新型5-氨基異噻唑衍生物的合成

嚴(yán)映坤, 李 敏, 劉 敏, 曹鐮義, 李文哲, 黃 敏, 張曉梅

(1.中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2.西華大學(xué) 理學(xué)院,四川 成都 610039; 3. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

異噻唑類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的五元硫雜環(huán)化合物,由于具有1,2-位的兩個(gè)電負(fù)性雜原子的獨(dú)特性質(zhì),在藥物化學(xué)和有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用[1-3]。然而,與其他1,2-唑類(lèi)化合物相比,異噻唑類(lèi)化合物的方法構(gòu)建一直被認(rèn)為是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。在過(guò)去的十年里,異噻唑的合成和官能化取得了重大進(jìn)展,使之通過(guò)前所未有的途徑被廣泛感興趣的化學(xué)家所利用[4-6]。新的縮合方法開(kāi)始不斷得到發(fā)展,解決了不穩(wěn)定的硫羥胺帶來(lái)的挑戰(zhàn),另外通過(guò)交叉偶聯(lián)和直接C—H活化的化學(xué)方法,使新的官能化策略得到了發(fā)展。最后,異噻唑類(lèi)新型雜環(huán)結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)為構(gòu)建多功能雜環(huán)骨架的研究打開(kāi)了更加廣闊的大門(mén)[7-14]。

此類(lèi)雜環(huán)同時(shí)含有氮和硫雜原子的結(jié)構(gòu),決定了環(huán)本身具有富電子性質(zhì),易形成氫鍵、可與非金屬離子以及π-π堆積配位產(chǎn)生靜電和疏水作用等多種非共價(jià)鍵相互作用[15-18]。噻唑環(huán)多樣的理化性質(zhì)又決定了這類(lèi)化合物在化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)和材料學(xué)等諸多領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景[19-24],因此也受到了人們的廣泛關(guān)注。在醫(yī)藥領(lǐng)域,噻唑及其衍生物具有多種生物和藥理活性,如圖1所示。含有異噻唑結(jié)構(gòu)的化合物具有很好的生物活性,如抗菌、抗瘧、抗癌、抗精神分裂、抗高血壓、抗炎以及抗艾滋病病毒等[25-28]。

圖1 具有生物活性的異噻唑衍生物

過(guò)去十年異噻唑的反應(yīng)研究主要進(jìn)展包括(圖2):(1)開(kāi)發(fā)新的縮合方法,克服使用不穩(wěn)定硫羥胺的困難;(2)新的金屬催化方法合成異噻唑的發(fā)展;(3)具有各種高活性官能團(tuán)的官能化異噻唑的合成;(4)為異噻唑的合成開(kāi)發(fā)一系列新的官能化策略,包括交叉偶聯(lián)、程序化合成和直接C—H激活;(5)基于異噻唑環(huán)的新型雜環(huán)化合物的合成。盡管異噻唑的合成方法取得了一定的進(jìn)展,但仍有一些挑戰(zhàn)需要解決,如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的合成路線(xiàn)面臨著產(chǎn)物收率低,金屬合成條件苛刻等一系列問(wèn)題。

本文在已有的合成路線(xiàn)基礎(chǔ)之上,設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了新的合成路線(xiàn),以廉價(jià)易得的原料通過(guò)加成、環(huán)化和取代等一系列反應(yīng)最終得到新型5-氨基異噻唑衍生物。該合成路線(xiàn)所涉及的原料廉價(jià)易得、合成方法簡(jiǎn)單便捷且副反應(yīng)少。該方法為合成新型5-氨基異噻唑類(lèi)衍生物提供了新的簡(jiǎn)單高效的方法(圖3)。

圖3 異噻唑類(lèi)化合物的合成路線(xiàn)(以5a為例)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance-300型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker FT-MS型高分辨質(zhì)譜儀;Büchi B-545型熔點(diǎn)儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成(以化合物5a為例)

(1) 化合物2的合成

在20 mL四氫呋喃溶劑中加入乙腈(10.0 mmol)和化合物2(12.0 mmol),在室溫下分批緩慢加入叔丁醇鉀(2.5 mmol),反應(yīng)完成后用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有機(jī)層,用水、飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離純化得到黃色固體2。

(2) 化合物3的合成

在室溫條件下將化合物2(20.0 mmol)與硫化氫鈉(10.0 mmol)加入吡啶(12.0 mL)和DMF(3.0 mL)的混合溶劑中,然后緩慢加入三乙胺,反應(yīng)溫度升至90 ℃, TLC檢測(cè)反應(yīng)過(guò)程,反應(yīng)完成后,用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有機(jī)層,用水、飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離純化得到黃色固體3。

(3) 化合物4的合成

將化合物3(20.0 mmol)溶于甲醇(20.0 mL),室溫下緩慢滴加過(guò)氧化氫溶液,TLC檢測(cè)反應(yīng)過(guò)程,反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液倒入冰水中,有白色固體析出,用布氏漏斗抽濾后,濾餅經(jīng)干燥、重結(jié)晶得化合物4。

(4) 化合物5a的合成

將化合物4(20.0 mmol)在冰浴條件下溶于干燥的THF(10.0 mL)中,然后加氫化鈉,觀(guān)察到連續(xù)氣泡產(chǎn)生,當(dāng)無(wú)氣泡時(shí)緩慢加入溴乙烷,然后將反應(yīng)溫度升高至50 ℃, TLC檢測(cè)反應(yīng)過(guò)程,反應(yīng)結(jié)束后,用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有機(jī)層,依次用水、飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化得到化合物5a。

N-乙基-3-苯基5-氨基異噻唑(5a):黃色固體,75%(產(chǎn)率，下同),m.p.48.5～49.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.86(dd,J=8.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.45～7.31(m, 3H), 6.54(s, 1H), 3.31～3.12(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.10, 165.64, 134.73, 134.12, 128.78, 127.99, 98.87, 42.60, 14.64; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H12N2SH+{[M+H]+}205.0794, found 205.0788。

N-乙基-3-(4-叔丁基苯基)-5-氨基異噻唑(5b):黃色固體,81%, m.p.55.7～56.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.79(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.43(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 4.63(s, 1H), 3.28～3.17(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.33～1.27(m, 3H);13C NMR(75.0 MHz, CDCl3)δ: 174.54, 166.85, 151.84, 132.85, 126.30, 125.42, 98.88, 42.44, 34.64, 31.22, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H20N2SH+{[M+H]+}261.1420, found 261.1411。

N-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-氨基異噻唑(5c):黃色固體,88%, m.p.54.4～55.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.23(d,J=8.1 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.33～3.14(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.60, 166.91, 138.67, 132.93, 129.19, 126.51, 98.87, 42.46, 21.26, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2SH+{[M+H]+}219.0950, found 219.0944。

N-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-氨基異噻唑(5d):黃色固體,78%, m.p.47.8～49.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.81(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.94(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.29～3.14(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.54, 166.55, 160.09, 128.62, 127.95, 113.82, 98.60, 77.42, 77.00, 76.58, 55.27, 42.46, 14.56; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+} 235.0900, found 235.0908。

N-乙基-3-(4-氟苯基)-5-氨基異噻唑(5e):黃色固體,85%, m.p.61.4～62.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.88～7.80(m, 2H), 7.14～7.05(m, 2H), 6.49(s, 1H), 4.66(s, 1H), 3.28～3.19(m, 2H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.92, 165.73, 163.12(J=247.6 Hz), 131.89(J=3.0 Hz), 128.41(J=9.17 Hz), 115.40(J=24.17 Hz), 98.72, 42.47, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11FN2SH+{[M+H]+}223.0700, found 223.0707。

N-乙基3-(4-氯苯基)-5-氨基異噻唑(5f):黃色固體,84%, m.p.42.4～45.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.80(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 4.72～4.51(m, 1H), 3.37～3.14(m, 2H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.00, 165.54, 134.63, 134.02, 128.68, 127.89, 98.77, 42.50, 14.54; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11ClN2SH+{[M+H]+} 239.0404(35Cl), 241.0374(37Cl), found 239.0407(35Cl), 241.0377(37Cl)。

N-乙基3-(4-溴苯基)-5-氨基異噻唑(5g):黃色固體,77%, m.p.55.3～56.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.75(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.54(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 4.82～4.49(m, 1H), 3.43～3.06(m, 2H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.02, 165.58, 134.44, 131.64, 128.18, 122.95, 98.75, 42.51, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9912(79Br), 284.9895(81Br)。

N-乙基-3-(4-碘苯基)-5氨基異噻唑(5h):黃色固體,81%, m.p.51.6～52.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.73(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.58(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 4.61(t,J=5.0 Hz, 1H), 3.22(dd,J=7.1 Hz, 5.6 Hz, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.00, 165.67, 137.61, 134.98, 128.32, 98.70, 94.78, 42.50, 14.54; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11IN2SH+{[M+H]+}330.9760, found 330.9756。

N-乙基-3-(間甲苯基)-5-氨基異噻唑(5i):黃色固體,88%, m.p.58.1～59.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.72(s, 1H), 7.62(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.29(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.17(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.77～4.49(m, 1H), 3.29～3.11(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.65, 167.01, 138.14, 135.47, 129.52, 128.37, 127.25, 123.75, 99.04, 42.45, 21.39, 14.53; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2SH+{[M+H]+} 219.0950, found 219.0941。

N-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-5-氨基異噻唑(5j):黃色固體,78%, m.p.47.1～48.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.41～7.29(m, 1H), 7.02(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.96(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.55(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44～2.89(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.91, 164.30, 156.49, 130.19, 129.88, 125.17, 120.82, 111.32, 103.20, 55.56, 42.47, 14.59; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+}235.0900, found 235.0903。

N-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氨基異噻唑(5k):黃色固體,68%, m.p.49.3～50.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.62(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.57(dd,J=10.1 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.36(td,J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.04(td,J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 4.71(s, 1H), 3.33～3.07(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.05, 165.40, 162.9(J=243.8 Hz), 137.65(J=8.2 Hz), 129.99(J=8.2 Hz), 122.25(J=2.25 Hz), 115.53(J=21.5 Hz), 113.49(J=22.5 Hz), 98.90, 42.45, 14.46; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11FN2SH+{[M+H]+}223.0700, found 223.0707。

N-乙基3-(3-氯苯基)-5-氨基異噻唑(5l):黃色固體,84%, m.p.42.4 ～45.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.85(d,J=0.9 Hz, 1H), 7.72(dd,J=3.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32(dd,J=3.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 6.50(s, 1H), 4.74～4.56(m, 1H), 3.23(qd,J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.06, 165.23, 137.20, 134.49, 129.77, 128.69, 126.76, 124.71, 98.87, 42.49, 14.51; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11ClN2SH+{[M+H]+}239.0404(35Cl), 241.0374(37Cl), found 239.0409(35Cl), 241.0380(37Cl)。

N-乙基-3-(3-溴苯基)-5-氨基異噻唑(5m):黃色固體,88%, m.p.63.1～64.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.67～7.58(m, 2H), 7.34(dd,J=10.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.21(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 4.66(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.34～3.13(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.97, 166.36, 137.50, 133.21, 131.27, 129.78, 127.28, 121.49, 102.69, 42.49, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9893(79Br), 284.9875(81Br)。

N-乙基-3-(3-碘苯基)-5-氨基異噻唑(5n):黃色固體,87%, m.p.48.6～49.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.01(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.77(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.26(d,J=15.7 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 4.67(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.36～3.08(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.04, 165.09, 137.41, 131.61, 130.05, 129.65, 125.15, 122.67, 98.83, 42.47, 14.50; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11IN2SH+{[M+H]+}330.9760, found 330.9748。

N-乙基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氨基異噻唑(5o):黃色固體,76%, m.p.48.4～50.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.12(s, 1H), 8.03(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.61(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.52(t,J=7.6 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 4.70(s, 1H), 3.41～3.10(m, 2H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.27(s), 165.12, 136.15, 132.65, 131.55, 131.55, 130.91(J=64.7 Hz, 32.3 Hz), 129.77, 129.01, 125.88, 125.26(J=7.2 Hz, 3.5 Hz), 123.45(J=7.5 Hz, 3.7 Hz), 122.27, 98.79, 42.50, 14.48; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H11F3N2SH+{[M+H]+}273.0668, found 273.0664。

N-乙基-3-(3-氟-5-甲基苯基)-5-氨基異噻唑(5p):黃色固體,68%, m.p.52.1～53.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.47(s, 1H), 7.32(d,J=9.9 Hz, 1H), 6.87(d,J=9.2 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 4.68(s, 1H), 3.28～3.15(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.88, 165.65, 162.95(J=243.00 Hz), 140.48(J=8.25 Hz), 137.12(J=8.25 Hz), 122.95(d,J=2.1 Hz), 116.20(J=21.00 Hz), 110.57(J=22.50 Hz), 98.91, 42.43, 21.34, 14.48; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H13FN2SH+{[M+H]+}237.0856, found 237.0864。

N-乙基-3-(2-溴苯基)-5-氨基異噻唑(5q):黃色固體,74%, m.p.61.4～62.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.67～7.54(m, 2H), 7.34(dd,J=10.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.21(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 4.66(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.34～3.04(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.97, 166.36, 137.50, 133.21, 131.27, 129.78, 127.28, 121.49, 102.69, 42.49, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9868(79Br), 284.9877(81Br)。

N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氨基異噻唑(5r):黃色固體,72%, m.p.45.6～47.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.41～7.29(m, 1H), 7.02(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.96(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.55(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44～2.89(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.91, 164.30, 156.49, 130.19, 129.88, 125.17, 120.82, 111.32, 103.20, 55.56, 42.47, 14.59; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+}235.0900, found 235.0910。

N-乙基-3-(呋喃-2-基)-5-氨基異噻唑(5s):黃色固體,75%, m.p.51.5～52.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.38(dd,J=3.6 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.33(d,J=5.1 Hz, 1H), 7.05(dd,J=4.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 4.58(s, 1H), 3.34～3.05(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.75, 161.45, 140.12, 127.58, 126.57, 125.25, 98.60, 42.67, 14.73; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H10N2OSH+{[M+H]+}195.0587, found 195.0578。

N-乙基-3-(噻吩-2-基)-5-氨基異噻唑(5t):黃色固體, 78%, m.p.58.3～59.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.37(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.31(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.04(dd,J=4.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.58(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.18～3.27(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.55, 161.25, 139.90, 127.39, 126.37, 125.05, 98.40, 42.47, 14.53; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H10N2S2H+{[M+H]+}211.0358, found 211.0368。

N-乙基-3-(萘-1-基)-5-氨基異噻唑(5u):黃色固體,81%, m.p.69.3～70.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.29(s, 1H), 8.04(dd,J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.91～7.79(m, 3H), 7.48(dd,J=6.1 Hz, 3.3 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 4.67(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.41～2.98(m, 2H), 1.28(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.78, 166.72, 133.46, 133.26, 132.89, 128.50, 128.17, 127.65, 126.35, 126.24, 125.85, 124.46, 99.07, 77.44, 77.02, 76.60, 42.46, 14.51; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H14N2SH+{[M+H]+}255.0950, found 255.0944。

N-乙基-3-(萘-2-基)-5-氨基異噻唑(5v):黃色固體,84%, m.p.78.1～79.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.30(s, 1H), 8.05(dd,J=8.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.92～7.80(m, 3H), 7.49(dd,J=6.1 Hz, 3.3 Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 4.68(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.42～2.99(m, 2H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.76, 166.70, 133.44, 133.24, 132.87, 128.48, 128.15, 127.63, 126.33, 126.22, 125.83, 124.44, 99.05, 42.44, 14.49; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H14N2SH+{[M+H]+}255.0950, found 255.0935。

N-乙基-3-(萘-2-基)-5-氨基異噻唑(5w):黃色固體,87%, m.p.56.3～57.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.39(d,J=1.5 Hz, 1H), 7.34(dd,J=8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.83(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.99(s, 2H), 4.70～4.41(m, 1H), 3.32～3.14(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.58, 166.29, 148.08, 147.88, 130.21, 120.73, 108.16, 107.10, 101.17, 98.70, 42.46, 14.56; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H12N2SH+{[M+H]+}249.0692, found 249.0688。

N-甲基-3-苯基-5-氨基異噻唑(5x):黃色固體,88%, m.p.54.2～55.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.87(dd,J=8.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.45～7.33(m, 3H), 7.26(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.59(s, 1H), 2.98(d,J=5.1 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.94, 166.95, 135.60, 128.78, 128.52, 126.64, 98.90, 33.94; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H10N2SH+{[M+H]+}191.0637, found 191.0632。

在合成化合物5的過(guò)程中,第一步首先篩選了氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀等一系列堿性催化劑,結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)在室溫條件下,使用叔丁醇鉀作為催化劑、四氫呋喃作為溶劑時(shí),反應(yīng)效果最佳,體系不僅能夠反應(yīng)完全,而且反應(yīng)基本能在1 h完成,極大地提高了反應(yīng)的效率;第二步反應(yīng)在未加入三乙胺的情況下,反應(yīng)進(jìn)行得很緩慢并且產(chǎn)物的收率很低,當(dāng)加入三乙胺之后,反應(yīng)的收率得到了很大的提高;第三步反應(yīng)采用甲醇作為溶劑,過(guò)氧化氫作為氧化試劑,反應(yīng)效果較好,后處理簡(jiǎn)單,得到的固體產(chǎn)物可以直接用于下一步反應(yīng)；第四步反應(yīng)為對(duì)異噻唑5-位氨基進(jìn)行取代反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn),反應(yīng)均能夠以中等至優(yōu)良的收率得到目標(biāo)化合物。

本文在溫和的條件下利用苯甲腈與乙腈為起始原料,經(jīng)4步反應(yīng)合成了一系列新型5-氨基異噻唑衍生物,該合成方法不僅為合成異噻唑開(kāi)發(fā)了新的路線(xiàn),并在較大程度上提高了反應(yīng)的產(chǎn)率。通過(guò)對(duì)不同取代基的底物進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)該合成方法均具有很好的普適性。該合成路線(xiàn)所涉及的原料廉價(jià)易得、合成方法簡(jiǎn)單便捷且副反應(yīng)少。該方法為合成新型5-氨基異噻唑類(lèi)衍生物提供了新的簡(jiǎn)單高效的方法。