瑞馬唑侖用于老年患者麻醉的研究進展

姚文壯,張涵云,呂潔萍

0 引言

老年患者器官功能衰弱,且常伴復雜的合并癥,給麻醉管理帶來巨大挑戰(zhàn)。合理的麻醉藥物選擇對于保障圍術期安全、提高麻醉質量、加速患者預后意義重大。目前,圍術期常用的鎮(zhèn)靜藥物雖然已被證明在不同的患者群體和臨床條件中能夠有效地誘導和維持鎮(zhèn)靜催眠,但是都存在各自特異的不良反應。咪達唑侖長時間使用有蓄積效應,出現(xiàn)呼吸抑制和蘇醒延遲;依托咪酯容易出現(xiàn)肌肉震顫和注射痛,長時間使用會抑制腎上腺皮質功能;丙泊酚有顯著的呼吸循環(huán)抑制;右美托咪定可引起低血壓和心動過緩[1]。尋找更加理想的替代藥物一直是麻醉學研究的熱點,瑞馬唑侖是一種新型的超短效γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體激動劑,具有清除率高、不依賴肝腎代謝、對呼吸循環(huán)系統(tǒng)抑制作用小、無注射痛等優(yōu)點,能夠為老年患者提供良好的鎮(zhèn)靜效果。本文針對瑞馬唑侖的作用機制、藥代動力學特點,及其在老年患者的應用進展進行闡述。

1 瑞馬唑侖的作用機制

雖然全身麻醉是醫(yī)學史上的一項革命性成就,但麻醉藥物的作用機制尚未明確。研究者普遍認為,靜脈麻醉藥通過增強抑制性神經(jīng)遞質(尤其是GABA)、減少興奮性神經(jīng)遞質,抑制意識和覺醒所需的特定神經(jīng)網(wǎng)絡活動,從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域產(chǎn)生抑制[2]。瑞馬唑侖可增強含γ亞基的GABAA受體活性,通過開放氯離子通道、增加氯離子內(nèi)流,增加細胞膜內(nèi)電位,使神經(jīng)細胞膜超極化,降低神經(jīng)元興奮性,進而引起機體活動減少、鎮(zhèn)靜、遺忘等[3-4]。

2 瑞馬唑侖的藥代動力學特點

一項單中心、隨機、雙盲的Ⅰ期臨床研究表明,瑞馬唑侖的藥代動力學呈一級線性,清除率與體重無明顯相關,其時-量相關半衰期(CSHT)不受輸注時間的影響[5],因此,其長時間和大劑量使用不易發(fā)生藥物蓄積。恒速輸注3 h后,瑞馬唑侖的CSHT約為7.5 min[6],與丙泊酚相似。瑞馬唑侖不依賴細胞P450酶代謝,而是通過非特異性酯酶[主要是羧酸酯酶1A(CES1A)]迅速水解為一種非活性的羧酸物質(CNS7054),CNS7054與GABAA受體的結合親和力降低為原來的1/300～1/400[7]。瑞馬唑侖這種類似于瑞芬太尼的藥代動力學特點使其能夠安全有效地用于麻醉維持及ICU持續(xù)鎮(zhèn)靜。有研究顯示,老年患者(中位年齡66歲)和年輕患者(中位年齡21歲)之間的瑞馬唑侖藥代動力學特性無顯著差異[8],且瑞馬唑侖最大血藥濃度(Cmax)不受肝腎損害的影響,無需調整劑量,在腎或肝損傷的受試者中未發(fā)現(xiàn)與之相關的不良事件[9],提示瑞馬唑侖對于高齡以及ASA Ⅲ或Ⅳ級患者的器官負擔小,安全性較高。

3 瑞馬唑侖用于老年患者全麻的劑量選擇

4 瑞馬唑侖對老年患者血流動力學的影響

除氯胺酮外,大多數(shù)靜脈麻醉藥都表現(xiàn)出劑量依賴性的心血管抑制作用,主要通過直接降低全身血管阻力或心臟收縮力而引起血壓下降。有研究顯示,使用瑞馬唑侖誘導后,并不改變腦血容量,大腦中動脈的腦血流速度(CBFV)降低11%,平均血壓(MAP)下降17%,但在腦血管的自動調節(jié)范圍內(nèi)[14]。多項研究表明,瑞馬唑侖相比常規(guī)丙泊酚誘導,在老年患者中可以減少誘導期低血壓的發(fā)生[15-17]。Win等[18]發(fā)現(xiàn),丙泊酚增強副交感神經(jīng)活性,而咪達唑侖增強交感神經(jīng)活動的主導地位導致心率輕度增快,體循環(huán)阻力和MAP輕度下降。此外,使用瑞馬唑侖可能對交感神經(jīng)活動有影響,從而降低心肺抑制。Urabe等[19]的研究解釋了二者不同的血流動力學效應,可能是由于二者對內(nèi)皮細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的不同影響所調節(jié)的,瑞馬唑侖通過G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)-肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)途徑增加內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元細胞中的鈣濃度,并且這種效果是可逆的,而使用丙泊酚時,這種效果不可逆。多數(shù)靜脈麻醉藥對心肺的抑制程度都與單次給藥的劑量和速度相關,血漿濃度靶控輸注雖然起效緩慢,但麻醉誘導平穩(wěn)。Sekiguchi等[20]分別使用TCI泵注瑞馬唑侖和丙泊酚對中老年患者進行麻醉誘導,發(fā)現(xiàn)誘導期間的血流動力學(包括MAP、HR、CO和SV)均無顯著差異。在臨床工作中,相比持續(xù)輸注誘導麻醉,醫(yī)生更傾向于選擇單次推注誘導,而瑞馬唑侖勻速持續(xù)靜脈輸注或TCI誘導對老年患者血流動力學影響是否優(yōu)于單次推注誘導尚未定論,值得進一步的臨床實踐驗證。近期,有研究者將瑞馬唑侖用于對循環(huán)穩(wěn)定性要求高的心臟手術,其中不乏合并癥復雜的老年患者,都取得了安全有效的結果。Nakanishi等[21]的一項前瞻性觀察性研究中,65歲及以上重度主動脈瓣狹窄的患者行經(jīng)導管或外科主動脈瓣置換術時,在適時給予加壓藥的條件下,聯(lián)合使用瑞馬唑侖和瑞芬太尼誘導過程平穩(wěn),且無嚴重不良事件發(fā)生。Tang等[22]的研究發(fā)現(xiàn),瑞馬唑侖用于心臟手術的麻醉誘導能更好地減少手術引起的血流動力學波動、手術應激反應以及麻醉對呼吸功能的影響,并且術后12 h的TNF-α、IL-6、皮質醇、腎上腺素、葡萄糖水平均低于丙泊酚組。Furuta等[23]報道了1例81歲嚴重主動脈瓣狹窄的女性患者在全乳房切除術中成功用瑞馬唑侖誘導并維持全麻。結果表明,全麻使用瑞馬唑侖可以保留患者的心排血量,避免引起進一步的心肌收縮性下降。瑞馬唑侖作為一種軟性藥物,因其輕微的血流動力學干擾以及長時間輸注無蓄積,有成為心血管麻醉領域的新興鎮(zhèn)靜藥的趨勢。

5 瑞馬唑侖對老年患者麻醉恢復質量的影響

加速康復外科(ERAS)的實施與麻醉管理密切聯(lián)系,特別是準確的麻醉管理和藥物選擇,可以提高麻醉恢復質量,提高患者術后意識水平,減少麻醉相關并發(fā)癥的發(fā)生。術后早期覺醒水平與術后精神錯亂和術后認知功能相關[24],良好的麻醉喚醒水平可以預防術后精神紊亂,保護術后認知功能。Lohmer等[25]對老年受試者的意識喪失持續(xù)時間(LOC)、輸液速度和拔管時間進行了分析,發(fā)現(xiàn)6 mg/(kg·h)輸注瑞馬唑侖,75歲的受試者比30歲的受試者的LOC快5～10 s,但高齡不影響拔管時間或產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)靜所需的穩(wěn)態(tài)輸注速率。此外一項納入446例接受纖維支氣管鏡檢查患者的隨機、雙盲、Ⅲ期試驗結果顯示,瑞馬唑侖組患者恢復警覺和神經(jīng)精神功能的時間較咪達唑侖組更短,該研究事后分析發(fā)現(xiàn),老年患者(>65歲)使用瑞馬唑侖后達到主要終點的比率與年輕患者一致(84%vs.77%),術畢到恢復完全警覺的平均時間差異也無統(tǒng)計學意義(7 minvs.6 min)[26]。這些可能驗證了瑞馬唑侖的藥代動力學在老年患者與年輕患者之間無明顯差異的觀點。Li等[27]研究發(fā)現(xiàn),瑞馬唑侖與丙泊酚相比,患者自主呼吸恢復時間、睜眼時間、服從指令時間相似,但瑞馬唑侖組拔管時間、定向恢復時間明顯縮短。2種鎮(zhèn)靜藥在短期手術的恢復時間和質量上無明顯差異,而當全麻手術時間大于1 h時,瑞馬唑侖組在術后5 min、20 min和30 min時的MOAA/S評分和拔管后15 min和30 min的Aldrete評分均高于丙泊酚組,瑞馬唑侖恢復時間更短,恢復質量更高。李會新等[28]比較了瑞馬唑侖和丙泊酚對目標導向血流動力學管理策略老年患者術后恢復質量的影響,瑞馬唑侖組術中多巴胺和去甲腎上腺素的用量明顯減少,乳酸濃度更低,術后3 d和30 d的恢復量表QoR-40評分更高,住院時間縮短。因其術后蘇醒效果好,神經(jīng)精神功能恢復快,住院時間短,不良反應少,瑞馬唑侖更符合ERAS的理念。Song等[29]發(fā)現(xiàn),在腹腔鏡手術患者中,瑞馬唑侖組術前和術后QoR-40評分的下降幅度小于丙泊酚組(26.99vs.32.90),并且很大程度上減少了術后惡心和嘔吐(PONV)的發(fā)生。但同時有研究發(fā)現(xiàn),瑞馬唑侖麻醉時,PONV的發(fā)生率高于丙泊酚(35%vs.21%)[30]?；谀壳把芯?瑞馬唑侖并沒有增加PONV的風險,而丙泊酚抑制PONV的作用是明確的。在Mao等[31]的研究中,患者(平均年齡52歲)全麻使用瑞馬唑侖的恢復質量在泌尿外科手術后1 d暫時下降,但在手術后3 d恢復到與丙泊酚麻醉大致相當?shù)乃?。盡管年齡和ASA級對瑞馬唑侖麻醉拔管時間的影響小,但仍需進一步的臨床數(shù)據(jù)了解瑞馬唑侖全身麻醉對老年患者康復質量的影響。

6 瑞馬唑侖對老年患者認知功能的影響

7 小結與展望