替妥木單抗在甲狀腺相關(guān)眼病治療中的不良反應(yīng)及預(yù)防策略

朱燕飛,曾程程,魏銳利

0 引言

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種自身免疫性疾病,是成人最常見的眼眶病之一,常見于Graves病(Graves disease,GD) (80%),也見于甲狀腺功能正常(10%)、橋本甲狀腺炎或甲狀腺癌(10%)等[1]。其主要臨床表現(xiàn)為眼球突出、結(jié)膜充血水腫、復(fù)視等,嚴(yán)重者發(fā)生視神經(jīng)病變或角膜潰瘍,影響視力甚至失明。治療上缺乏特異性,僅以臨床對(duì)癥治療為主,該病是眼科的難治性疾病之一。目前,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批準(zhǔn)一種新型靶向藥物替妥木單抗(teprotumumab)用于治療TAO,該藥在活動(dòng)期中重度TAO患者的Ⅱ期和Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(randomized clinical trial,RCT)中都表現(xiàn)出顯著療效[2-3]。替妥木單抗是一種人源單克隆抗體,能以高度親和性和特異性與胞外的胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF-1R)結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合[4-5],該藥與IGF-1R結(jié)合后會(huì)誘導(dǎo)抗體-受體復(fù)合物的內(nèi)化,從而誘發(fā)其降解。由于IGF-1R與促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)在結(jié)構(gòu)上和功能上均密切相關(guān),該藥抑制TSHR信號(hào)通路并阻斷自身抗體攻擊眼眶成纖維細(xì)胞[5-7]。因此,減少了透明質(zhì)酸的產(chǎn)生和細(xì)胞因子的刺激,從而阻斷活動(dòng)期TAO的病理性免疫反應(yīng)[8]?？傮w而言,替妥木單抗的藥物相關(guān)不良反應(yīng)并不嚴(yán)重且可控。然而,在肯定其藥效的同時(shí),該藥引發(fā)的不良反應(yīng)也應(yīng)引起重視。本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)替妥木單抗在TAO治療中的不良反應(yīng)及預(yù)防策略進(jìn)行了綜述。

1 聽力損害

在諸多不良反應(yīng)中,聽力損害可能是最令人擔(dān)憂的。替妥木單抗是一種通過(guò)靶向IGF-1R來(lái)抑制IGF-1途徑的生物制劑。眾所周知,IGF-1是一種神經(jīng)保護(hù)劑,對(duì)內(nèi)耳的發(fā)育和維持耳蝸毛細(xì)胞增殖存活至關(guān)重要[9]。該藥阻斷耳蝸毛細(xì)胞和支持細(xì)胞上IGF-1與IGF-1R的結(jié)合,減弱了促生存信號(hào),導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少。Okano等[10]研究表明,遺傳性IGF-1缺乏與永久性聽力喪失有關(guān)。Lassale等[11]也發(fā)現(xiàn)IGF-1水平增高會(huì)降低年齡相關(guān)性聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于IGF-1與耳部健康的密切關(guān)系,認(rèn)為IGF-1R抑制是聽力變化的危險(xiǎn)因素是合理的[12]。

聽力損害是該藥最常見的不良反應(yīng)之一(10%)。在TAO的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中[2-3],替妥木單抗組有8例(9.5%)出現(xiàn)聽力相關(guān)不良反應(yīng)(安慰劑組0例);在Ⅲ期試驗(yàn)的擴(kuò)展性研究中[13],報(bào)告了5例(10.9%)聽力相關(guān)不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是聽力減退(5例)、耳聾(3例)、耳鳴(3例)和咽鼓管異常(2例)[13]。此外,在一項(xiàng)對(duì)27例接受替妥木單抗治療患者的前瞻性觀察研究中[14],22例(81.5%)在平均輸注3.8次后出現(xiàn)新的主觀耳部癥狀,且僅有45.5%(5/11)的聽力損失患者得到完全恢復(fù)。Chow等[15]報(bào)道了1例50多歲女性患者與替妥木單抗相關(guān)的感音神經(jīng)性耳聾的病例。該患者在第3次輸注后出現(xiàn)間歇性耳鳴,第5次輸注后出現(xiàn)明顯的聽力損失。Sears等[16]也報(bào)道該藥導(dǎo)致的耳部不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)30%。另外,聽力損害與許多致殘疾病有關(guān),包括認(rèn)知衰退、癡呆癥和抑郁癥[17]。研究還發(fā)現(xiàn),GD患者可能存在聽力損失的特殊風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。Berker等[18]報(bào)道了GD患者高頻(8000Hz)聽力損失的優(yōu)勢(shì)比為14.97。Mahafzah等[19]也報(bào)道,23.5%的GD患者存在輕度至中度的感音神經(jīng)性耳聾。在對(duì)98例新發(fā)GD患者的研究中[20],18.4%患者存在IGF-1缺乏,IGF-1血清水平低于年齡正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。此外,多個(gè)已發(fā)表的替妥木單抗相關(guān)性聽力損失病例客觀地證明了持續(xù)性和潛在永久性感音神經(jīng)性耳聾[21-23]。

因此,治療前應(yīng)向患者說(shuō)明與替妥木單抗相關(guān)的聽力損害風(fēng)險(xiǎn),并與TAO導(dǎo)致的視功能惡化風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡。同時(shí),要嚴(yán)密篩查已知危險(xiǎn)因素(既往聽力損失病史、內(nèi)耳病變、高齡、吸煙、耳毒性藥物、高血壓、糖尿病和長(zhǎng)期暴露在噪音環(huán)境等),仔細(xì)考慮聽力變化對(duì)患者日常生活的影響。眼科、耳鼻喉科、聽力學(xué)和內(nèi)分泌科的團(tuán)隊(duì)協(xié)作管理非常重要[24]。治療前應(yīng)建立基線耳科學(xué)檢查和聽力學(xué)測(cè)試,比如咽鼓管功能檢查、標(biāo)準(zhǔn)純音聽力測(cè)試、擴(kuò)展高頻聽力測(cè)試等,以識(shí)別高?；颊卟⒚芮斜O(jiān)測(cè)早期聽力障礙癥狀(耳悶、耳鳴、聽力減退等)。高?；颊咴诿看斡盟幒蠛屯Ｋ幒髴?yīng)重復(fù)耳科和聽力檢查,以早期識(shí)別亞臨床聽力損害[25]。

有研究證實(shí),IGF-1對(duì)過(guò)度噪音[26]、氨基糖苷類抗生素[27]和缺血性損傷[28]所致的耳蝸損傷具有保護(hù)作用。Nakagawa等[29]也報(bào)道24例患者在蝸窗區(qū)注射IGF-1治療,56%患者聽力得到改善。雖然局部應(yīng)用IGF-1治療突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾有效[30],但目前還沒(méi)有報(bào)道其對(duì)替妥木單抗相關(guān)耳毒性的療效。關(guān)于IGF-1是否能夠預(yù)防該藥引起的聽力損害,值得再深入研究。此外,助聽器已經(jīng)在數(shù)名聽力受損患者中得到了有效的應(yīng)用[14]。為建立更安全、更清晰的治療指南,未來(lái)需要進(jìn)一步研究來(lái)更好地描述與該藥相關(guān)的聽力損害特征,包括其危險(xiǎn)因素、頻率、幅度以及與個(gè)體易感性、藥物劑量和治療持續(xù)時(shí)間相關(guān)的可逆性[30]。

2 高血糖

研究發(fā)現(xiàn),部分患者在接受替妥木單抗治療后具有明顯的血糖波動(dòng)。下丘腦-垂體軸紊亂可能引起血清中葡萄糖升高,抑制IGF-1R可減少對(duì)生長(zhǎng)激素分泌的反饋抑制,導(dǎo)致生長(zhǎng)激素水平升高,進(jìn)而增加葡萄糖的產(chǎn)生和胰島素的抵抗。Lee等[31]認(rèn)為高血糖是由于IGF-1R和胰島素受體的部分同質(zhì)性而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。對(duì)胰島素受體信號(hào)的間接影響也許起到了一定作用,IGF-1R抑制劑阻斷了胰島素受體,阻止胰島素與受體結(jié)合,從而抑制細(xì)胞攝取葡萄糖,導(dǎo)致高血糖的發(fā)生[32]。

該藥制造商在處方藥信息中明確指出,高血糖的發(fā)生率約為10%。在TAO的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中[2-3],發(fā)生了9例高血糖不良事件,其中8例發(fā)生在替妥木單抗組,1例發(fā)生在安慰劑組。在替妥木單抗組的10例有糖尿病病史或糖耐量受損的患者中,有5例(50%)經(jīng)歷了與治療相關(guān)的高血糖不良事件。相比之下,74例無(wú)糖耐量受損的患者中僅3例(4.1%)出現(xiàn)高血糖。由此可見,高血糖不良反應(yīng)更多出現(xiàn)在有糖尿病病史或糖耐量受損的患者中[2]。2021年,Shah等[33]報(bào)道了1例56歲女性TAO患者在第1次輸注替妥木單抗治療3wk后出現(xiàn)高血糖癥狀,最終發(fā)生高滲性高血糖狀態(tài)(hyperosmolar hyperglycemic state,HHS)。該患者有3a前驅(qū)糖尿病病史,多年來(lái)血糖控制良好,在用藥前1mo,糖化血紅蛋白為6.1%。Shah等[33]認(rèn)為替妥木單抗是導(dǎo)致患者血糖控制惡化,并最終發(fā)生HHS的原因。高血糖是IGF-1R抑制劑的不良反應(yīng),這個(gè)病例突出了該藥引發(fā)嚴(yán)重高血糖和HHS的可能性。

顯然,在接受替妥木單抗治療的患者中監(jiān)測(cè)血糖水平是十分重要的,尤其要重視高危人群的監(jiān)測(cè)(前驅(qū)糖尿病患者、糖尿病患者、老年人和高危族群),必要時(shí)還應(yīng)配合降糖藥物控制?；颊咴谟盟幥皯?yīng)進(jìn)行空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測(cè)來(lái)明確血糖控制情況。眼科與內(nèi)分泌科應(yīng)密切協(xié)作,共同探討高血糖的風(fēng)險(xiǎn)及其相關(guān)癥狀,而糖尿病患者應(yīng)推遲用藥,直到將糖化血紅蛋白控制在合理范圍。

當(dāng)然,治療期間增加血糖監(jiān)測(cè)的頻率很重要,根據(jù)基線糖尿病狀態(tài)和其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行靈活調(diào)整。高血糖很可能發(fā)生在治療的早期,一旦出現(xiàn)高血糖,就應(yīng)積極采取控制高血糖的具體有效措施,比如用藥期間每天監(jiān)測(cè)患者的空腹和餐后血糖,并通過(guò)每周的隨訪來(lái)調(diào)整降糖藥的用法用量[34]。未來(lái)則需要更多的研究來(lái)分析接受替妥木單抗治療后嚴(yán)重高血糖和HHS的發(fā)生率。

3 炎癥性腸病

研究表明,許多自身免疫性疾病的血清IGF-1水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)[35-37]。盡管IBD的病因尚不清楚,但活動(dòng)期患者血清中IGF-1水平降低[38]。這可能是繼發(fā)于胃腸功能障礙和獲得性生長(zhǎng)激素抵抗[39]。在正常情況下,IGF-1受生長(zhǎng)激素刺激以促進(jìn)細(xì)胞增殖、體細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞合成過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn),IGF-1R在腸上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上表達(dá),腸間充質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的IGF-1調(diào)節(jié)鄰近腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能[40]。在胃腸道中,IGF-1可能在促進(jìn)黏膜增殖修復(fù)、防止細(xì)胞凋亡、支持黏膜屏障功能和減輕炎癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[41-44]。因此,可以推測(cè),抑制IGF-1R將導(dǎo)致血清和胃腸道IGF-1水平下降。由替妥木單抗抑制IGF-1R引起的IGF-1水平降低可能與IBD患者的情況相似,并導(dǎo)致類似的胃腸道癥狀和體征。

替妥木單抗可能會(huì)重新激活有IBD既往史的患者發(fā)病,用藥患者腹瀉的發(fā)生率約為13%。在TAO的Ⅱ期試驗(yàn)中[2],14%(6/43)的替妥木單抗治療患者出現(xiàn)腹瀉,其中2例有結(jié)腸炎病史的患者在治療時(shí)病情嚴(yán)重惡化。因此,研究人員將IBD患者排除在Ⅲ期試驗(yàn)之外,并要求FDA將IBD列為禁忌證。Ashraf等[45]首次報(bào)道了1例有IBD家族史的TAO患者在接受替妥木單抗治療期間出現(xiàn)新發(fā)性IBD。Safo等[46]也報(bào)道了1例46歲女性患者在確診TAO后9mo內(nèi)接受了替妥木單抗的治療,輸注5次后,出現(xiàn)血性腹瀉和排便緊迫感。這兩例患者經(jīng)結(jié)腸鏡檢查和活檢均被診斷為潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)。在治療UC期間,兩者均停藥。第7次輸注該藥后,兩例患者的胃腸道癥狀持續(xù)了1.5～2mo。

由于該藥可能會(huì)加重IBD,用藥前篩查應(yīng)詳細(xì)掌握患者自身免疫性疾病病史,尤其是家族史,家族史是IBD預(yù)測(cè)的有力指標(biāo)。對(duì)篩查出存在IBD家族史的患者應(yīng)詳細(xì)告知用藥潛在的風(fēng)險(xiǎn),期間還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)消化道出血、腹痛、腹瀉等胃腸道急性癥狀。若出現(xiàn)IBD加重、持續(xù)性嚴(yán)重腹瀉或便血,應(yīng)立即進(jìn)行胃腸病評(píng)估,并考慮中止替妥木單抗輸注。

4 肌肉痙攣

研究發(fā)現(xiàn),IGF-1對(duì)骨骼肌生長(zhǎng)、修復(fù)和預(yù)防退化至關(guān)重要[47-48],抑制IGF-1R可能導(dǎo)致肌肉痙攣。IGF-1激活PI3K蛋白激酶B通路,上調(diào)雷帕霉素的作用靶點(diǎn),導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成,并下調(diào)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)降解的叉頭框蛋白O轉(zhuǎn)錄因子(FoxO)[48]。此外,IGF-1還能激活肌肉衛(wèi)星細(xì)胞,使其在肌肉損傷后成為肌母細(xì)胞[47]。

在TAO的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中,肌肉痙攣是替妥木單抗最常見的不良反應(yīng)(25%)[2-3]。大多數(shù)病例癥狀較輕,替妥木單抗組共報(bào)告了5例中度病例,但均未中斷治療。下肢是最常見的受累部位,未發(fā)現(xiàn)與臨床相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常。針對(duì)肌肉痙攣的治療措施,按摩、瀉鹽浴或補(bǔ)充鎂、鈣和鉀可能是有益的[49]。在補(bǔ)充礦物質(zhì)和維生素的同時(shí)還需攝入充足的水分,必要時(shí)可以口服肌松藥緩解癥狀。

5 輸液反應(yīng)

替妥木單抗引起輸液反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚,多數(shù)反應(yīng)可能是由于抗體-抗原相互作用導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放的結(jié)果[34]。目前,很多用于治療的人源單克隆抗體都具有發(fā)生輸液反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)反應(yīng)程度較輕,但嚴(yán)重的輸液反應(yīng)也會(huì)發(fā)生。Ⅲ期試驗(yàn)中[3]有2例患者靜注替妥木單抗后出現(xiàn)輸液反應(yīng)。2例均不是過(guò)敏性的。1例在最初的輸液過(guò)程中出現(xiàn)反應(yīng),盡管在2h內(nèi)通過(guò)積極治療癥狀消失,但還是中止了試驗(yàn)藥物的輸注。另1例在此之后接受預(yù)處理用藥,減慢藥物輸注速率,并完成了試驗(yàn)。在接受替妥木單抗治療的患者中沒(méi)有檢測(cè)到抗藥抗體。

大多數(shù)輸液反應(yīng)發(fā)生在第一次輸液期間或90min內(nèi),可以通過(guò)停止輸液、評(píng)估生命體征和氣道通暢性給予相應(yīng)的對(duì)癥處理。當(dāng)癥狀消失后,可以考慮使用抗組胺藥、對(duì)乙酰氨基酚和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行額外的預(yù)處理用藥并減慢輸注速率來(lái)再次給藥,預(yù)處理用藥可以降低輸液反應(yīng)的嚴(yán)重程度[50]。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)時(shí),需要及時(shí)終止藥物輸注并視情給予吸氧、支氣管擴(kuò)張劑、腎上腺素、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等治療。

6 其他不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道

研究表明,替妥木單抗還具有一些其他方面的不良反應(yīng),包括認(rèn)知功能減退、甲狀腺功能抑制、脫發(fā)、惡心和疲勞等。Ⅱ期試驗(yàn)中[2]1例61歲男性患者出現(xiàn)多次短暫性認(rèn)知功能改變。Hoang等[51]也報(bào)道了1例76歲男性TAO患者接受4次替妥木單抗輸注后出現(xiàn)快速進(jìn)行性認(rèn)知功能減退。盡管其確切機(jī)制尚不清楚,但I(xiàn)GF-1及其通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能中的重要作用給IGF-1R抑制和認(rèn)知功能減退之間的聯(lián)系提供了合理性[52]。另外,2021年,Yu[53]報(bào)道了1例41歲女性TAO患者接受替妥木單抗治療2mo后出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能減退。研究發(fā)現(xiàn),IGF-1R與TSHR形成復(fù)合物,介導(dǎo)促甲狀腺激素和GD免疫球蛋白在眼眶成纖維細(xì)胞和甲狀腺上皮細(xì)胞中的作用[3,7],而小鼠甲狀腺中的IGF-1R基因敲除降低了循環(huán)中的甲狀腺激素并提高了促甲狀腺激素水平[54]。因此,該藥可能會(huì)抑制TAO患者的甲狀腺功能,治療期間建議密切監(jiān)測(cè)患者的甲狀腺激素水平。此外,Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中[2-3],該藥最常見的不良反應(yīng)還包括脫發(fā)(13%)、惡心(17%)和疲勞(10%)?？傊?與替妥木單抗相關(guān)的不良反應(yīng)還需要持續(xù)的藥物警戒和潛在的額外研究。

7 展望

人們對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)總是逐步加深的。完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的替妥木單抗結(jié)果的確令人驚喜,目前的給藥方案雖已證明對(duì)TAO有效,但該藥劑量范圍、可變濃度、輸注頻率和治療維持時(shí)間等仍需進(jìn)一步深入研究[55]。替妥木單抗作為新藥,上市時(shí)間短,臨床研究不足,安全性數(shù)據(jù)單薄,其代謝動(dòng)力學(xué)與效應(yīng)動(dòng)力學(xué)資料也均不完善。在其廣泛應(yīng)用于臨床前,必須擴(kuò)大樣本數(shù)量,完善臨床數(shù)據(jù)。隨著替妥木單抗在TAO患者中的應(yīng)用不斷推廣,該藥的一些不良反應(yīng)漸有報(bào)道。雖然少見,但應(yīng)該引起注意。目前,關(guān)于替妥木單抗全身副作用的機(jī)制尚不清楚,相關(guān)的研究也很少。對(duì)于該藥引發(fā)的不良反應(yīng),應(yīng)做到預(yù)防為主。在臨床使用中,眼科醫(yī)生必須優(yōu)先考慮用藥安全,時(shí)刻保持警惕,關(guān)注患者是否出現(xiàn)并發(fā)癥,并在并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)及時(shí)處理,盡量減輕其對(duì)患者的危害。替妥木單抗能否成為TAO新的一線藥物,尚需要在藥物有效性、安全性、最佳劑量和最佳使用方式等方面進(jìn)行更深入、更長(zhǎng)遠(yuǎn)的研究。