鹽酸右美托咪定小劑量持續(xù)靜脈泵入預(yù)防重型顱腦外傷患者應(yīng)激性潰瘍的效果

李 暘，張 鳳，李 蕾，艾德艷

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科監(jiān)護(hù)室，山東青島 266003；2.青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)鏡室，山東青島 266000

應(yīng)激性潰瘍又稱為應(yīng)激性胃腸黏膜病變，是機(jī)體在遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、危重疾病、心理疾病等刺激下，發(fā)生的以急性胃黏膜糜爛、潰瘍和出血為主要表現(xiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道大出血、胃穿孔[1-2]。應(yīng)激性潰瘍是重型顱腦外傷患者常見且較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，多在傷后1周內(nèi)發(fā)生，可使病情急劇惡化，嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)及臨床預(yù)后[3]。目前，研究認(rèn)為重型顱腦外傷后強(qiáng)烈的應(yīng)激性反應(yīng)是發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的主要原因[4]。應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防和治療以往主要采用質(zhì)子泵抑制劑，但是長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑不利于患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療。如何有效地預(yù)防顱腦外傷后應(yīng)激性潰瘍，一直是神經(jīng)外科工作的難點(diǎn)。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有優(yōu)良的抗交感興奮、抑制應(yīng)激反應(yīng)的作用[5]。筆者對(duì)2017年6月至2020年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱本院)神經(jīng)外科監(jiān)護(hù)室收治的76例重型顱腦外傷患者小劑量靜脈應(yīng)用右美托咪定，分析其預(yù)防重型顱腦外傷后應(yīng)激性潰瘍的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年6月至2020年12月本院神經(jīng)外科監(jiān)護(hù)室收治的76例重型顱腦外傷患者為研究對(duì)象，其中男43例，女33例；年齡22～65歲，平均(43.3±12.7)歲；跌落傷8例，道路交通傷40例，撞擊傷28例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：(1)年齡18～65歲；(2)單純顱腦外傷；(3)有創(chuàng)傷史，經(jīng)顱腦CT和手術(shù)確診為重型顱腦外傷，格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS評(píng)分)為3～8分；(4)首診于本院，并在入院當(dāng)日接受單側(cè)擴(kuò)大翼點(diǎn)入路去骨瓣減壓手術(shù)；(5)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；(6)住院時(shí)間>7 d；(7)無(wú)其他器官嚴(yán)重復(fù)合傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有消化道出血史；(2)7 d內(nèi)接受2次以上顱腦手術(shù)；(3)存在除貧血以外的其他血液系統(tǒng)疾病史；(4)1個(gè)月內(nèi)有阿司匹林等抗凝藥物應(yīng)用史；(5)2周內(nèi)有類固醇激素應(yīng)用史。采用電腦隨機(jī)分配方法分為兩組：右美托咪定組(觀察組)和生理鹽水安慰劑組(對(duì)照組)。觀察組39例，其中男22例，女17例；年齡24～64歲，平均(43.6±11.5)歲；GCS評(píng)分(5.33±1.54)分；骨瓣面積(122.64±10.58)cm2。對(duì)照組37例，其中男21例，女16例；年齡22～65歲，平均(42.9±13.4)歲；GCS評(píng)分(5.51±1.60)分；骨瓣面積(121.43±13.16)cm2。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，遵守各項(xiàng)法律法規(guī)及醫(yī)院規(guī)章制度，患者監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2方法 入院后所有患者均接受單側(cè)擴(kuò)大翼點(diǎn)入路去骨瓣減壓手術(shù)。取鹽酸右美托咪定注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)200 μg，使用生理鹽水配泵至50 mL。觀察組術(shù)后給予0.1 μg/(kg·h)鹽酸右美托咪定注射液持續(xù)靜脈泵入7 d；對(duì)照組術(shù)后給予生理鹽水4 mL/(kg·h)持續(xù)靜脈泵入7 d。所有納入研究患者均留置鼻胃管(顱底骨折患者經(jīng)口腔留置胃管)。兩組患者均給予鼻飼腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及常規(guī)治療。

1.3觀察指標(biāo) 檢測(cè)并比較術(shù)后第1、3、5、7天清晨血清胃泌素水平和大便潛血情況，采血前記錄患者心率及血壓，對(duì)患者進(jìn)行GCS評(píng)分。胃泌素檢測(cè)采用放射免疫分析法完成[胃泌素17檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)購(gòu)自芬蘭Biohit公司；RT-6100全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀購(gòu)自深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司]。顱腦外傷后1個(gè)月對(duì)患者應(yīng)用改良Rankin評(píng)分量表 (mRS) 進(jìn)行預(yù)后評(píng)分。比較兩組患者臨床預(yù)后情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者胃泌素水平變化及比較 對(duì)照組術(shù)后第3、5、7天血清胃泌素水平明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.015,P=0.001)。兩組患者血清胃泌素水平術(shù)后第3、5、7天高于術(shù)后第1天，不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=342.24,P<0.001)，且存在交互作用(F=5.477,P=0.001)。見表1。兩組患者血清胃泌素水平均在術(shù)后第5天達(dá)到最高水平，見圖1。

2.2兩組患者發(fā)生消化道出血情況比較 76例患者共發(fā)生大便潛血陽(yáng)性27例，潛血陽(yáng)性率為35.53%。發(fā)生肉眼血便14例，肉眼血便患者人數(shù)占大便潛血陽(yáng)性人數(shù)的51.85%。1例對(duì)照組患者因出血量較大，采用介入血管栓塞止血治療，其余患者均采用非手術(shù)治療治愈。對(duì)照組大便潛血陽(yáng)性、肉眼血便例數(shù)分別為18例(48.65%)、11例(29.73%)，觀察組大便潛血陽(yáng)性、肉眼血便例數(shù)分別為9例(23.08%)、3例(7.69%)，對(duì)照組大便潛血陽(yáng)性率、肉眼血便發(fā)生率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.421，P=0.020；χ2=4.266，P=0.039)。

表1 兩組患者術(shù)后胃泌素水平變化及比較

圖1 觀察組與對(duì)照組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)胃泌素水平變化趨勢(shì)

2.3兩組患者收縮壓、心率及術(shù)后GCS評(píng)分比較 觀察組與對(duì)照組術(shù)后第1天收縮壓分別為(131.44±16.81)、(137.69±12.37) mm Hg，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.824,P=0.072)。觀察組與對(duì)照組術(shù)后第1天心率分別為(75.64±10.63)、(90.25±13.14)次/分，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.312,P<0.05)。觀察組與對(duì)照組患者術(shù)后第7天GCS評(píng)分分別為(5.26±1.37)、(5.64±1.51)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.148,P=0.255)。

2.4兩組患者臨床預(yù)后比較 觀察組、對(duì)照組患者顱腦外傷后1個(gè)月mRS評(píng)分分別為(3.44±1.10)、(3.95±1.03)分，觀察組mRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.092,P=0.040)。

3 討 論

應(yīng)激性潰瘍是顱腦外傷后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，魏俊吉等[1]報(bào)道神經(jīng)重癥患者應(yīng)激性潰瘍出血的發(fā)生率為12.9%。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，顱腦外傷后應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率為70%～90%，其中16%～47%發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血，出血后患者病死率高達(dá)50%，嚴(yán)重影響患者臨床預(yù)后[8-9]。有效的應(yīng)激性潰瘍防治措施是重型顱腦外傷救治成功的前提。在本研究中，76例患者共發(fā)生大便潛血陽(yáng)性27例，潛血陽(yáng)性率為35.53%，肉眼血便患者人數(shù)(14例)占潛血陽(yáng)性人數(shù)的51.85%。重型顱腦外傷患者應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率較高，僅靠肉眼血便做出診斷給予臨床干預(yù)可能不利于早期診斷及治療。對(duì)于重型顱腦外傷患者早期常規(guī)化驗(yàn)大便潛血有助于提高應(yīng)激性潰瘍檢出率，有利于早診斷、早治療，避免患者病情加重。

重型顱腦外傷患者胃腸組織血供受到影響，加之內(nèi)環(huán)境紊亂和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胃腸道黏膜發(fā)生缺血缺氧改變，發(fā)生“瀑布樣”連鎖反應(yīng)，黏膜潰爛形成消化道潰瘍。應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生是多種因素作用的結(jié)果，具體機(jī)制尚未完全闡明，可能的機(jī)制包括：(1)重型顱腦外傷直接或間接(腦水腫、顱內(nèi)高壓等)影響下丘腦前區(qū)和腦干自主神經(jīng)中樞和相應(yīng)核團(tuán)，引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、交感-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體-抗利尿激素軸發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)[10]，導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮，交感-兒茶酚胺系統(tǒng)激活，兒茶酚胺分泌增多，使血管活性物質(zhì)紊亂，導(dǎo)致胃黏膜血管收縮、微循環(huán)障礙；(2)胃酸過度分泌使胃內(nèi)pH值明顯下降，組織黏膜H+增加超過清除能力；(3)胃黏膜屏障功能障礙，胃黏膜保護(hù)性因素作用減弱，如黏液、碳酸氫鹽和前列腺素等減少，導(dǎo)致胃黏膜損傷不能及時(shí)修復(fù)[5,10-11]。

胃泌素是一種重要的腦腸肽，屬于多肽激素，主要由胃竇及小腸黏膜的G細(xì)胞分泌，主要生理作用為刺激胃腸道嗜鉻樣細(xì)胞上的親胃泌素受體，促進(jìn)氨基酸脫羧酶基因表達(dá)及組胺的釋放[12]。胃泌素是目前所知最強(qiáng)的促胃酸分泌激素，在顱腦外傷后應(yīng)激性上消化道出血發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用[13]。重型顱腦外傷直接或間接影響延髓、下丘腦等部位迷走神經(jīng)核及邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能，從而影響自主神經(jīng)功能，迷走神經(jīng)病理性過度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，促使乙酰膽堿和胃泌素釋放肽大量釋放，胃泌素分泌明顯增加[14-15]。顱腦外傷之后早期交感神經(jīng)興奮，胃黏膜血流下降，胃酸分泌下降，可反饋式引起胃泌素分泌增加。胃泌素水平升高的直接作用是胃酸分泌增加，大量強(qiáng)酸性胃內(nèi)容物進(jìn)入小腸后有抑制小腸蠕動(dòng)的效應(yīng)，導(dǎo)致胃排空延緩，蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物又進(jìn)一步刺激胃泌素釋放，形成惡性循環(huán)。以往研究結(jié)果顯示，顱腦外傷患者胃泌素水平與腦損傷程度及消化道出血量呈正相關(guān)，胃泌素水平可以反映應(yīng)激性潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)[13,16-17]。本研究結(jié)果顯示，重型顱腦外傷之后患者血清胃泌素水平升高，在術(shù)后第5天達(dá)到最高值，隨著顱腦外傷的好轉(zhuǎn)而下降，這與以往研究相符[17]。對(duì)照組術(shù)后第3、5、7天胃泌素水平明顯高于觀察組，這是導(dǎo)致對(duì)照組應(yīng)激性潰瘍發(fā)生率高于觀察組的原因之一。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過激動(dòng)突觸后膜α2受體，減少交感神經(jīng)中樞去甲腎上腺素釋放，降低交感神經(jīng)張力，具有較強(qiáng)的抗交感作用，調(diào)控交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)平衡，終止疼痛信號(hào)傳導(dǎo)，減輕應(yīng)激反應(yīng)[3,18]。同時(shí)，右美托咪定可以激動(dòng)大腦藍(lán)斑核α2受體，減少藍(lán)斑核透射作用，增加γ氨基丁酸和神經(jīng)肽釋放，抑制組胺的過度釋放[19]。小劑量靜脈應(yīng)用鹽酸右美托咪定，可以明顯降低交感神經(jīng)過度興奮，減少交感神經(jīng)中樞去甲腎上腺素釋放，抑制炎癥因子釋放，降低細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)，抑制應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)[20]。在本研究中，術(shù)后第3、5和7天，觀察組血清胃泌素水平明顯低于對(duì)照組。對(duì)照組發(fā)生大便潛血陽(yáng)性率為48.65%，明顯高于觀察組的23.08%。

右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，臨床常見并發(fā)癥主要為心率減慢、血壓降低等。本研究比較了兩組患者術(shù)后第1天心率和血壓情況，發(fā)現(xiàn)重度顱腦外傷術(shù)后持續(xù)小劑量靜脈泵入在降低交感反應(yīng)及胃泌素水平的基礎(chǔ)上，并未使生命體征不穩(wěn)定。觀察組術(shù)后第1天心率低于對(duì)照組，顯示出較好的抑制交感興奮的作用。觀察組顱腦外傷后1個(gè)月mRS評(píng)分低于對(duì)照組，提示觀察組臨床預(yù)后優(yōu)于對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，重度顱腦外傷術(shù)后持續(xù)小劑量靜脈泵入可以改善患者臨床預(yù)后。

綜上所述，靜脈小劑量持續(xù)應(yīng)用鹽酸右美托咪定可以抑制重癥顱腦外傷患者的應(yīng)激反應(yīng)，降低血清胃泌素水平，起到預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的作用。