• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    樺木酸抗纖維化作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

    2023-03-05 17:38:49令狐飛飛綜述趙勇審校
    海南醫(yī)學(xué) 2023年2期
    關(guān)鍵詞:樺木白樺肺纖維化

    令狐飛飛 綜述 趙勇 審校

    遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科,貴州 遵義 563000

    樺木酸(betulinic acid,BA)屬于羽扇豆烷型五環(huán)三萜類物質(zhì),別稱白樺酸、樺脂酸[1-2]。在早期,學(xué)者發(fā)現(xiàn)BA可以抑制淋巴細(xì)胞中HIV的復(fù)制[3-4],隨后相繼發(fā)現(xiàn)樺木酸有著多種較強(qiáng)的生物活性,如抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗菌、抗?jié)?、抗瘧疾等[5-8]。纖維化通常被認(rèn)為是多種刺激因素誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)的最終結(jié)果,主要特征表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)(etracellular matrix,ECM)調(diào)節(jié)異常、膠原過度沉積,最終導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞、功能喪失、器官衰竭,纖維化形成是多種器官組織慢性損傷后最常見的病理學(xué)改變[9-10]。常見的組織纖維化類型包括肺纖維化(如特發(fā)性肺纖維化)、心臟纖維化(如心肌病)、肝纖維化(如肝硬化)、腎纖維化(如慢性腎臟病)等。目前治療纖維化疾病主要是通過抗炎,缺乏能夠完全抑制或逆轉(zhuǎn)纖維化的治療手段,從而不能延緩進(jìn)行性纖維化疾病快速惡化,常導(dǎo)致患者的生存期較短,如特發(fā)性肺纖維化,一旦確診,中位生存期僅2~3年。過去纖維化一度被認(rèn)為是不可逆的,但最近研究提出了器官纖維化可逆性概念,這為纖維化領(lǐng)域研究提供了新的方向。近來(lái)發(fā)現(xiàn)BA兼顧有抗纖維化作用,故本文對(duì)樺木酸抗纖維化作用及其機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述,提供BA抗纖維化的研究方向及其進(jìn)展,為開發(fā)新的抗纖維化療法提供選擇。

    1 樺木酸抗纖維化的作用

    1.1 樺木酸在肺纖維化模型中的作用 肺纖維化主要表現(xiàn)是肺組織瘢痕形成,過量的膠原沉積使肺泡壁增厚,導(dǎo)致?lián)Q氣功能障礙,最終可使患者呼吸衰竭缺氧窒息而死亡,5年生存率僅為30%~50%,致死率高于多種癌癥且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[11]。美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)藥物包括吡啡尼酮和尼達(dá)尼布,二者均被認(rèn)為可以延緩IPF發(fā)病進(jìn)程,但是不能夠逆轉(zhuǎn)肺纖維化,且存在相關(guān)的副作用。BA表現(xiàn)出抗肺纖維化作用,國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道;李雅群等[12]通過濃度分別為2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL的桑白皮提取物樺木酸干預(yù)TGF-β1誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化模型,結(jié)果證明BA能夠抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)誘導(dǎo)的人肺泡上皮細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。博來(lái)霉素(BLM)能夠建立經(jīng)典的IPF模型。有發(fā)現(xiàn)在BLM誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的預(yù)防模型(造模7 d后給予BA干預(yù))及治療模型(造模14 d給予BA干預(yù))證明低劑量(20 mg/kg)、中劑量(40 mg/kg)、高劑量樺木酸(80 mg/kg)干預(yù)后,BA能夠改善小鼠肺纖維化、肺通氣功能、動(dòng)態(tài)順應(yīng)性、生存率、體質(zhì)量下降等,以高劑量療效顯著,且BA組療效優(yōu)于吡非尼酮組。

    1.2 樺木酸在心臟纖維化模型中的作用 心臟纖維化特點(diǎn)是心臟成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblasts,CFs)的增殖和ECM在心肌間質(zhì)中大量沉積,是各種心血管疾病包括心肌梗死、心肌肥厚和心力衰竭中心環(huán)節(jié)[13]。Jiang等[14]通過高糖體外誘導(dǎo)CFs活化,經(jīng)BA干預(yù)后,結(jié)果顯示BA預(yù)處理后能夠顯著抑制了高糖誘導(dǎo)的CFs增殖;RT-qPCR分析結(jié)果表明,BA預(yù)處理后能夠抑制了高糖誘導(dǎo)的CFs中α-平滑肌動(dòng)蛋白(α-smooth actin,α-SMA)mRNA的表達(dá),Western blot與RT-qPCR分析結(jié)果一致。此外,也有發(fā)現(xiàn)樺木酸衍生物(BA5)通過誘導(dǎo)IL-10和M2極化減輕實(shí)驗(yàn)性慢性恰加斯病心肌病的炎癥和纖維化。

    1.3 樺木酸在腎臟纖維化模型中的作用 腎纖維化主要表現(xiàn)為ECM的過度積聚,正常組織被瘢痕組織取代,最終導(dǎo)致終末期腎功能衰竭,需要透析或腎移植才能生存[15]。Sharma等[16]經(jīng)過研究證明BA對(duì)腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎臟病(CKD)大鼠腎臟纖維化有保護(hù)作用,表現(xiàn)為BA(30 mg/kg)對(duì)CKD大鼠的血清尿素氮、肌酐和尿酸水平升高,腎臟損傷標(biāo)志物如胱抑素C和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白水平升高,TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)、纖維連接蛋白(fibronectin,F(xiàn)n)、Ⅰ型膠原(typeⅠcollagen,ColⅠ)和羥脯氨酸(hydroxyproline,HYP)等纖維化標(biāo)志物水平升高有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)是有著多種功能的核轉(zhuǎn)錄因子,能夠調(diào)控多種細(xì)胞因子、趨化因子以及黏附因子的基因轉(zhuǎn)錄,且大量研究證明NF-κB活性在抗炎及纖維化疾病的調(diào)節(jié)中起著重要作用,Wang等[17]證明白BA可以通過抑制NF-κB信號(hào)通路的激活減輕實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病模型的炎癥和纖維化。

    1.4 樺木酸在肝臟纖維化模型中的作用 許多炎性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子可激活肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells,HSCs),然后活化的HSCs轉(zhuǎn)化為增殖、纖維化、收縮的肌成纖維細(xì)胞,該細(xì)胞能夠分泌大量的ECM并表達(dá)α-SMA,導(dǎo)致瘢痕組織的進(jìn)行性積累,最終導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭[18]。Wan等[19]通過硫代乙酰胺(TAA)建立大鼠肝纖維化模型后予BA(20或50 mg/kg)干預(yù)證實(shí)BA可以減輕TAA介導(dǎo)的肝組織Hyp和α-SMA的升高而防治肝纖維化;Wan發(fā)現(xiàn)在體外BA能促進(jìn)分泌纖維化因子細(xì)胞的調(diào)亡而緩解肝纖維化。大量研究發(fā)現(xiàn),BA能夠緩解肝纖維化[20-22];Mu等[23]還證實(shí)經(jīng)150 mg/kg·d BA干預(yù)高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠后BA可減輕小鼠脂肪酸合成、肝臟的纖維化和炎癥,并促進(jìn)脂肪酸氧化,同時(shí)BA在體內(nèi)外對(duì)脂肪酸合成酶(FAS)的表達(dá)和活性均有明顯的抑制作用。

    1.5 樺木酸在腸纖維化模型中的作用 慢性、反復(fù)或未消退的腸炎會(huì)影響組織損傷和重建,使ECM過度沉積和正常組織功能喪失導(dǎo)致腸纖維化[24]。Prados等[25]研究發(fā)現(xiàn)白樺酸羥肟酸鹽(betulinic acid hydroxamate,BAH)呈劑量依賴性地促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原凝膠收縮;口服BAH[20,50 mg/(kg·d)]連續(xù)17 d可以預(yù)防小鼠結(jié)腸炎癥和纖維化,表現(xiàn)為經(jīng)BAH處理的小鼠結(jié)腸組織中纖維化標(biāo)志物和炎性標(biāo)志物顯著降低,結(jié)腸上皮屏障的完整性和創(chuàng)面愈合明顯改善。

    2 樺木酸抗纖維化的作用機(jī)制

    2.1 抗炎 炎癥是常見的基本病理過程,調(diào)節(jié)炎癥過程可以干預(yù)多種疾病的發(fā)生、發(fā)展??寡鬃饔檬菢迥舅嶂匾纳锘钚灾籟26]。纖維化是慢性炎癥持續(xù)作用的結(jié)果,導(dǎo)致ECM過度沉積和正常組織功能的喪失。炎癥細(xì)胞在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用,多種炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血小板衍生長(zhǎng)因子、成纖維化生長(zhǎng)因子,其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可能是最重要的促纖維化因子[27]。BA可通過減輕炎癥降低脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的急性肺水腫[28]。Prados等[25]通過研究發(fā)現(xiàn)BAH能夠減輕三硝基苯磺酸和葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)腸病模型的炎癥,包括克隆恩病和潰瘍性結(jié)腸炎,通過PCR分析常見纖維化基因,BAH干預(yù)后能夠減輕結(jié)腸的纖維化標(biāo)記物(Tnc、Col1a2、Col3a1、Timp-1、α-SMA)以及炎癥標(biāo)記物(F4/80+、CD3+、Il-1β、Ccl3)表達(dá),并且能夠保護(hù)胃腸黏膜屏障,減少腸道血管數(shù)量及面積的增加。JIAN等[14]證明BA可通過抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路抑制高糖誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞的ECM的表達(dá)。Sharma等[16]通過研究證實(shí)BA可通過下調(diào)TGF-β、CTGF、Fn、ColⅠ和Hyp等纖維化標(biāo)記物水平的升高,從而對(duì)CKD大鼠模型起到腎臟保護(hù)和抗纖維化作用。

    炎癥刺激會(huì)激活相關(guān)信號(hào)通路如NF-κB通路,信號(hào)通路的活化又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子、黏附分子以及炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)等多種分子的基因表達(dá),從而加重炎癥反應(yīng),BA的抗纖維化作用可通過抑制NF-κB核蛋白轉(zhuǎn)位介導(dǎo)。Wan在鼠肝硬化模型中給予BA干預(yù)后證實(shí)BA可以減輕Hyp和-αSMA的表達(dá)預(yù)防肝纖維化。Wan發(fā)現(xiàn)在體外BA能有效降低TNF-α誘導(dǎo)的HSC-T6細(xì)胞活力,且對(duì)正常人肝細(xì)胞毒性較低?;|(zhì)金屬蛋白酶能夠降解ECM,而基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑能夠抑制其活性,BA能夠顯著降低α-SMA和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)的表達(dá),升高基質(zhì)金屬蛋白酶-13(matrix metalloproteinase-13,MMP-13)的水平,并且呈時(shí)間依賴性地抑制Toll樣受體4(toll-likereceptor 4,TLR4)、髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)的表達(dá)和NF-κB的激活[19]。乙醇可以誘導(dǎo)HSCs活化,白樺脂醇和白樺酸抑制乙醇誘導(dǎo)的TNF-β、TGF-β1、TIMP-1 TIMP-2的產(chǎn)生,p38MAPK和JNK信號(hào)是一種能夠分泌促炎細(xì)胞因子的信號(hào)蛋白,白樺脂醇可以抑制p38MAPK和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活,而白樺脂酸僅抑制JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;TGF-β1能通過下游信號(hào)分子Smad2和Smad3調(diào)節(jié)膠原纖維基因的表達(dá),白樺脂醇和白樺酸還能顯著抑制TGF-β1和Smad3的磷酸化,減弱TGF-β1和NF-κB/IkB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的激活,從而減少HSCs激活后纖維化標(biāo)志物的表達(dá)(α-SMA和colla1)[21]。NF-κB是細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子,當(dāng)抑制蛋白IκB與NF-κB形成復(fù)合物時(shí),能夠使NF-κB保留在細(xì)胞質(zhì)中,從而抑制NF-κB下游基因的表達(dá),如炎癥及纖維化因子等。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)20 mg/kg白樺酸可以抑制糖尿病大鼠IkBa的磷酸化,穩(wěn)定NF-κB而抑制NF-κB的激活,從而抑制FN表達(dá),減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積,達(dá)到預(yù)防糖尿病大鼠腎纖維化的作用。另外,BA除了能夠防治肝硬化之外,在非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)及脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)中也表現(xiàn)出治療作用。巨噬細(xì)胞來(lái)源的TGF-β1是已知的最有效的能激活肝星狀細(xì)胞的纖維化激動(dòng)劑,免疫組化結(jié)果顯示,經(jīng)濃度為150 mg/kg樺木酸治療高脂飲食小鼠后CD68陽(yáng)性庫(kù)普弗細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,且BA逆轉(zhuǎn)了高脂飲食誘導(dǎo)的TGF-β1的增加,同時(shí)BA治療后各纖維化標(biāo)志物的(co13α、α-SMA、CTGF)mRNA水平也有所改善。炎癥和纖維化是NASH的特征,NASH是NAFLD的進(jìn)展型,BA治療可抑制肝組織炎癥相關(guān)基因(TNF-α、IL-6、IL-1β)表達(dá)水平的升高[23]。有研究發(fā)現(xiàn)LPS引起的急性肺損傷中,通過25 mg/kg的BA口服后,肺部組織病理學(xué)檢查可見炎癥反應(yīng)明顯減輕,抑制一氧化氮合酶的增加,減輕NO釋放過多帶來(lái)的細(xì)胞毒性及炎癥反應(yīng)[28],此外白樺酸和木酚酸(五環(huán)三萜類)也能顯著減輕角叉菜膠引起的小鼠肺部炎癥[29]。綜上所訴,BA可以通過抑制炎癥細(xì)胞、炎癥因子、炎癥信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用,但是相關(guān)研究國(guó)內(nèi)外仍較少,其通過抗炎治療纖維化的機(jī)制目前尚未完全闡明,期待未來(lái)進(jìn)一步研究。

    2.2 抗氧化 活性氧(reactive oxygen species,ROS)具有重要的生理作用,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的ROS水平超過抗氧化能力時(shí)就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激,這種氧化還原失衡狀態(tài)可能導(dǎo)致細(xì)胞大分子(如DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì))的損傷和(或)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,最終可能導(dǎo)致器官功能障礙,越來(lái)越多的證據(jù)支持過量的ROS與許多慢性疾病(包括纖維化疾病)之間存在聯(lián)系[30]。研究發(fā)現(xiàn)BA可以抑制TNF-α引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)含量增加,達(dá)到血管保護(hù)作用[31]。BA還可以抑制LPS引起的ROS增加以及髓過氧化物酶(MPO)活性,延長(zhǎng)內(nèi)毒素致休克小鼠的生命[32]。在LPS引起的急性肺損傷模型中,小鼠經(jīng)BA治療后可以提高小鼠體內(nèi)的抗氧化能力,減少谷胱甘肽(glutathione,GSH)和超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)活性下降[28]。Ekuad等[29]發(fā)現(xiàn)在角叉萊構(gòu)建的胸膜炎中,BA及其類似物干預(yù)大鼠后(10 mg/kg、30~100 mg/kg)可以增加胸腔積液過氧化氫酶(catalase,CAT)、GSH、SOD的活性。氧化應(yīng)激的增加會(huì)使得HSCs細(xì)胞進(jìn)一步活化,從而導(dǎo)致纖維化標(biāo)記物進(jìn)一步積累,近年SC等[21]發(fā)現(xiàn)白樺脂醇和白樺酸均能抑制乙醇誘導(dǎo)的HSCs產(chǎn)生ROS,還發(fā)現(xiàn)白樺脂醇和白樺脂酸對(duì)乙醇誘導(dǎo)的HSCs產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫的抑制作用接近50%,且白樺脂醇的抑制作用強(qiáng)于白樺脂酸,這可能是其抑制α-SMA和Ⅰ型前膠原蛋白表達(dá)的關(guān)鍵機(jī)制之一,并推測(cè)白樺脂醇或白樺酸抑制HSC中ROS的產(chǎn)生也可能是通過抑制CYP2E1所致,但還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。此外也有作者證明BHA可通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酸羥化酶(PhDS)作用來(lái)治療腸纖維疾病如炎癥性腸病,這些證據(jù)都表明BA可通過抗氧化實(shí)現(xiàn)其抗纖維化作用。

    2.3 抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) EMT是一個(gè)可逆的生物學(xué)過程,上皮細(xì)胞通過失去細(xì)胞極性和鈣黏附素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附獲得遷移和侵襲能力,這一過程與器官纖維化、胚胎發(fā)育、傷口愈合、和癌癥轉(zhuǎn)移和有關(guān)[33-34]。研究發(fā)現(xiàn)BA在能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并可通過抑制EMT從而抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲[35-36]。TGF-β1可誘導(dǎo)早期EMT,下調(diào)上皮細(xì)胞分子標(biāo)志物E-cadherin的表達(dá),使得相鄰細(xì)胞間連接變得疏松,喪失上皮細(xì)胞的黏附力,使得上皮細(xì)胞遷徙能力增強(qiáng),逐漸使間質(zhì)性標(biāo)記物物ColⅠ、α-SMA的表達(dá)量開始逐漸上升,最終使ECM大量沉積。李雅群等[12]通過研究證實(shí)BA上調(diào)TGF-β1誘導(dǎo)的人肺泡上皮細(xì)胞上皮型標(biāo)志物E-cadherin mRNA表達(dá),下調(diào)間質(zhì)性標(biāo)志物ColI和α-SMA mRNA及miR-200b-5p和miR-200c-5p表達(dá),Hyp代表細(xì)胞外基質(zhì)膠原含量的特殊氨基酸,實(shí)驗(yàn)結(jié)果還發(fā)現(xiàn)BA均能夠下調(diào)HYP表達(dá),進(jìn)一步證實(shí)了BA可調(diào)節(jié)EMT治療纖維化疾病。

    2.4 抑制成纖維細(xì)胞的活化 BA可抑制高糖誘導(dǎo)的CFs增殖和肌成纖維細(xì)胞分化,從而抑制CFs細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)[13]。BA也可以減少肝臟及腎臟成纖維細(xì)胞活化的標(biāo)志物表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗纖維化作用[15,19]。一些研究表明Wnt/β-catenin信號(hào)在纖維化形成過程中異常激活,發(fā)現(xiàn)BA可抑制Wnt3a誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化,降低肺成纖維細(xì)胞中FN1、Col Ia和α-SmA的RNA和蛋白水平,同時(shí)證實(shí)BA通過抑制Wnt/β-catenin通路減少成纖維細(xì)胞活化;高濃度BA對(duì)氯化鎢和氯化鋰誘導(dǎo)的β-catenin激活的抑制作用甚至可高達(dá)90%,對(duì)BLM誘導(dǎo)小鼠肺纖維療效高于一線治療肺纖維化藥物吡非尼酮,但BA對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體作用機(jī)制以及BA對(duì)肺纖維化相關(guān)其他途徑的影響還有待進(jìn)一步研究。成纖維細(xì)胞活化是多種疾病病理表現(xiàn)為纖維化的核心,目前有關(guān)纖維化疾病機(jī)制研究大多停留在炎癥層面,而關(guān)于成纖維細(xì)胞活化的機(jī)制較少涉及,這是未來(lái)需要進(jìn)一步闡明的問題。

    2.5 調(diào)節(jié)自噬及細(xì)胞凋亡 自噬是胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)送到溶酶體或液泡進(jìn)行降解的細(xì)胞過程,是廣泛存在于真核細(xì)胞的生命現(xiàn)象,越來(lái)越多的證據(jù)表明,自噬與纖維化的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Liu等[37]研究證明BA可通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和自噬,BA等萜類化合物能通過復(fù)雜的信號(hào)途徑誘導(dǎo)自噬,如MAPK/ERK/JNK、PI3K/AKT/mTOR、AMPK、NF-κB和活性氧[38]。在纖維化中,BA通過絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)途徑誘導(dǎo)自噬減輕小鼠肝纖維化,在核酸和蛋白水平下調(diào)小鼠肝臟α-SmA和ColⅠ的表達(dá),上調(diào)自噬蛋白LC3II和ATG7的表達(dá);在體外BA處理的肝星狀細(xì)胞LC3II表達(dá)增加,α-SmA表達(dá)降低[20],證明BA可通過調(diào)節(jié)自噬途徑治療纖維化疾病。

    在纖維化疾病中,使分泌促纖維化細(xì)胞因子的細(xì)胞凋亡是逆轉(zhuǎn)纖維化的關(guān)鍵。如上述,研究證明BA可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、自噬途徑而發(fā)揮抗腫瘤活性[37-38]。Caspase-8可裂解并激活下游的效應(yīng)因子caspases-3,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。wan等[19]發(fā)現(xiàn)BA通過上調(diào)caspase-8和caspase-3的表達(dá)誘導(dǎo)活化的HSC-T6細(xì)胞凋亡延緩肝纖維化,證明了細(xì)胞凋亡可能與BA潛在的抗纖維化的保護(hù)機(jī)制有關(guān)。雖然BA可通過調(diào)節(jié)自噬及細(xì)胞凋亡延緩纖維化進(jìn)展,但是有關(guān)BA凋亡、自噬機(jī)制研究目前在腫瘤方面研究較多,在纖維化疾病中研究非常少,需要進(jìn)一步探索。

    3 樺木酸的局限性

    BA具有較低的毒性,當(dāng)用量達(dá)500 mg/kg時(shí)仍未表現(xiàn)出明顯的毒性。試驗(yàn)動(dòng)物證實(shí)BA(20 mg/kg、50 mg/kg)干預(yù)后的大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶、肝組織羥脯氨酸含量、體質(zhì)量、相對(duì)肝重指數(shù)和肝細(xì)胞形態(tài)僅有輕微變化。BA(12.5~100 LM)對(duì)正常人的HSC作用24 h后,細(xì)胞活力未見明顯改變,表明BA毒性作用低,然而它的低溶解度和口服生物利用度阻礙了其進(jìn)一步的發(fā)展[39-40],為了提高BA抗纖維化的療效,人們制備了各種衍生物,如樺木酸異羥肟酸鹽(BHA)或是聯(lián)合使用其他五環(huán)三萜類化合物來(lái)放大其生物學(xué)效應(yīng),這也是未來(lái)研究的一個(gè)方向,但是目前國(guó)內(nèi)外研究BA熱點(diǎn)在腫瘤鄰域,而有關(guān)BA抗纖維化的研究很少,其抗纖維化核心機(jī)制還未得到具體闡明。

    4 展望

    綜上所述,BA在多種纖維化模型中表現(xiàn)出了抗纖維化作用,但目前研究主要集中在抗腫瘤方面,抗纖維化機(jī)制國(guó)內(nèi)外研究相對(duì)匱乏。本文綜述體現(xiàn)了樺木酸可通過多個(gè)靶點(diǎn)抗不同器官纖維化,但研究尚且不足,故下一步研究目標(biāo)是基于BA在上述纖維化器官的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索BA抗纖維化其他機(jī)制。為開發(fā)推向臨床抗纖維化藥物提供理論依據(jù),這可以借鑒BA抗腫瘤及齊墩果酸等五環(huán)三萜類抗纖維化的研究,這不僅能夠深刻地揭示樺木酸類藥物治療纖維化疾病的本質(zhì),而且為臨床纖維化疾病的診斷和治療提供新的思路,BA毒性低、廣泛存在于自然界,具有廣闊的開發(fā)與應(yīng)用前景,期待未來(lái)更多研究去證實(shí)。

    猜你喜歡
    樺木白樺肺纖維化
    《白樺》素養(yǎng)提升
    我國(guó)研究人員探索肺纖維化治療新策略
    中老年保健(2022年2期)2022-11-25 23:46:31
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    樺木酸提取、合成及藥理作用的研究進(jìn)展*
    特發(fā)性肺纖維化合并肺癌
    白樺生北國(guó)
    文苑(2019年20期)2019-11-20 02:12:33
    白樺生北國(guó)
    樺木醇對(duì)人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞增殖和凋亡的影響
    黃龍山白樺樺木醇與樺木酸含量研究
    沙利度胺治療肺纖維化新進(jìn)展
    色综合欧美亚洲国产小说| 一区二区av电影网| 男女国产视频网站| 色网站视频免费| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 9热在线视频观看99| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| av网站免费在线观看视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 日日摸夜夜添夜夜爱| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 丁香六月欧美| 欧美激情高清一区二区三区 | 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产成人91sexporn| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 久热爱精品视频在线9| 一边亲一边摸免费视频| 丝袜喷水一区| 91精品伊人久久大香线蕉| 多毛熟女@视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 日本黄色日本黄色录像| 男女午夜视频在线观看| 欧美日韩精品网址| 丝袜美足系列| 国产人伦9x9x在线观看| 99热网站在线观看| 只有这里有精品99| 免费观看人在逋| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产一级毛片在线| 老司机影院成人| 9191精品国产免费久久| 黑人猛操日本美女一级片| 青草久久国产| 男女免费视频国产| a级片在线免费高清观看视频| 在现免费观看毛片| 免费观看性生交大片5| 欧美少妇被猛烈插入视频| 成人国产av品久久久| 久久精品久久精品一区二区三区| 街头女战士在线观看网站| 永久免费av网站大全| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 精品亚洲成国产av| 免费黄频网站在线观看国产| a 毛片基地| 色婷婷久久久亚洲欧美| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 老司机影院毛片| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久久久精品国产欧美久久久 | 免费黄色在线免费观看| 久久韩国三级中文字幕| 国产成人av激情在线播放| 大片电影免费在线观看免费| 日本色播在线视频| 满18在线观看网站| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 十八禁网站网址无遮挡| 国产免费又黄又爽又色| 欧美日韩亚洲高清精品| 超碰成人久久| av片东京热男人的天堂| 观看av在线不卡| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 成年av动漫网址| 国产黄色视频一区二区在线观看| 午夜日韩欧美国产| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产极品天堂在线| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲,欧美精品.| 亚洲欧美色中文字幕在线| 另类精品久久| 国产精品久久久久久精品电影小说| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲av福利一区| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产精品久久久人人做人人爽| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产成人欧美| 丰满饥渴人妻一区二区三| 免费在线观看黄色视频的| 日韩人妻精品一区2区三区| 黄频高清免费视频| 在线看a的网站| 天堂中文最新版在线下载| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲精品国产一区二区精华液| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 欧美成人午夜精品| 男女午夜视频在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 久久久久久免费高清国产稀缺| av国产久精品久网站免费入址| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 精品国产超薄肉色丝袜足j| 一本大道久久a久久精品| av国产久精品久网站免费入址| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产精品免费大片| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 中国国产av一级| 亚洲欧洲日产国产| 中文字幕色久视频| 欧美精品一区二区免费开放| 在线看a的网站| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品.久久久| 1024香蕉在线观看| 丝袜喷水一区| 国产精品蜜桃在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 大码成人一级视频| 精品国产露脸久久av麻豆| 人妻 亚洲 视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日韩制服骚丝袜av| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产xxxxx性猛交| 午夜福利视频在线观看免费| 青春草视频在线免费观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 男人添女人高潮全过程视频| 男人添女人高潮全过程视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| h视频一区二区三区| 午夜免费观看性视频| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美黄色片欧美黄色片| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 香蕉国产在线看| 精品一区二区免费观看| e午夜精品久久久久久久| 精品一区二区免费观看| 在线av久久热| 亚洲精品国产一区二区精华液| 91麻豆av在线| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 最新美女视频免费是黄的| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产激情欧美一区二区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 99精品久久久久人妻精品| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 在线av久久热| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲精品国产色婷婷电影| 成人18禁在线播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 精品一区二区三区av网在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 欧美一级毛片孕妇| www.精华液| 我的亚洲天堂| 搞女人的毛片| 成人国产综合亚洲| 动漫黄色视频在线观看| 精品电影一区二区在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 999久久久国产精品视频| 女同久久另类99精品国产91| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 成年版毛片免费区| 亚洲熟女毛片儿| 欧美不卡视频在线免费观看 | 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 亚洲自拍偷在线| 久久国产乱子伦精品免费另类| 一级a爱片免费观看的视频| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲激情在线av| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| videosex国产| 亚洲av熟女| 久久性视频一级片| 一进一出抽搐动态| 国产精品亚洲av一区麻豆| 老司机福利观看| 国产精品一区二区在线不卡| 免费观看精品视频网站| 免费在线观看日本一区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产1区2区3区精品| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲一码二码三码区别大吗| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲avbb在线观看| 麻豆一二三区av精品| 午夜激情av网站| 国产男靠女视频免费网站| 国产成年人精品一区二区| 久久人妻熟女aⅴ| 在线观看免费日韩欧美大片| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲色图综合在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| av中文乱码字幕在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| a级毛片在线看网站| 夜夜夜夜夜久久久久| 脱女人内裤的视频| 久久精品91蜜桃| 国产不卡一卡二| 一个人免费在线观看的高清视频| cao死你这个sao货| 夜夜夜夜夜久久久久| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 在线永久观看黄色视频| 国产av精品麻豆| 一区二区三区精品91| 中出人妻视频一区二区| 久久 成人 亚洲| 久久精品91蜜桃| 一区福利在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 无人区码免费观看不卡| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲精品在线美女| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 极品教师在线免费播放| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| www.精华液| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久久久人人人人人| 亚洲av美国av| 1024视频免费在线观看| 国产精品永久免费网站| 天天一区二区日本电影三级 | 十八禁人妻一区二区| 校园春色视频在线观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 免费在线观看影片大全网站| avwww免费| 国产精品av久久久久免费| 波多野结衣一区麻豆| 91大片在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 中国美女看黄片| 人妻久久中文字幕网| 国产亚洲精品一区二区www| 动漫黄色视频在线观看| 精品国产美女av久久久久小说| 日本a在线网址| av片东京热男人的天堂| 欧美日本视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 免费高清视频大片| 给我免费播放毛片高清在线观看| 伦理电影免费视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 丝袜在线中文字幕| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 久久草成人影院| 韩国av一区二区三区四区| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 亚洲在线自拍视频| 激情视频va一区二区三区| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美色视频一区免费| 欧美久久黑人一区二区| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲精品久久国产高清桃花| 制服人妻中文乱码| 欧美日韩黄片免| 欧美日本中文国产一区发布| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲 欧美一区二区三区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| av有码第一页| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲国产欧美网| 国产亚洲精品第一综合不卡| 99国产综合亚洲精品| 女人被狂操c到高潮| 国产精品国产高清国产av| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 一级,二级,三级黄色视频| 九色国产91popny在线| 国产高清视频在线播放一区| 久久久久久国产a免费观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 1024香蕉在线观看| 69精品国产乱码久久久| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 精品国产美女av久久久久小说| 日本 欧美在线| 亚洲第一电影网av| 欧美日韩黄片免| 国产成人精品在线电影| 亚洲成国产人片在线观看| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 午夜久久久久精精品| 妹子高潮喷水视频| 免费高清视频大片| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲av片天天在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 一边摸一边做爽爽视频免费| 黄片小视频在线播放| 嫁个100分男人电影在线观看| 中文字幕久久专区| 午夜免费成人在线视频| 亚洲第一青青草原| 亚洲,欧美精品.| 美女大奶头视频| 搞女人的毛片| 在线av久久热| 色精品久久人妻99蜜桃| or卡值多少钱| 国产精品久久视频播放| 欧美另类亚洲清纯唯美| 手机成人av网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜精品久久久久久毛片777| 啦啦啦韩国在线观看视频| 999精品在线视频| 亚洲无线在线观看| 久久草成人影院| 岛国在线观看网站| 国产主播在线观看一区二区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品一区二区免费欧美| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 麻豆av在线久日| 两个人看的免费小视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 99香蕉大伊视频| 咕卡用的链子| 国产精品影院久久| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久国产成人精品二区| 欧美精品亚洲一区二区| 午夜a级毛片| 久久久久国内视频| 欧美久久黑人一区二区| 一区二区三区激情视频| 国产黄a三级三级三级人| 午夜精品久久久久久毛片777| 精品高清国产在线一区| 好男人电影高清在线观看| 亚洲av成人av| 免费在线观看黄色视频的| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产亚洲av高清不卡| 宅男免费午夜| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 脱女人内裤的视频| 一区二区三区高清视频在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 51午夜福利影视在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 精品福利观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日本一区二区免费在线视频| 欧美大码av| 国产成人啪精品午夜网站| av电影中文网址| 男女下面进入的视频免费午夜 | 精品电影一区二区在线| 啦啦啦 在线观看视频| 色av中文字幕| 久热爱精品视频在线9| 黄色女人牲交| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 黄色毛片三级朝国网站| 午夜两性在线视频| 天堂√8在线中文| 极品人妻少妇av视频| 亚洲av成人一区二区三| 精品人妻1区二区| 亚洲av第一区精品v没综合| 怎么达到女性高潮| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 在线观看日韩欧美| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 男女床上黄色一级片免费看| 99在线视频只有这里精品首页| 国产亚洲精品一区二区www| 国产不卡一卡二| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 一个人免费在线观看的高清视频| 性少妇av在线| 丁香六月欧美| 成人国产综合亚洲| 男女床上黄色一级片免费看| av在线天堂中文字幕| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 午夜亚洲福利在线播放| 成人18禁在线播放| 亚洲专区中文字幕在线| 久久中文字幕人妻熟女| 国产片内射在线| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲中文av在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 性少妇av在线| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久精品影院6| 人妻久久中文字幕网| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产亚洲精品久久久久5区| 成人18禁在线播放| 亚洲成人久久性| 久久亚洲真实| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲精品在线观看二区| 黄频高清免费视频| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久国产亚洲av麻豆专区| 美女午夜性视频免费| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产成人av激情在线播放| 午夜影院日韩av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 丰满的人妻完整版| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 在线永久观看黄色视频| 精品国产一区二区久久| 成人国产综合亚洲| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 99国产极品粉嫩在线观看| 免费搜索国产男女视频| 一级毛片女人18水好多| 欧美成人午夜精品| 欧美日本中文国产一区发布| e午夜精品久久久久久久| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲av美国av| 久久久国产成人精品二区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久久精品欧美日韩精品| 久久伊人香网站| 午夜福利18| av超薄肉色丝袜交足视频| 无限看片的www在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 国产麻豆69| 亚洲专区国产一区二区| 天天添夜夜摸| 久久午夜综合久久蜜桃| 日本欧美视频一区| 黄片大片在线免费观看| 真人做人爱边吃奶动态| 岛国视频午夜一区免费看| 免费不卡黄色视频| 国产成人欧美| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产高清videossex| 亚洲少妇的诱惑av| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 免费看美女性在线毛片视频| 精品久久久久久成人av| 国产亚洲精品第一综合不卡| 制服诱惑二区| 一区二区三区激情视频| 亚洲人成77777在线视频| √禁漫天堂资源中文www| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 老司机午夜十八禁免费视频| 手机成人av网站| 99国产综合亚洲精品| 国产av一区在线观看免费| 久久久国产欧美日韩av| 欧美成狂野欧美在线观看| 激情在线观看视频在线高清| 日韩视频一区二区在线观看| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 99香蕉大伊视频| 麻豆成人av在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 搡老岳熟女国产| 午夜老司机福利片| 成人特级黄色片久久久久久久| 男女之事视频高清在线观看| 国内精品久久久久精免费| 搡老岳熟女国产| 女人精品久久久久毛片| 亚洲三区欧美一区| 夜夜爽天天搞| 在线观看舔阴道视频| 国产一区二区在线av高清观看| 国产成人啪精品午夜网站| 午夜精品国产一区二区电影| 午夜亚洲福利在线播放| 久久青草综合色| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产成人精品无人区| 精品久久久久久久久久免费视频| 久热这里只有精品99| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产精品影院久久| 国产av又大| 少妇粗大呻吟视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 精品福利观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲av成人一区二区三| 男女床上黄色一级片免费看| www国产在线视频色| 手机成人av网站| 在线天堂中文资源库| 看免费av毛片| 亚洲av美国av| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 91字幕亚洲| 一级,二级,三级黄色视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 精品人妻1区二区| av有码第一页| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 99re在线观看精品视频| 极品人妻少妇av视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 成人手机av| 麻豆国产av国片精品| 又紧又爽又黄一区二区| 日本a在线网址| 美国免费a级毛片| 日日干狠狠操夜夜爽| 成年版毛片免费区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久久久久大精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 久久久久久久精品吃奶| 波多野结衣巨乳人妻| 视频区欧美日本亚洲| 一级毛片女人18水好多| 久久精品影院6| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 免费高清视频大片| √禁漫天堂资源中文www| 黄色女人牲交| 色av中文字幕| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 两个人免费观看高清视频| 亚洲avbb在线观看| 亚洲激情在线av| 日本在线视频免费播放| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产不卡一卡二| 狂野欧美激情性xxxx| 欧美在线黄色| 少妇的丰满在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 91麻豆av在线| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲avbb在线观看| 免费av毛片视频| 校园春色视频在线观看| 国产精品久久久久久精品电影 | 国产精品 国内视频| 亚洲欧美激情在线| 十八禁人妻一区二区| 国产精品亚洲一级av第二区| 免费搜索国产男女视频| 亚洲一区中文字幕在线| 久久久久国内视频| 女同久久另类99精品国产91| 午夜精品在线福利|