42例己酮可可堿注射液致患者不良反應(yīng)病例分析

張小娟，許霞青，李贏

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450007)

己酮可可堿(pentoxifylline)是一種甲基黃嘌呤衍生物和非特異性磷酸二酯酶抑制劑，可改善血液流變學(xué)，包括降低血液和血漿黏度，降低血漿纖維蛋白原，促進(jìn)纖維蛋白溶解，并能通過(guò)增強(qiáng)紅細(xì)胞的可擴(kuò)張性和減少中性粒細(xì)胞的活化來(lái)改善血液在組織中的通透[1]。此外，己酮可可堿還具有抗炎、抗增殖和抗纖維化、提升記憶功能等[2-5]。近年來(lái)，己酮可可堿的治療適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，其不良反應(yīng)的報(bào)告也在增多。基于此，本文收集了2021年1月17日至2022年5月31日我院上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)有關(guān)己酮可可堿注射液所致不良反應(yīng)的病例，分析了己酮可可堿注射液所致不良反應(yīng)的相關(guān)因素及其發(fā)生的特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2021年1月17日至2022年5月31日我院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的己酮可可堿所致不良反應(yīng)的病例報(bào)告，共計(jì)42例。分別統(tǒng)計(jì)患者的基本情況(性別、年齡和過(guò)敏史)、原患基礎(chǔ)疾病、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累計(jì)系統(tǒng)器官和臨床表現(xiàn)、臨床轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行綜合分析。

1.2 方法 報(bào)告類(lèi)型依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》進(jìn)行判定。按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》[6]對(duì)涉及的累及系統(tǒng)-器官和臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)，采用 Excel 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，所得數(shù)據(jù)以例數(shù)或百分率(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)告類(lèi)型分布 在42例ADR報(bào)告中，已知一般的ADR 35例(83.33%)，新的一般的ADR 6例(14.29%)，新的嚴(yán)重的ADR 1例(2.38%)。已知一般的ADR表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈、頭痛等；新的一般的ADR表現(xiàn)為心慌、皮膚瘙癢；新的嚴(yán)重的ADR表現(xiàn)為視物不清、伴有一過(guò)性失明，詳見(jiàn)表1。

表1 報(bào)告類(lèi)型及嚴(yán)重程度[例(%)]

2.2 患者年齡、性別分布 在42例 ADR報(bào)告中，男性15例(35.71%)，女性27例(64.29%)，其中>50歲年齡35例(占83.33%)，患者年齡最小為35歲，最大為87歲；4 例患者有藥物過(guò)敏史，38例患者無(wú)藥物過(guò)敏史，詳見(jiàn)表2。

表2 42例ADR患者性別與年齡的分布

2.3 原患疾病分布 在42例 ADR報(bào)告中，原患疾病中以心腦血管系統(tǒng)疾病居多，共50 例(79.37%)；其次是內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，共12例(19.05%)；外周血管疾病，共1例(1.59%)，詳見(jiàn)表3。

表3 42例ADR患者原患疾病分布

2.4 42例ADR報(bào)告中己酮可可堿注射液用法用量 在42例 ADR報(bào)告中，己酮可可堿均為靜脈滴注給藥，其中涉及的己酮可可堿注射液為廣州方正藥業(yè)有限公司的1種規(guī)格(5 mL：0.1 g)；42例給藥頻次均為每天1次，單次給藥劑量5～10 mL。藥物溶媒有0.9%氯化鈉注射液 250 mL(29例)、0.9%氯化鈉注射液100 mL(13例)。己酮可可堿注射液使用劑量無(wú)超說(shuō)明書(shū)用量。

2.5 42例己酮可可堿注射液致ADR發(fā)生時(shí)間的分布 在42例 ADR報(bào)告中，己酮可可堿注射液致不良反應(yīng)20例(47.62%)在用藥2 h內(nèi)，23例(54.76%)為用藥1 d 內(nèi)發(fā)生，16例(38.10%)為用藥 1～6 d 內(nèi)發(fā)生，其余3 例(7.14%)為用藥 6 d 后發(fā)生。發(fā)生最快的為用藥后5 min出現(xiàn)寒戰(zhàn)、肢體麻木，立即停藥，0.5 h后患者癥狀緩解。發(fā)生在2 h內(nèi)的 ADR主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、肢體麻木、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、腹痛、血壓下降、面部潮紅、心悸、頭痛、頭暈、胸悶、其中1例患者出現(xiàn)視物不清、伴有一過(guò)性失明；發(fā)生在1 d內(nèi)的ADR主要表現(xiàn)為惡心、皮疹、瘙癢、眼瞼水腫；發(fā)生在1～6 d內(nèi)的ADR主要表現(xiàn)為惡心、頭暈、頭痛、心慌、心悸、呼吸困難；發(fā)生在6 d后的ADR主要表現(xiàn)惡心、心慌、胸悶。

2.6 42例己酮可可堿注射液致ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn) 在42例 ADR報(bào)告中，涉及臨床表現(xiàn) 18種，共計(jì)62例次。其中胃腸系統(tǒng)損害居首位，共29例，占46.77%。主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛。心血管系統(tǒng)損害為第2位，共11例，占17.74%。主要表現(xiàn)為心慌、心悸、血壓下降等。神經(jīng)系統(tǒng)損害為第3位，共8例，占12.90%。主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、煩躁不安。其次分別為呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害、視覺(jué)損害，詳見(jiàn)表4。

表4 42例己酮可可堿注射液致ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

2.7 不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸 在42例 ADR報(bào)告中，己酮可可堿注射液所致ADR的轉(zhuǎn)歸時(shí)間大多在停藥或?qū)ΠY治療1～2 d內(nèi)；經(jīng)停藥或積極治療后，42例患者全部治愈或好轉(zhuǎn)，詳見(jiàn)表5。

表5 42例己酮可可堿注射液致ADR的轉(zhuǎn)歸結(jié)果

3 討論

在42例ADR報(bào)告中，新的一般的ADR 6例(14.29%)，新的嚴(yán)重的ADR 1例(2.38%)，己酮可可堿注射液成分較復(fù)雜，從而導(dǎo)致新的藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。報(bào)告中1例新的嚴(yán)重ADR，主要表現(xiàn)為雙眼模糊不清，伴有一過(guò)性失明。與臨床醫(yī)師探討其發(fā)生機(jī)制可能為：己酮可可堿注射液激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血小板聚集，形成微血栓，從而導(dǎo)致局部缺血、出血。

在42例ADR報(bào)告中，涉及女性27例(64.29%)多于男性15例(35.71%)，由于收集病例的數(shù)量有限，不能完全反映性別與所致不良反應(yīng)有明顯的相關(guān)性。報(bào)告中>50歲年齡段患者為不良反應(yīng)的主要人群(83.33%)，這可能與己酮可可堿用于腦部血循環(huán)障礙、外周循環(huán)障礙等疾病[7]，且臨床上老年患者使用該藥的頻率較高相關(guān)。

在42例ADR報(bào)告中，有4 例患者有既往過(guò)敏史，過(guò)敏類(lèi)藥物包括血塞通1例、青霉素和鏈霉素2例、螺旋霉素1例。在這4例患者中有2例患者使用己酮可可堿注射液后出現(xiàn)了皮疹、皮膚瘙癢，通過(guò)采取停藥、0.9%氯化鈉注射液沖管、使用地塞米松磷酸鈉注射液等抗過(guò)敏措施后，患者痊愈。由于納入病例有限，無(wú)法用數(shù)據(jù)驗(yàn)證既往過(guò)敏史是否為己酮可可堿ADR的危險(xiǎn)因素。建議臨床醫(yī)師對(duì)于既往存在血塞通、青霉素和鏈霉素、螺旋霉素等用藥過(guò)敏史的患者，加強(qiáng)用藥后觀察，一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥并采取對(duì)癥治療。

在42例ADR報(bào)告中，原患疾病為心腦血管系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者所占比例為98.41%，這部分患者中慢病患者所占比例較高，用藥療程長(zhǎng)，且聯(lián)合用藥較普遍[8]，發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。本研究中有1例患者低血壓，此患者原患疾病有腦梗死、高血壓和糖尿病，最高血壓170/100 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)，用藥期間患者出現(xiàn)血壓降低(110/70 mmHg)。己酮可可堿注射液說(shuō)明書(shū)注明己酮可可堿與抗高血壓藥、抗糖尿病藥物合用時(shí)，可增加降壓作用，因此，對(duì)于合并多種疾病患者在使用己酮可可堿過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓變化。

在42例ADR報(bào)告中，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間有20例發(fā)生在靜脈滴注過(guò)程中，因此，在用藥過(guò)程中，臨床醫(yī)務(wù)工作人員應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的身體變化狀況，特別是監(jiān)護(hù)滴注 2 h 內(nèi)患者，如有異常，應(yīng)立即停藥并積極采取處理措施。報(bào)告中有4例患者未停藥，僅通過(guò)減慢低速處理，癥狀得到緩解。滴入速度過(guò)快，可造成在滴注過(guò)程進(jìn)入患者體內(nèi)的藥量過(guò)大，且會(huì)影響體液穩(wěn)態(tài)，增加不良反應(yīng)的發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在為患者治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制低速。42例ADR報(bào)告中所致不良反應(yīng)累積系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)涉及最常見(jiàn)的是消化系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)為 惡心、嘔吐、腹痛等，與文獻(xiàn)報(bào)道相同[9-11]；這與己酮可可堿注射液刺激胃腸道功能有關(guān)[12]。己酮可可堿注射液發(fā)生不良反應(yīng)后，所有患者均采取了及時(shí)停藥或者有效的對(duì)癥治療，全部患者治愈或好轉(zhuǎn)。

總之，己酮可可堿引起的不良反應(yīng)可發(fā)生在用藥的全過(guò)程，以胃腸道損害為主，可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官。建議臨床醫(yī)務(wù)人員在使用該藥時(shí)，應(yīng)注意控制輸液速度；對(duì)于老年患者(尤其是有基礎(chǔ)疾病的患者)，應(yīng)酌情減量，并制定個(gè)體化用藥方案。當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，應(yīng)確?；颊叩玫郊皶r(shí)救助和治療，避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。