基于Logistic 回歸分析顱腦手術(shù)后炎癥指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化及對(duì)顱內(nèi)感染的診斷價(jià)值

楚文強(qiáng)，彭俊祥，李丹玲

（1.南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系，廣東 廣州 510515；2. 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 神經(jīng)外科，廣東 廣州 510515）

顱內(nèi)感染是顱腦手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，多發(fā)生在顱腦手術(shù)4～12 d， 占神經(jīng)外科術(shù)后患者的2.1%～10%[1-3]。 顱內(nèi)感染的早期診斷對(duì)患者意義重大，如及時(shí)采取干預(yù)措施可改善患者預(yù)后、縮短住院時(shí)間等[4-5]。 然而細(xì)菌培養(yǎng)通常作為術(shù)后感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，由于抗菌藥使用及細(xì)菌培養(yǎng)的特性，具有陽性率低、耗時(shí)長(zhǎng)等缺點(diǎn)，因此需要一種快速有效的方法實(shí)現(xiàn)對(duì)顱內(nèi)感染的早期診斷[6-7]。 體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白是臨床感染診斷中廣泛應(yīng)用的指標(biāo)，具有方便廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)。在顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染領(lǐng)域，已有研究使用降鈣素原和C 反應(yīng)蛋白及其他臨床指標(biāo)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型[8-10]，但這些研究主要局限于對(duì)患者術(shù)后各指標(biāo)的變化趨勢(shì)的描述及其術(shù)后某天的診斷價(jià)值， 未能充分利用術(shù)后多次收集的信息，對(duì)模型的預(yù)測(cè)性能造成一定損失。因此本研究考慮使用患者病程中多次收集的臨床指標(biāo)， 充分利用已知信息，闡明顱腦手術(shù)后患者的體溫、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)4 個(gè)指標(biāo)術(shù)前及術(shù)后第1、第2、第3、第5、第7、第9 天的動(dòng)態(tài)變化，并結(jié)合各指標(biāo)水平與其術(shù)后的變化趨勢(shì)進(jìn)行多因素分析，構(gòu)建一個(gè)基于在線預(yù)測(cè)、便于使用的護(hù)理預(yù)警模型，以期為術(shù)后感染的早期干預(yù)提供借鑒， 從而提高術(shù)后患者的護(hù)理質(zhì)量。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017 年7 月—2020 年12 月于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科病房行顱腦術(shù)后的患者作為研究對(duì)象，其中2017 年7 月—2018 年5月的患者為回顧性收集資料，2018 年6 月—2020 年12 月為前瞻性收集。 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者入院后行顱腦外科手術(shù)；住院時(shí)間≥9 d；臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 患者術(shù)前存在感染或術(shù)后出現(xiàn)其他感染。 基于Logistic 回歸樣本量估算的EPV （Event Per Variable）法則[11-12]，確定EPV 為10，擬納入10 個(gè)自變量，考慮顱內(nèi)感染率為10%，需要的樣本量為1 000例， 最終本研究實(shí)際納入不少于1 308 例顱腦外科術(shù)后患者。 本研究經(jīng)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（NFEC-2018-050）。

1.2 研究方法 收集顱腦術(shù)后患者住院期間的臨床資料，包括性別、年齡、術(shù)前及術(shù)后患者體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白。 患者體溫高于38℃定義為發(fā)熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于個(gè)/L 定義為升高，C 反應(yīng)蛋白高于5 mg/L 為升高，降鈣素原高于0.05 ng/L定義為升高[6，13]。 由臨床醫(yī)生對(duì)患者是否發(fā)生顱內(nèi)感染進(jìn)行診斷，將患者分為感染組與非感染組。顱內(nèi)感染的診斷定義參照《中國(guó)神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(shí)(2017)》[13]：患者發(fā)熱超過38.5℃并伴有頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、意識(shí)水平變差或新出現(xiàn)的神經(jīng)功能障礙， 腦脊液標(biāo)本Gram 染色和/或細(xì)菌培養(yǎng)陽性結(jié)果，伴有腦脊液白細(xì)胞升高、蛋白水平升高及葡萄糖水平降低。腦脊液標(biāo)本細(xì)菌學(xué)陰性結(jié)果的患者，間隔12 h 或24 h 重復(fù)腰穿，與前次腰穿結(jié)果比較腦脊液白細(xì)胞升高、葡萄糖水平降低。

1.3 資料收集方法 2017 年7 月—2018 年5 月的受試對(duì)象通過住院病歷系統(tǒng)回顧性收集相關(guān)資料。2018 年6 月—2020 年12 月的受試對(duì)象在入院時(shí)記錄患者性別、 年齡， 并由醫(yī)護(hù)人員于術(shù)前及術(shù)后第1、第2、第3、第5、第7、第9 天記錄患者體溫；收集患者靜脈血，測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原；采集患者腦脊液樣本進(jìn)行細(xì)菌染色和培養(yǎng)、細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖、蛋白質(zhì)和乳酸的測(cè)定。 C 反應(yīng)蛋白使用免疫比濁法測(cè)定 （儀器型號(hào)：Olympus AU 5 400 chemistry system）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 和R 4.0.2 分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料經(jīng)Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)后，若符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)； 偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)） 描述， 組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及構(gòu)成比描述，組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)。采用R 包lme4 擬合廣義線性混合效應(yīng)模型對(duì)感染組與非感染組的術(shù)后體溫、 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。 為探究顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素并對(duì)患者是否會(huì)發(fā)生感染進(jìn)行預(yù)測(cè)，使用Logistic 回歸進(jìn)行多因素分析，并使用ROC 曲線對(duì)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 感染組與非感染組顱腦術(shù)后患者的基線資料比較 本研究中收集的1 308 例顱腦術(shù)后患者，其中60 例發(fā)生顱內(nèi)感染。 感染組與非感染組術(shù)前性別、年齡、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白和降鈣素原差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 感染組與非感染組顱腦術(shù)后患者的基線資料比較

2.2 顱腦術(shù)后患者術(shù)后第1、第2、第3、第5、第7、第9 天體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原的變化趨勢(shì) 使用廣義線性混合效應(yīng)模型對(duì)感染組與非感染組的各術(shù)后指標(biāo)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)[14]。

g（markerij）～β0+β1（Day）+β2（Group）+β3（Day*Group）+bi+eij

其中：（1）g（markerij）為經(jīng)轉(zhuǎn)換后的術(shù)后指標(biāo)，g（）為連接函數(shù)，對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白使用log 連接函數(shù)，體溫未經(jīng)轉(zhuǎn)換；（2）Day 為手術(shù)后的天數(shù)，Group 為組別，Day*Group 為兩者的交互作用；（3）β0為截距，β1、β2、β3分別為術(shù)后天數(shù)、組別、交互作用的固定效應(yīng)；（4）bi為個(gè)體i 的隨機(jī)效應(yīng)，eij為患者i 在第j 天的隨機(jī)誤差。 在擬合模型后，使用Estimated marginal means（emmeans）函數(shù)得到邊際估計(jì)均值， 并對(duì)經(jīng)相應(yīng)轉(zhuǎn)換后感染組與非感染組的術(shù)后各天的指標(biāo)進(jìn)行了多重比較，使用Bonferroni法控制一類錯(cuò)誤[15]。

結(jié)果顯示，術(shù)后時(shí)間的主效應(yīng)在體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白中均顯著，組別的主效應(yīng)在體溫、C 反應(yīng)蛋白中顯著，組別與時(shí)間的交互作用體溫、C 反應(yīng)蛋白中顯著， 在白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原中部分顯著，見表2，簡(jiǎn)單效應(yīng)見表3。

表2 顱腦手術(shù)患者術(shù)后第1、第2、第3、第5、第7、第9 天體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原的廣義線性混合模型系數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)誤

表3 組別對(duì)體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原的簡(jiǎn)單效應(yīng)及標(biāo)準(zhǔn)誤

圖1 為4 個(gè)指標(biāo)術(shù)后各天的邊際估計(jì)均值及95%置信區(qū)間。 圖1（A）中，感染組與非感染組顱腦手術(shù)患者術(shù)后各天體溫差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且感染組患者術(shù)后平均體溫高于38℃，在術(shù)后第3 天出現(xiàn)2 次上升的現(xiàn)象，而非感染組患者術(shù)后平均體溫隨時(shí)間趨于正常。 圖1（B）提示術(shù)后2 d 內(nèi)，2 組顱腦手術(shù)患者術(shù)后患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 術(shù)后第3 天及以后2 組白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且術(shù)后第5 天2 組顱腦受試患者平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)較第3 天有上升趨勢(shì)。 從圖1（C） 可以看出平均C 反應(yīng)蛋白水平與白細(xì)胞計(jì)數(shù)類似， 術(shù)后2 d 內(nèi)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 術(shù)后3 d后出現(xiàn)差異。 2 組顱腦手術(shù)患者平均C 反應(yīng)蛋白水平均在術(shù)后出現(xiàn)急劇上升，感染組于術(shù)后第5 天到達(dá)峰值，非感染組則在術(shù)后第2 天達(dá)到峰值，隨后2 組顱腦手術(shù)患者平均C 反應(yīng)蛋白水平均緩慢下降。圖1（D）顯示，術(shù)后3 d 內(nèi)，2 組顱腦手術(shù)患者平均降鈣素原變化趨勢(shì)相似，但隨后感染組降鈣素原水平保持輕度升高，而非感染組平均降鈣素原水平在第2 天到達(dá)峰值后隨即緩慢下降至正常范圍。

圖1 顱腦手術(shù)患者術(shù)后第1、第2、第3、第5、第7、第9 天體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原的變化趨勢(shì)

2.3 顱腦手術(shù)患者術(shù)后第1、第2、第3、第5、第7、第9 天體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原的診斷價(jià)值 由于本研究中顱內(nèi)感染的發(fā)生時(shí)間均在顱腦手術(shù)后第3 天及以后，因此將患者性別、年齡及術(shù)后第2 天的體溫、 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原作為協(xié)變量用于預(yù)測(cè)，記作預(yù)測(cè)模型1，其中男性賦值為1，女性賦值為2，未發(fā)生感染賦值為0，發(fā)生感染賦值為1。 同時(shí)考慮到感染組與非感染組上述指標(biāo)變化趨勢(shì)存在差異， 所以新增第3 天與第2 天的差值△體溫、△白細(xì)胞計(jì)數(shù)、△C反應(yīng)蛋白、△降鈣素原作為協(xié)變量放入模型1 中， 新的模型記作模型2。 對(duì)模型1 與模型2 分別繪制ROC 曲線，使用留一交叉驗(yàn)證計(jì)算AUC 及置信區(qū)間[16]，并制作列線圖便于模型應(yīng)用[17]。擬合的模型1 和模型2 的公式為：

logit （P）=-57.47-0.02 年齡-0.05 性別+1.36 體溫+0.06 白細(xì)胞計(jì)數(shù)+0.17 降鈣素原+0.04C 反應(yīng)蛋白 （模型1）

logit（P）=-105.6+0.01 年齡+0.08 性別+2.52 體溫+1.33△體溫+0.28 白細(xì)胞計(jì)數(shù)+0.43△白細(xì)胞計(jì)數(shù)-0.16 降鈣素原-0.30△降鈣素原+0.07C 反應(yīng)蛋白+0.06△C反應(yīng)蛋白（模型2）

其中△體溫、△白細(xì)胞計(jì)數(shù)、△C反應(yīng)蛋白、△降鈣素原為相應(yīng)指標(biāo)第3 天與第2 天的差值。

圖2 為模型1 與模型2 的ROC 曲線， 由留一法交叉驗(yàn)證可得，模型1 的AUC 為0.802（95%CI:0.760～0.845），而考慮了體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、 降鈣素原的動(dòng)態(tài)變化模型2 的AUC 可提高至0.915（95%CI: 0.887～0.949），此結(jié)果提示引入各指標(biāo)在第3 與第2 天的指標(biāo)差值可以提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。此外，通過“Youden 指數(shù)最大原則”下尋找最佳診斷界值時(shí)，發(fā)現(xiàn)模型1 的Youden 指數(shù)最大為0.480，此時(shí)靈敏度為0.717，特異度為0.763；模型2 的Youden 指數(shù)最大值為0.697，此時(shí)靈敏度為0.833，特異度為0.864，可見模型2 明顯地同時(shí)提高了診斷的靈敏度與特異度。 綜上，基于AUC、靈敏度和特異度綜合考慮，建議在臨床上對(duì)患者進(jìn)行診斷鑒別時(shí)除了考慮指標(biāo)本身外，可以考慮其變化趨勢(shì)提高診斷的準(zhǔn)確性，即建議使用模型2 早期預(yù)測(cè)顱內(nèi)感染。

圖2 模型1 與模型2 的ROC 曲線

模型2 結(jié)果表明，體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白及其隨時(shí)間動(dòng)態(tài)改變量是顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。 體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、△體溫、△白細(xì)胞計(jì)數(shù)、△C反應(yīng)蛋白的OR 值及95%置信區(qū)間分別為：12.386（5.425～33.047）、1.316（1.076～1.633）、1.069（1.051～1.091）、3.764（1.909～8.138）、1.540（1.200～2.029）、1.061（1.043～1.083），見表4。

表4 顱腦手術(shù)后患者顱內(nèi)感染影響因素的Logistic 回歸分析

3 討論

3.1 顱腦手術(shù)患者術(shù)后顱內(nèi)感染預(yù)測(cè)模型的多因素指標(biāo)分析 盡管非感染組患者術(shù)后平均體溫低于38℃， 但在術(shù)后第1-第3 天仍有325 例、241 例及192 例患者出現(xiàn)發(fā)熱，感染組有22 例患者未在術(shù)后3 d 內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，通常認(rèn)為早期（術(shù)后2～3 d）發(fā)熱是良性癥狀[6]，此時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱的主要原因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致體內(nèi)炎性介質(zhì)的釋放或術(shù)后止血不當(dāng)?shù)纫痼w溫升高[18-19]。 然而若顱腦術(shù)后患者出現(xiàn)發(fā)熱且體溫隨時(shí)間推移并無下降的趨勢(shì)時(shí)， 需要警惕感染的可能性，并考慮積極采取抗感染治療措施。白細(xì)胞計(jì)數(shù)作為臨床上廣泛應(yīng)用的診斷指標(biāo)， 在術(shù)后顱內(nèi)感染方面也發(fā)揮著重要的作用。本研究中，非感染組與感染組顱腦手術(shù)患者術(shù)后平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)均呈先升高后下降的趨勢(shì)，然而，非感染組患者術(shù)后平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)在第2 天達(dá)到峰值后逐漸趨于正常， 感染組患者平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平在第2 天達(dá)到峰值后雖有下降趨勢(shì)， 但術(shù)后各天平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均高于正常水平。 術(shù)后2 d 內(nèi)2 組顱腦手術(shù)患者平均C 反應(yīng)蛋白水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但值得注意的是，非感染組患者平均C 反應(yīng)蛋白水平于術(shù)后第2 天到達(dá)峰值后緩慢下降， 感染組患者術(shù)后5 d 內(nèi)平均C 反應(yīng)蛋白水平上升， 術(shù)后7～9 d 2 組顱腦手術(shù)患者平均C反應(yīng)蛋白水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 在整個(gè)觀察期內(nèi)，有783 例顱腦術(shù)后患者C 反應(yīng)蛋白水平始終處于升高狀態(tài)。 有研究表明，術(shù)后C 反應(yīng)蛋白水平的峰值與手術(shù)的創(chuàng)傷程度存在一定的關(guān)系，可能掩蓋感染引起的C 反應(yīng)蛋白水平的上升[6]，因此使用術(shù)后C 反應(yīng)蛋白的絕對(duì)水平對(duì)術(shù)后感染的診斷價(jià)值有限， 還需要結(jié)合術(shù)后C 反應(yīng)蛋白的變化程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。術(shù)后3 d 內(nèi)平均降鈣素原變化程度與白細(xì)胞計(jì)數(shù)類似，但非感染組在5 d 后下降至0.2 ng/L 內(nèi)，而非感染組在術(shù)后5 d、7 d 內(nèi)仍呈上升趨勢(shì)。 因此，若術(shù)后5 d 內(nèi)顱腦書上患者降鈣素原水平未恢復(fù)至正常水平，則感染的可能性很大，可以考慮抗生素治療。

3.2 顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染的預(yù)測(cè)模型具有較好的護(hù)理應(yīng)用價(jià)值 據(jù)報(bào)道， 腦脊液培養(yǎng)作為顱內(nèi)感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)， 通常需要延遲2～3 d 且假陰性率較高[6-7]，此時(shí)使用基于模型的輔助診斷有利于提高早期診斷的準(zhǔn)確性。 相較于既往研究?jī)H使用術(shù)后1 天內(nèi)信息建立預(yù)測(cè)模型， 本研究考慮到感染組與非感染組體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)的術(shù)后趨勢(shì)的差異，聯(lián)合體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及第3 天與第2 天各指標(biāo)的差值可以有效提高顱內(nèi)感染的診斷準(zhǔn)確性。 此外，本研究建立了模型2 的在線動(dòng)態(tài)列圖， 便于醫(yī)護(hù)人員實(shí)現(xiàn)對(duì)患者感染概率的快速預(yù)測(cè)，見https://wenqc.shinyapps.i o/DynNomo/。 以1 例43 歲男性患者為例，該患者術(shù)后第2 天體溫為38℃、白細(xì)胞計(jì)數(shù)為16×109/L，降鈣素原為1 ng/L，C 反應(yīng)蛋白為92 mg/L、第3 日與第2 日的差值△體溫=1℃/L、△白細(xì)胞計(jì)數(shù)-2×109/L、△降鈣素原0 ng/L、△C反應(yīng)蛋白=17 mg/L。 在該網(wǎng)頁左側(cè)輸入以上變量值后，右側(cè)可報(bào)告相應(yīng)的感染概率為92.5%，置信區(qū)間為（0.783～0.977）， 動(dòng)態(tài)列線圖便于醫(yī)護(hù)人員利用炎癥指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)感染的早期診斷。

4 結(jié)論及本研究的不足

本研究使用Logistic 回歸模型聯(lián)合體溫、 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原及其變化趨勢(shì)探討了顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素， 相較于僅考慮各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)術(shù)后感染具有更好的預(yù)測(cè)能力， 可以為醫(yī)護(hù)人員評(píng)估感染提供參考依據(jù)。 此外，可以根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果，對(duì)于顱內(nèi)感染患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)， 根據(jù)患者的情況進(jìn)行活動(dòng)量監(jiān)測(cè)，對(duì)于煩躁不安的患者要加強(qiáng)防護(hù)措施，防止跌倒等意外的發(fā)生， 全面提高神經(jīng)外科術(shù)后患者的護(hù)理質(zhì)量[20]。

本研究的預(yù)測(cè)模型存在一定的局限性， 既往研究表明除研究中考慮的體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原等指標(biāo)外，高遷移率簇蛋白B1、人S-100b 蛋白等相關(guān)指標(biāo)及術(shù)后腦脊液漏、 引流管留置時(shí)間等相關(guān)因素均對(duì)顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染具有一定的診斷價(jià)值[7，21-24]，但本研究未能考慮相關(guān)因素，有待于未來進(jìn)一步探討。