藍(lán)激光整塊剜除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤的有效性和安全性分析：單中心50例報(bào)道

鄭鵬毅，姜大力，張 靜，李 磊，范晉海，吳開杰，賀大林

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

膀胱腫瘤是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的腫瘤，75%膀胱腫瘤是非肌層浸潤性膀胱腫瘤(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1]，首選治療是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，臨床上最常用的方式仍是等離子電切。但傳統(tǒng)的電切術(shù)碎塊化切除對(duì)術(shù)后病理分期有影響，且切除側(cè)壁等特殊位置的腫瘤時(shí)易導(dǎo)致閉孔神經(jīng)反射，甚至造成膀胱穿孔，因此新的治療工具或手術(shù)方式一直被臨床醫(yī)生所期待[2]。近年來激光在膀胱腫瘤術(shù)中的應(yīng)用受到大家關(guān)注，藍(lán)激光作為一種波長450 nm的新型半導(dǎo)體激光，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)膀胱組織切割效率高，創(chuàng)面焦痂形成少，對(duì)局部神經(jīng)無刺激[3]。本文旨在以傳統(tǒng)的電切術(shù)為對(duì)照，通過單中心對(duì)比研究，論證藍(lán)激光手術(shù)系統(tǒng)在膀胱腫瘤手術(shù)中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知情并簽署知情同意書。研究采用隨機(jī)、單中心、不完整設(shè)盲、平行對(duì)照設(shè)計(jì)和非劣效檢驗(yàn)方法，對(duì)照組使用高頻等離子電刀(Olympus，日本東京)，試驗(yàn)組使用半導(dǎo)體藍(lán)激光手術(shù)系統(tǒng)(藍(lán)極醫(yī)療，陜西西安)。2018年10月—2019年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的膀胱腫瘤患者52例納入本研究，2例患者中途自動(dòng)退出，故電切組納入26例患者，藍(lán)激光組納入24例患者。記錄入組時(shí)患者性別、年齡、血紅蛋白濃度、膀胱鏡檢查時(shí)腫瘤部位、腫瘤數(shù)量、最大病灶大小，術(shù)后腫瘤T分期、病理分級(jí)等基線資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～80歲；②可使用經(jīng)尿道方式切除膀胱腫瘤的患者；③東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀況評(píng)分 0～1分；④育齡女性應(yīng)尿妊娠試驗(yàn)陰性，并在研究期間采取可靠的避孕措施；⑤患者自愿參加，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法使用經(jīng)尿道方式切除腫瘤的膀胱腫瘤患者；②膀胱內(nèi)腫瘤數(shù)量超過3個(gè)，或單個(gè)腫瘤直徑超過2 cm；③嚴(yán)重尿路梗阻無法經(jīng)尿道手術(shù)者；④有難以控制的泌尿道感染者；⑤有嚴(yán)重的全身疾病或慢性消耗疾病不適宜手術(shù)者；⑥正在接受抗凝治療且出于合理的醫(yī)學(xué)考慮、不能停藥者；⑦妊娠及哺乳期婦女；⑧入組前3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者；⑨研究者認(rèn)為不適宜入選的其他情況。

1.2 手術(shù)方式

1.2.1傳統(tǒng)電切組手術(shù)方法 確認(rèn)膀胱腫瘤位置、數(shù)目及周圍情況，沿腫瘤四周1.0 cm正常黏膜處標(biāo)記范圍；分層切除膀胱腫瘤及基底，深達(dá)肌層；切除標(biāo)本經(jīng)電切鏡鞘直接沖出，分別送檢；常規(guī)止血。

1.2.2藍(lán)激光組手術(shù)方法 患者硬膜外麻醉或全身麻醉，取截石位，置入膀胱鏡及藍(lán)激光操作手件，行常規(guī)膀胱鏡檢查，確認(rèn)膀胱腫瘤位置及數(shù)目，經(jīng)操作通道置入藍(lán)激光光纖，沿腫瘤四周1.0 cm正常黏膜處標(biāo)記范圍；設(shè)置藍(lán)激光功率為10～15 W，按之前報(bào)道的激光整塊剜除操作規(guī)范[4]，環(huán)形切割膀胱腫瘤基底部，深達(dá)肌層，整塊剜除膀胱腫瘤，標(biāo)本經(jīng)膀胱鏡鞘直接沖出，如腫瘤過大，激光分割后沖出，創(chuàng)面激光止血。

1.3 觀察指標(biāo)觀察并記錄患者圍手術(shù)期各項(xiàng)指標(biāo)，其中，主要療效評(píng)價(jià)為膀胱腫瘤有效切除率。計(jì)算公式：膀胱腫瘤的有效切除率=本組膀胱腫瘤有效切除的受試者數(shù)÷本組接受手術(shù)的受試者數(shù)×100%。切除效果是指手術(shù)是否能完全切除肉眼所見腫瘤病灶，可完全切除記為“是”，未完全切除或未切除或術(shù)中轉(zhuǎn)為其他方法切除記為“否”。止血效果是指手術(shù)中創(chuàng)面是否可以有效凝固止血，可有效凝固止血記為“是”，無法有效凝固止血或不能凝固止血或術(shù)中轉(zhuǎn)為其他方法凝固止血記為“否”。以上2個(gè)指標(biāo)必須同時(shí)為“是”才可記為腫瘤有效切除。次要療效評(píng)價(jià)為手術(shù)時(shí)間、手術(shù)前后血紅蛋白水平降低量、術(shù)后尿管留置時(shí)間和住院時(shí)間。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為再次手術(shù)率、閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率和膀胱穿孔率。試驗(yàn)期間進(jìn)行3次訪視，將收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、分析；主要療效指標(biāo)分析方法：描述切除效果、止血效果、膀胱腫瘤有效切除率的頻數(shù)、百分比；進(jìn)行非劣效檢驗(yàn)，非劣界值為10%，即藍(lán)激光組的有效切除率與電切組比相差不會(huì)超過10%，采用Newcomber-Wilson 連續(xù)校正法比較兩組膀胱腫瘤有效切除率差的95%可信區(qū)間。手術(shù)時(shí)間、術(shù)后留置尿管時(shí)間、住院時(shí)間采用方差分析，采用協(xié)方差分析比較兩組手術(shù)前后血紅蛋白水平降低量是否有差異。計(jì)算是否再次手術(shù)的例數(shù)和百分比，用Fisher確切概率法進(jìn)行組間比較。閉孔神經(jīng)發(fā)生率、膀胱穿孔率比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料對(duì)比藍(lán)激光組24例，其中男性21例，女性3例；平均年齡(55.0±14.8)歲。傳統(tǒng)電切組26例，其中男性18例，女性8例；平均年齡(56.0±11.5)歲，兩組間臨床資料比對(duì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組時(shí)患者性別、年齡、血紅蛋白水平、膀胱鏡檢腫瘤部位、腫瘤數(shù)量、最大病灶大小，術(shù)后腫瘤T分期、病理分級(jí)兩組間差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 藍(lán)激光和傳統(tǒng)電切組NMIBC患者基線數(shù)據(jù) [例(%)]

2.2 兩組主要療效和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)比如表2所示，主要療效指標(biāo)兩組間膀胱腫瘤有效切除率均為100%，基于95%可信區(qū)間分析，兩組膀胱腫瘤有效切除率差為0，率差的95%置信區(qū)間落在-5.74%～5.52%，不超過10%，故藍(lán)激光組的膀胱腫瘤有效切除率不劣于電切組。其他次要指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)藍(lán)激光組手術(shù)時(shí)間稍長于對(duì)照組(55 minvs.42 min，P=0.009)，但血紅蛋白水平變化較電切組小(5.7 g/Lvs.10.4 g/L，P=0.007)。尿管留置時(shí)間、住院時(shí)間、再次手術(shù)兩組無差別。

表2 藍(lán)激光和傳統(tǒng)電切組NMIBC患者療效有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)比

3 討 論

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是治療NMIBC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，兼具診斷和治療雙重價(jià)值，但電切術(shù)中易出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射甚至導(dǎo)致膀胱穿孔，同時(shí)在手術(shù)過程中碎塊化的切除腫瘤，破壞腫瘤組織完整性，對(duì)術(shù)后病理分期產(chǎn)生不良影響，且腫瘤殘留率高，可能也是術(shù)后膀胱腫瘤高復(fù)發(fā)的原因之一[5]。

使用激光手術(shù)系統(tǒng)(銩、鈥、綠激光)開展經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)已成為泌尿外科技術(shù)發(fā)展的重要方向[4，6-8]。它們對(duì)局部神經(jīng)無刺激，不產(chǎn)生閉孔神經(jīng)反射或膀胱穿孔，安全性相對(duì)高；術(shù)中出血少，術(shù)野清晰，可適用于服用華法林或阿司匹林等抗凝治療患者；所需麻醉少，適用于門診或日間手術(shù)，縮短診療時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療成本；整塊剜除標(biāo)本有助于術(shù)后精準(zhǔn)的病理分期。不同激光波長不同，物理和生物學(xué)特性也有差別，而藍(lán)激光是最近開始被應(yīng)用于臨床的一種新型激光，其波長為450 nm，具有切割效率高、傷口無碳化等特點(diǎn)，對(duì)不同的腔道器官軟組織的切割和止血效能很高[3，9-10]。

之前的離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，在相同速度、相同作用距離下，5～30 W 功率藍(lán)激光可安全、有效地切割豬膀胱組織，可形成合適凝固層，呈量效關(guān)系。內(nèi)窺鏡下的活體動(dòng)物模擬手術(shù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，10～30 W功率藍(lán)激光可對(duì)比格犬膀胱組織進(jìn)行安全的切割，同時(shí)出血較少，凝固層厚度合適[3]。而半導(dǎo)體藍(lán)激光應(yīng)用于膀胱腫瘤的臨床研究尚未見報(bào)道，本研究采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，在單中心探索藍(lán)激光手術(shù)系統(tǒng)在膀胱腫瘤手術(shù)中的有效性、安全性。研究數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)的電切術(shù)相比，藍(lán)激光整塊剜除術(shù)能100%切除所有可見腫瘤，并具有良好的止血效果，圍手術(shù)期血紅蛋白水平下降較電切組少。盡管腫瘤整塊剜除術(shù)花費(fèi)的手術(shù)時(shí)間稍長，但其他圍手術(shù)期指標(biāo)兩組間沒有差別。

閉孔神經(jīng)反射是電切術(shù)常見的并發(fā)癥，因?yàn)殚]孔神經(jīng)由第2～4腰神經(jīng)前支的前股纖維構(gòu)成，沿腰大肌后面下行入盆，后沿盆腔側(cè)壁行走。電切膀胱側(cè)壁腫瘤時(shí)，高頻電流可直接刺激閉孔神經(jīng)的肌支，引起所支配肌肉的收縮，表現(xiàn)為下肢內(nèi)收、內(nèi)旋，同時(shí)引起膀胱肌層的收縮。側(cè)壁腫瘤尤其基底寬的腫瘤發(fā)生閉孔神經(jīng)反射的風(fēng)險(xiǎn)高，造成創(chuàng)面出血、膀胱穿孔、腫瘤種植、腫瘤無法切凈甚至膀胱外血管或腸道損傷，嚴(yán)重危及生命[5]。本研究中藍(lán)激光組未出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射和膀胱穿孔，而電切組出現(xiàn)3例閉孔神經(jīng)反射。

綜上所述，本研究結(jié)果表明藍(lán)激光整塊剜除術(shù)作為治療NMIBC的一種新方法，其有效性和安全性不劣于傳統(tǒng)的電切術(shù)。特別是在臨床試驗(yàn)的開展中，術(shù)者體會(huì)認(rèn)為，藍(lán)激光手術(shù)需麻醉少，適用于門診或日間手術(shù)，而且半導(dǎo)體藍(lán)激光手術(shù)系統(tǒng)噪聲小，對(duì)術(shù)者及手術(shù)室持續(xù)工作人員(包括麻醉師、巡護(hù)、器械護(hù)士)聽力的影響小。但本研究是單中心臨床試驗(yàn)，納入病例數(shù)有限，研究結(jié)論還有待進(jìn)一步多中心、大樣本臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，包括其對(duì)膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率的影響也有待進(jìn)一步的研究。