìn)展并改善臨床結(jié)局[8]?，F(xiàn)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，抗凝藥物阿加曲班或低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）可能可以改善PIS患者的預(yù)后并減少殘疾[9-10]，但腦梗死的抗凝藥物選擇方案仍存在爭(zhēng)議，其有效性及安全性尚待更多研究證實(shí)。本研究通過(guò)觀察阿司匹林聯(lián)合不同藥物阿加曲班或LMWH，初步探討抗血小板聯(lián)合不同抗凝劑治療PIS的療效和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 于2019年7月1日至2021年12月31日，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的急性PIS患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2004年歐洲標(biāo)準(zhǔn)的斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian stroke scale,SSS）中的PIS評(píng)分[11]：在任何時(shí)間對(duì)患者的意識(shí)狀態(tài)、肢體運(yùn)動(dòng)、眼球進(jìn)行兩次連續(xù)評(píng)估，活動(dòng)評(píng)分變化≥2分和（或）語(yǔ)言功能評(píng)分變化≥3分的患者考慮為PIS；②發(fā)病48 h內(nèi)；③年齡＞18歲；④美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale,NIHSS）≤18分；⑤進(jìn)展后CT/MRI未見(jiàn)出血；⑥首次發(fā)作或既往卒中無(wú)明顯后遺癥；⑦患者或患者監(jiān)護(hù)人簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受靜脈溶栓治療或血管內(nèi)治療；②凝血功能異常、血小板減少、近期活動(dòng)性內(nèi)臟出血、重癥感染；③48 h內(nèi)給予達(dá)比加群、LMWH、華法林等抗凝藥物；④明顯的心、肝、腎、肺功能不全；⑤對(duì)阿加曲班或LMWH過(guò)敏者；⑥依從性差，無(wú)法完成研究。本研究經(jīng)湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2018ky046），患者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 分組和治療 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為兩組，每組50例，包括阿加曲班加阿司匹林組（AA組）和LMWH加阿司匹林組（LA組）。100例患者中AA組有2例、LA組有3例退出，最終AA組48例、LA組47例入組。2組均每天口服阿司匹林腸溶片100 mg，入院后給予斑塊穩(wěn)定、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、改善循環(huán)、控制血壓、控制血糖等基礎(chǔ)治療。AA組給予阿加曲班注射液（天津藥科院藥業(yè)有限公司，H20050918）10 mg，每4 h 1次。治療48 h后，改為10 mg，2次/d，連續(xù)5 d。LA組皮下給予LMWH 4 000 IU/d，每12 h 1次，7 d為一個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基于NIHSS評(píng)分變化的臨床療效對(duì)比：基本緩解為NIHSS下降91%～100%；顯著進(jìn)步為NIHSS下降46%～90%；進(jìn)步為NIHSS下降18%～45%；無(wú)效為NIHSS下降17%以下，甚至分?jǐn)?shù)增加。基本緩解、顯著進(jìn)步、進(jìn)步代表治療有效?？傆行?（基本緩解+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）患者例數(shù)/患者總數(shù)×100%。

1.3.2 神經(jīng)功能障礙改善對(duì)比：治療前和治療7 d比較兩組的NIHSS評(píng)分和日常生活能力評(píng)定量表（Barthel指數(shù)）。比較兩組治療前和治療3個(gè)月時(shí)的改良Rankin量表（modified Rankin scale,mRS）。NHISS評(píng)分用于全面地評(píng)估卒中患者的急性期病情嚴(yán)重程度，滿分為42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。Barthel指數(shù)用于定量評(píng)估腦卒中患者殘疾水平及神經(jīng)功能恢復(fù)程度，評(píng)分結(jié)果可分為5個(gè)等級(jí)：0～20分為極嚴(yán)重功能缺陷，25～45分為嚴(yán)重功能缺陷，50～70分為中度功能缺陷，75～95分為輕度功能缺陷，100分為日常生活自理。mRS用于評(píng)價(jià)腦卒中患者預(yù)后狀況，康復(fù)期患者功能殘疾水平的療效判定，共7個(gè)等級(jí)，0分代表無(wú)癥狀，分?jǐn)?shù)越高，患者的預(yù)后越差，6分代表死亡。評(píng)價(jià)預(yù)后時(shí)，mRS評(píng)分≤2分為轉(zhuǎn)歸良好。

1.3.3 血化驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)及安全性對(duì)比：治療前和治療7 d比較兩組的血紅蛋白（hemoglobin,Hb）含量、血小板（platelet,PLT）計(jì)數(shù)、活化部分凝血酶原時(shí)間（activated partial prothrombin time,APTT）及超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein,hs-CRP）的變化。用藥期間觀察肝腎損害、消化道、泌尿道、顱內(nèi)、皮膚黏膜出血等不良事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 2組患者治療前的基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前2組基線資料比較

2.2 治療前后2組臨床療效比較 治療后AA組基本緩解1例，顯著進(jìn)步19例，進(jìn)步20例，無(wú)效8例，總有效率為83.3%（40/48）；LA組基本緩解0例，顯著進(jìn)步9例，進(jìn)步21例，無(wú)效17例，總有效率為63.8%（30/47）。AA組總有效率顯著高于LA組（χ2=4.659，P=0.031）。

2.3 治療前后2組NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)比較2 組治療前NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后AA組NIHSS評(píng)分低于LA組，Barthel指數(shù)高于LA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AA組和LA組治療后NIHSS評(píng)分分別顯著低于各組治療前，同時(shí)各組治療后的Barthel指數(shù)較治療前顯著升高（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較

2.4 治療前后2 組Hb、APTT、PLT比較 治療前各組Hb、APTT、PLT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后AA組APTT時(shí)間長(zhǎng)于LA組（P＜0.01），且AA組明顯長(zhǎng)于同組治療前（P＜0.01）。此外，治療后LA組PLT低于AA組（P＜0.01），LA組較治療前明顯降低（P＜0.01）。2組治療后Hb差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后Hb、APTT、PLT比較

2.5 治療前后2組mRS評(píng)分比較 治療前AA組和LA組mRS評(píng)分分別為3.56±0.97和3.55±0.83，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月時(shí)AA組和LA組mRS評(píng)分分別為1.93±1.04和2.48±0.95，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后AA組和LA組mRS均顯著低于治療前（P＜0.01）。此外，與治療3個(gè)月時(shí)的mRS0-1評(píng)分占比相比，AA組大于LA組（35.42%vs.17.02%，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 2組治療前和治療后3個(gè)月mRS評(píng)分比較

2.6 治療前后2 組hs-CRP比較 治療前AA組和LA組hs-CRP分別為（3.71±1.16）mg/L和（3.68±0.84）mg/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后AA組和LA組hs-CRP分別為（1.29±0.67）mg/L和（2.19±0.81）mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。AA組hs-CRP治療后明顯低于治療前（P＜0.01），但LA組治療前后hs-CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 AA組的藥物不良反應(yīng)為惡心、嘔吐各1例，LA組不良反應(yīng)為惡心1例，注射部位皮下血腫2例，小便出血1例，2組的總藥物不良反應(yīng)率分別為4.17%和8.51%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.201，P=0.654）。

3 討論

AIS患者在疾病早期存在卒中進(jìn)展從而致死致殘的風(fēng)險(xiǎn)，由于時(shí)間窗、經(jīng)濟(jì)等相關(guān)因素限制，接受溶栓治療的患者不到3%[5-6]，PIS的治療目前仍然是挑戰(zhàn)[12-13]。AIS進(jìn)展的原因包括血栓延長(zhǎng)、栓子再次脫落、梗死部位水腫、動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)灌注壓不足、側(cè)支循環(huán)不良等。其中，血栓的延長(zhǎng)或重新形成是卒中進(jìn)展的重要發(fā)病機(jī)制[14-15]，改善高凝狀態(tài)、防止血栓形成和延長(zhǎng)是PIS治療的關(guān)鍵。因此，正確選擇抗血栓藥物成為PIS治療的關(guān)鍵。研究表明，血小板聚集、高凝狀態(tài)和高纖維蛋白原水平在血栓形成過(guò)程中起著非常重要的作用[16-17]，但對(duì)于PIS單純的抗血小板治療甚至雙聯(lián)抗血小板仍存在無(wú)法阻止卒中進(jìn)行的困境。近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)將不同作用機(jī)制的抗血栓藥物聯(lián)合應(yīng)用，如抗凝聯(lián)合抗血小板，進(jìn)行多靶點(diǎn)介入治療比單純抗血小板更有效[8-9]。在本研究中，我們納入了95例符合標(biāo)準(zhǔn)的PIS患者，并隨機(jī)分配到阿加曲班組（48例）或LMWH（47例）組。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化阿司匹林聯(lián)合阿加曲班或阿司匹林聯(lián)合LMWH治療，發(fā)現(xiàn)兩組在治療前后NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)都有所改善，而在90 d時(shí)mRS評(píng)分明顯降低。與LMWH組相比，阿加曲班組神經(jīng)功能恢復(fù)較好，日常生活能力進(jìn)一步恢復(fù)。

臨床上，AIS的早期抗凝治療一直存在爭(zhēng)議[18]?！?019 AHA/ASA指南：急性缺血性卒中的早期管理》建議[19]，對(duì)于大多數(shù)AIS患者，不推薦早期非選擇性抗凝治療。在特殊情況下，溶栓后需要緊急抗凝的患者應(yīng)在24 h后進(jìn)行治療。主要原因是擔(dān)心抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。

LMWH是普通肝素的化學(xué)或酶降解衍生物，相對(duì)分子質(zhì)量為4 000～6 000 Da。LMWH主要抑制血栓形成和內(nèi)皮表面Xa因子，而不干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞其他功能，并且其出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[10]。與肝素相比，LMWH具有更好的生物利用度、更長(zhǎng)的半衰期、高抗凝活性和安全性，且使用方便可直接皮下注射[10，22]。LMWH在肺栓塞、靜脈血栓等臨床抗凝治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛[22]。一項(xiàng)共納入了1 441例因各種原因在靜脈溶栓前接受預(yù)防性劑量LMWH治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在靜脈溶栓前接受預(yù)防性劑量的LMWH不會(huì)增加這些患者癥狀性腦出血或早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)[23]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)納入了14個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1 225例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示對(duì)于PIS，LMWH可有效改善神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分、降低死亡率，并且不會(huì)增加出血結(jié)局[8]。在本研究中，LMWH聯(lián)合阿司匹林治療顯著改善了PIS患者的神經(jīng)功能缺損癥狀和日常生活能力。治療前后Hb、APTT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LA組雖然對(duì)PLT有一定影響，可引起PLT減少，但PLT計(jì)數(shù)仍在正常范圍內(nèi)。不良反應(yīng)方面，LA組雖然觀察到皮下血腫和小便出血，但與AA組相比發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以LMWH組并沒(méi)有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑和合成精氨酸衍生物，具有起效快、作用持續(xù)時(shí)間短、出血風(fēng)險(xiǎn)低、無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)[24-25]。阿加曲班不依賴于內(nèi)源性抗凝血酶水平，它可以高度選擇性地與凝血酶完全可逆性結(jié)合并使其酶活性喪失，以此抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)從而發(fā)揮其抗凝作用[26]。ARTSS2是一項(xiàng)隨機(jī)探索性研究，旨在評(píng)估r-tPA靜脈溶栓聯(lián)合阿加曲班在治療急性缺血性卒中的療效和安全性[27]。研究中90例患者被隨機(jī)分為3組：rtPA組、r-tPA+低劑量阿加曲班組和r-tPA+高劑量阿加曲班組。結(jié)果顯示，3組顱內(nèi)出血的發(fā)生率無(wú)顯著差異，高劑量組、低劑量組和單獨(dú)r-tPA組分別為7%、13%和10%。治療90 d時(shí)的mRS0-1評(píng)分相比，聯(lián)合阿加曲班治療優(yōu)于單獨(dú)r-tPA組（高劑量組32%，低劑量組30%，單獨(dú)r-tPA組21%）[27]。另一項(xiàng)回顧性研究[28]分析了阿加曲班治療心源性卒中的療效和安全性。研究將符合標(biāo)準(zhǔn)的2 529例患者分為肝素組、阿加曲班組和對(duì)照組（未接受抗凝或抗血小板治療），結(jié)果表明，肝素和阿加曲班都可以降低卒中死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而阿加曲班不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論與我們目前的研究一致。

在本研究中，阿加曲班和LMWH均改善了卒中后的神經(jīng)功能缺損評(píng)分和日常生活能力，阿加曲班比LMWH更有效，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，我們發(fā)現(xiàn)阿加曲班組治療后對(duì)Hb和PLT的影響不大，但阿加曲班治療后的APTT較本組治療前和LA組治療后延長(zhǎng)。主要原因可能是阿加曲班可以可逆地結(jié)合凝血酶催化位點(diǎn)，直接抑制凝血酶活化，從而影響APTT水平。因此，臨床上阿加曲班治療時(shí)可監(jiān)測(cè)APTT，將其安全性控制在基線值的1.5～3.0倍和＜100 s，以降低出血的發(fā)生率[26，28]。本研究還觀察到AA組的hs-CRP在治療7 d后明顯低于LA組。Hs-CRP作為血漿中的CRP，是急性期全身炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物，其血清水平與腦梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)，可直接或間接造成血管損傷，增加血管通透性，使機(jī)體動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致血栓形成[29]。本研究證實(shí)，阿加曲班可以比LMWH更早地降低急性腦梗死引起的全身炎癥反應(yīng)，減少對(duì)機(jī)體的損害。本研究結(jié)果與一些學(xué)者認(rèn)為阿加曲班具有一定抗炎作用的觀點(diǎn)是一致的[30]。

在本研究中，納入的PIS患者TOAST病因分型主要以大動(dòng)脈粥樣硬化型和小動(dòng)脈閉塞型為主。在血栓形成時(shí)，凝血酶雖然通過(guò)其纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合在血栓中，但仍具有一定的生理活性，且血液中存在游離的凝血酶，兩者均可促使血栓再形成，這是大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者病情進(jìn)展的機(jī)制之一[31]。而小動(dòng)脈閉塞型PIS可能與腦梗死急性期組織低灌注、缺乏有效側(cè)支循環(huán)代償、高凝狀態(tài)、組織水腫、炎癥因子釋放等相關(guān)[32]。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，能高選擇性地結(jié)合血液中游離的和血栓中的凝血酶，發(fā)揮抗凝作用，抑制血小板的異常聚集，且有促進(jìn)側(cè)支開(kāi)放和抗炎作用，從而阻止血栓擴(kuò)展。

綜上所述，基于目前的研究，對(duì)于PIS，抗凝藥物阿加曲班或LMWH聯(lián)合阿司匹林均可改善患者的臨床癥狀，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低。相比之下，阿加曲班能更好地促進(jìn)神經(jīng)功能缺損癥狀的恢復(fù)，提高患者的日常生活能力，且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。但由于本研究為單中心研究，樣本量受限，后期我們將進(jìn)一步增加樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)驗(yàn)證這一結(jié)論，使得PIS患者可以在早期及時(shí)有效的治療中獲益。